非小细胞肺癌治疗现状
殷 柳 ,刘基巍 ,郭英昌 ,齐 瑾
Non - sma ll cell lung cancer trea tm en t sta tus
YIN L iu, L IU J i - wei , GUO Ying - chang, Q I J in
O ncology D epartm ent of the 1st A ff ilia ted Hospita l of D alian M edical U niversity, D alian 116011, China.
【Abstract】In order to achieve the best therapeutic effects, treatment for lung cancer should be individualized and
with multidiscip linary therapy. Clinical oncologists should understand correctly, as a guideline in evidence based med2
icine, carrying out standardization treatment, looking forward to new breakthroughs of non - small cell lung cancer
treatment. This article focuses on the basic p rincip les of treatment and evidence - based medicine of non - small cell
lung cancer (NSCLC).
【Key words】non - small cell lung cancer; chemotherapy; therapeutic effects ; evidence - based medicine
Modern Oncology 2010, 18 (01) : 0185 - 0187
【指示性摘要 】肺癌的治疗提倡多学科综合治疗和个体化治疗 ,以达到最佳治疗效果。应以循证医学为指导 ,
开展规范化治疗 ,期待非小细胞肺癌 (NSCLC)治疗的新突破。本文主要讨论 NSCLC治疗的基本原则 ,及其相
关循证医学。
【关键词 】非小细胞肺癌 ;化学治疗 ;疗效 ;循证医学
【中图分类号 】R734. 2 【文献标识码 】A 【文章编号 】1672 - 4992 - (2010) 01 - 0185 - 03
现就近年来在非小细胞肺癌辅助化疗、新辅助化疗、晚
期的一线和二线治疗、靶向治疗方面的重要临床试验结果及
进展进行综述。
1 非小细胞肺癌完全切除术后的辅助化疗 (Ι、Ⅱ、Ⅲa 期 )
从 2003年开始 ,系列大规模随机 Ⅲ期临床研究肯定了
NSCLC完全切除术后辅助化疗的地位 (见
1)。
2003年 IALT[ 1 ]研究证明 ,化疗使患者的 5年生存率提
高 4. 1% ,主要受益人群为 Ⅲa 期。JBR10[ 2 ]研究显示 , NP可
提高 15%的 5年生存率 ,它是迄今为止辅助化疗提高生存率
最高的报道 ,主要受益人群为 Ⅱ期患者。CALGB9633[ 3 ]研
究 ,紫杉醇 +卡铂
,使 Ⅰb 期 NSCLC患者的 4年生存率
提高了 12%。AN ITA [ 4 ]研究证明 , NVB + DDP辅助化疗使
Ⅱ - Ⅲa 期 NSCLC患者的 5年生存率提高 8% , Ⅰb 期患者未
见获益。
表 1 从辅助化疗获益的特定人群 [ 5 ]
研究方案 辅助化疗方案 获益患者
IALT(2003) 铂和长春碱类 Ⅲa期获益最大
CALGB (2004) TC方案 Ⅰb期
JBR10 (2004) NP方案 Ⅱa和Ⅱb N1 ,非Ⅰb
AN ITA (2005) NP方案 Ⅱ期和Ⅲa ,非Ⅰb
【收稿日期】 2009 - 04 - 30
【修回日期】 2009 - 08 - 11
【作者单位】 大连医科大学第一附属医院肿瘤科 ,辽宁 大连
116011
【作者简介】 殷柳 (1966 - ) ,女 ,辽宁大连人 ,教授 ,硕士生导师 ,主
要从事肿瘤内科工作 ,侧重肺癌的研究。E - mail: dly2
inliu@ sina. com
2 非小细胞肺癌的新辅助化疗 (诱导治疗 )
肺癌的新辅助化疗目的是 :术前降期 ;增加 R0切除的机
会 ;减少肿瘤的微转移 ;获得体内化疗药物的敏感性、增加患
者对化疗的依从性 (见表 2)。
表 2 新辅助化疗的实验结果
实验名称 试验方法 实验结果
S9900 (2007)
实验组 紫杉醇 +卡铂新辅助化疗 无临床获益
对照组 单纯手术
CHEST
实验组 GP新辅助化疗 IIb / IIIa期患者有生存获益
对照组 单纯手术
Busdett的荟萃分析
实验组 新辅助化疗 可改善总生存率
对照组 单纯手术
LU22
实验组 新辅助化疗 无生存获益 ,且发生脑转移
更多见
对照组 单纯手术
S9900[ 6 ]试验 5年无疾病进展生存率分别为 33% vs21%
( P = 0. 098) ; 5年生存率分别为 33% vs21% ( P = 0. 24) ,这提
示紫杉醇 +卡铂术前化疗与单纯手术相比 ,生存期无显著优
势。Scagliotti G等 [ 7 ]人进行的 CHEST试验 ,研究可手术切除
的 NSCLC患术前接受 GP方案新辅助化疗的临床得益情况。
该研究为 Ⅰb - IIIa 期 NSCLC患者 ,按 Ib / IIa 和 IIb / IIIa 期分
层。研究结果显示 ,两组间的 3年 PFS和 OS均无明显统计
·581·现代肿瘤医学 2010年 01月 第 18卷第 01期
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学差异 ;然而在进行亚组分析时发现 , IIb / IIIa 期 PFS和 OS
有显著性统计学差异 ,仅给 IIb / IIIa 期的患者带来了生存获
益。Busdett等对已发表的肺癌新辅助化疗随机对照研究进
行荟萃分析发现 ,新辅助化疗相对于单纯手术的风险比
为 0. 82, 5年生存率上升 6% ,总生存率改善 14% - 20% ,新
辅助化疗可改善总生存率。N icolson等 [ 8 ]还报道了迄今为止
最大规模的一项关于术前化疗的 Ⅲ期随机研究 - LU22试验
结果 ,两组术后并发症发生率相似 ,术前化疗与单独手术比
较没有生存获益 ,且发生脑转移更多见。
3 晚期非小细胞肺癌的治疗
3. 1 一线治疗
ECOG1594[ 9 ]对铂类药物联合第三代化疗药物 (顺铂 /紫
杉醇、顺铂 /吉西他滨、顺铂 /多西他赛、卡铂 /紫杉醇 )进行了
比较 ,总有效率及中位生存相似。铂类药物联合第三代化
疗药物 (如吉西他滨、紫杉类药物、长春瑞滨 )已成为晚期
NSCLC患者标准的一线治疗方案。
近年随着多中心随机对照 Ⅲ期临床研究的完成 , NSCLC
的靶向治疗成为研究的热点 ,现将研究结果报道如下 (见表
3)。
表 3 IPASS、FLEX、AVA iL和 JMDB的研究结果
JMDB AVA iL FLEX ECOG4599 IPASS
研究设计 2 - arm s 1 st - line 4 - arm s 1 st - line 2 - arm s 1 st - line 2 - arm s 1 st - line 2 - arm s 1 st - line
观测终点 OS PFS OS OS PFS
实验组 Pemetrexed Bevacizumab Cetuximab PC +Bevaciumab Gefitinib
对照组 Gemcitabine Cisp latin Gemcitabine Cisp latin V inorelbine Cisp latin PC Carbop latin Paclitaxel
入组病例数量 1700 1043 1100 850 1200
结果 培美曲赛在腺癌患者
中疗效优于吉西他滨
高度选择人群可从贝
伐治疗中获益
3周内发生皮疹患者
从爱必妥治疗中高度
获益
高度选择人群可从加
用贝伐治疗中获益
EGFR 突变患者从易
瑞沙治疗中高度获益
3. 2 二线治疗
TAX317[ 10 ]研究证实 ,多西他赛作为二线治疗优于最佳
支持治疗。TAX320研究确立了多西他赛 75mg/m2 三周治
疗的地位。此后 , JME I研究证实 ,培美曲塞 (力比泰 )作为二
线治疗其疗效不亚于多西他赛 ,且毒性反应更低。
ISEL [ 11 ]研究显示 ,吉非替尼对东方人种和不吸烟的患
者有生存获益 ; BR10研究则显示 ,厄洛替尼可以延长所有患
者的生存期 (见表 4)。
表 4 二线治疗的实验结果
实验名称 实验方法 实验结果
JME I 实验组 培美曲塞 (力比
泰 )多西他赛
其疗效不亚于多西他赛 ,
且毒性反应更低
TAX320 对照组 多西他赛 75mg/m2
三周治疗
确立了多西他赛 75mg/m2
三周治疗的地位
ISEL 吉非替尼 东方人种、不吸烟有生存
获益
BR10 厄洛替尼 所有患者均有生存获益
Interest 实验组 吉非替尼 总生存期无差异 ,既往 2
个方案化疗的 ,多西他赛
更优
对照组 多西他赛
Interest[ 12 ]试验的研究结果。试验比较发现两组在生存
期上没有统计学差异。但在接受过 2个方案化疗的患者中 ,
中位生存期存在显著性统计学差异 ,吉非替尼组为 6. 9个
月 ,多西他赛为11. 9个月 (P = 0. 0326, 95%C I=1. 03 - 1. 87)。提
示吉非替尼作为二线治疗晚期 NSCLC与多西他赛相比 ,总
生存期无差异 ,但既往接受 2个方案化疗的患者建议多西他
赛化疗。
3. 3 维持治疗
Ciuleanu等 [ 13 ]进行的 JMEN试验比较力比泰和安慰剂
对既往接受 4周期含铂诱导化疗未进展的 IIIb / IV期 NSCLC
维持治疗的疗效和安全性。结果显示维持化疗组的中位
无进展生存期较对照组延长 ,对其中 55%患者的总生存
期进行初步分析 ,两者比较没有差异 (HR 0. 798; 0. 63 - 1. 01, P
= 0. 06)。3 - 4度贫血的发生率维持化疗组更高于安慰剂
组 (4. 5% : 1. 4% ) ,其他毒性反应两组相似。此研究提示 ,晚
期 NSCLC特别是非鳞癌患者给予培美曲塞 500mg/m2 维持
化疗安全有效 ,可以显著延长无进展生存期 (见表 5)。
表 5 维持治疗实验结果
试验名称 药物 结果
JMEN 力比泰维持治疗
安慰剂维持治疗
培美曲塞 500mg/m2 维持化疗安
全有效 ,可以显著延长无进展生
存期
WJTOG 吉非替尼维持治疗 晚期 NSCLC尤其是腺癌患者 ,给
予吉非替尼维持治疗可能有临床
获益
EGFR抑制剂用于维持治疗是否有效 ? 日本 WJTOG的
III期随机临床试验 [ 14 ] ,结果显示吉非替尼维持治疗显著提
高无进展生存期 (HR 0. 68; 0. 57 - 0. 80, P < 0. 001) ,虽然不
延长总体生存 ( P = 0. 10) ,但病理类型为腺癌的患者可从维
持治疗中获得生存优势 (HR 0. 79; 0. 65 - 0. 98, P = 0. 03)。
晚期 NSCLC尤其是腺癌患者 ,给予吉非替尼维持治疗可能
有临床获益。
4 靶向治疗
21世纪分子靶向治疗取得飞跃的发展 ,许多新的靶向性
治疗的研究 ,为晚期 NSCLC提供了新的治疗途径。现将新
的靶向药物报道如下 (见表 6)。
·681· MODERN ONCOLOGY, Jan12010, VO I118, NO101
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表 6 新的靶向治疗药物
靶点 药物
EGFR抑制剂
EGFR erlotinib (厄罗替尼 )
gefitinib (吉非替尼、ZD1839)
Cetuximab ( Erbitux MoAbs,西妥昔
单抗 )
Her - 2 Trastuzumab (曲妥珠单抗 )
EGFR + Her - 2 B IBW2992 ( TOVOK)
EGFR + Her - 2 +VEGFR2 XL647
Angiogenesis抑制剂
VEGF bevacizumab (贝伐单抗 )
Thalidom ide (沙利度胺 )
Vandetanib (范得他尼、ZD6474 、
ZACTIMA)
Cediranib (Recentin, AZD2171)
Axitinib (艾斯替尼、AG - 013736)
Unclear endostatin (血管内皮抑制素 )
MMP
(基质性金属蛋白酶抑制剂 )
p rinomastat(司立马司他 )
诱导细胞凋亡
Bcl - 2 oblimersen ( G3139、奥利默森纳 )
ABT - 263
AT - 101
X IAP AEG35156
Survivin ISIS23722
Src抑制剂 dasatinib (BMS354825)
AZD0530
其他
Protein famesylation lonafam ib
Proteosome bortezom ib
B - raf sorafenib (索拉非尼、BAY43 -
9006)
随着循证医学的发展 ,肺癌的治疗更多地依赖于循证证
据 ,朝着更合理、更科学的方向发展。近年来 ,最新的循证医
学证据影响、甚至改变了 NSCLC传统治疗模式 ,由单一手术
发展为手术、放疗、化疗和靶向治疗多学科治疗。
【参考文献 】
[ 1 ] Le Chevalier T. For the IAL T Investigators. Result s of the Ran2
dom ized International Adjuvant Lung Cancer Trial ( IAL T) : cisp l2
atin - based chemotherapy (CT) vs no CT in 1867 patient s (p ts)
with resected non - small cell lung cancer (NSCLC) [ J ]. Proc Am
Soc Clin Oncol, 2003, 23: 6a.
[ 2 ] W inton TL, L ivingston R, Johnson D, et al. A p rospective random2
ized trial of adjuvant vinorelbine and cisp latin in comp letely resec2
ted stage Ⅰb and Ⅱ non - small cell lung cancer[ C ]. New O rle2
ans 40 th AnnalMeeting of the American Society of ClinicalOncolo2
gy, 2004, 7018.
[ 3 ] Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Random ized clinical
trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carbop latin fol2
lowing resected in stage Ⅰb non - small cell lung cancer
(NSCLC ) : report of Cancer and Leukem ia Group B ( CALGB )
p rotocol 9633 [ J ]. J Clin Oncol, 2004, 22 ( Supp l 14S) : 612.
[ 4 ] Douillard JY, Rosell R, DelenaM, et al. Phase Ⅲ adjuvant vinorel2
bine and cisp latin versus observation in comp letely resected ( stage
Ⅰ - Ⅲ) non - small cell lung cancer patients: final results after
70 - month median followup [ J ]. J Clin Oncol, 2005, 23 ( Supp l
16 s) : 624.
[ 5 ] 吴一龙. 肺癌多学科综合治疗的现状和展望 [ J ]. 中国肿瘤杂
志 , 2001, 4 (4) : 241 - 242.
[ 6 ] Pisters K , Vallieres E, Bunn PA, et al. Surgery alone or surgery
p lus induction ( ind) paclitaxel/ carbop latin ( PC) chemotherapy in
early stage non - small cell lung cancer (NSCLC) : Follow - up on
a phase III trial [ J ]. J Clin Oncol, 2007. 25 (18 s) : 7520.
[ 7 ] Scagliotti G, Pastorino U, Vansteenkiste J, et al. A phase III ran2
dom ized study of surgery alone or surgery p lus p reoperative gemcit2
abine - cisp latin in early - stage non - small cell lung cancer
(NSCLC) : Follow - up data of Ch. E. S. T [ J ]. J Clin Oncol,
2008, 26: 7508.
[ 8 ] N icolson M, Gilligan D, Sm ith I, et al. Pre - operative chemothera2
py in patients with resectable non - small cell lung cancer
(NSCLC) : First results of theMRC LU22 /NVALT/EORTC 08012
multi - centre random ised trial [ J ]. J Clin Oncol, 2007, 25
(18 supp l) : 7518.
[ 9 ] Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four
chemotherapy regimens for advanced non - small cell lung cancer
[ J ]. N Engl J Med, 2002, 346: 92 - 98.
[ 10 ] Shepherd FA, Dancey J, Ram lau R, et al. Prospective random ized
trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non
- small cell lung cancer p reviously treated with p latinum - based
chemotherapy[ J ]. J Clin Oncol, 2000, 18 (10) : 2095 - 2103.
[ 11 ] Gefitinib ( Iressa) Lung Cancer ISEL trial shows no overall suivival
advantage in a highly refractory population[ J ]. A strazeneca Press
Relesase, 2004.
[ 12 ] N iho S, Ichinose Y, Tamura T, et al. Results of a random ized
phase III study to compare the overall survival of gefitinib versus
docetaxel in Japanese patients with non - small cell lung cancer
who failed one or two chemotherapy regimens[ J ]. J Clin Oncol,
2007, 25: 387 s.
[ 13 ] Ciuleanu TE, B rodowicz T, Belani CP, et al. Maintenance peme2
trexed p lus best supportive care (BSC) versus p lacebo p lus BSC:
A phase III study [ J ]. J Clin Oncol, 2008, 26: 8011.
[ 14 ] H ida T, Okamoto I, Kashii T, et al. Random ized phase III study of
p latinum - doublet chemotherapy followed by gefitinib versus con2
tinued p latinum - doublet chemotherapy in patients ( p ts) with
advanced non - small cell lung cancer (NSCLC) : Results ofW est
Japan Thoracic Oncology Group trial (WJTOG) [ J ]. J Clin On2
col, 2008, 26: 8012.
(编校 :王军 )
·781·现代肿瘤医学 2010年 01月 第 18卷第 01期
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