变应性鼻炎诊疗进展综述

变应性鼻炎诊疗进展综述 关键词 变应性鼻炎 诊疗 综述 概述：变应性鼻炎(Allergic rhinetis，AR)或称过敏性鼻炎，）是由变应原激发的,由 IgE 介导的鼻部炎性疾病起鼻黏膜的慢性炎症，临床上以鼻塞、鼻痒、流清水样鼻涕、打喷嚏为主要特征，其发生的必要条件有3个：①特异性抗原即引起机体免疫反应的物质。②特应性个体即所谓个体差异、过敏体质。③特异性抗原与特应型个体二者相遇。流行病学研究报道变应性鼻炎在世界范围内的平均发病率在10％一20％之间，部分国家高达40％。研究表明近30年来全球变应性鼻炎的发病率正在逐渐增加。其增加的趋势尤其以西方经济发达国家更为显著。变应性鼻炎因其发病率高，且能够间接增加鼻窦炎、中耳炎和支气管哮喘的发病机会，因此受到了广泛的关注。2001年世界卫生组织据此组织相关领域专家制定了“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”(Allergic rhinitis and its impact Oil asthma,ARIA)的全球诊疗参考文件。 1、 发病原因 变应性鼻炎是一种由基因与环境互相作用而诱发的多因素疾病。变应性鼻炎的危险因素可能存在于所有年龄段。 遗传因素 变应性鼻炎患者具有特应性体质，通常显示出家族聚集性，已有研究发现某些基因与变应性鼻炎相关联。 变应原暴露 变应原是诱导特异性IgE抗体并与之发生反应的抗原。它们多来源于动物、植物、昆虫、真菌或职业性物质。其成分是蛋白质或糖蛋白，极少数是多聚糖。变应原主要分为吸入性变应原和食物性变应原。吸入性变应原是变应性鼻炎的主要原因。 1.螨：在亚热带和热带地区最主要的螨为屋尘螨、粉尘螨等。屋尘螨以人类皮屑为食，并主要生活在床垫、床底、枕头、地毯、家具及绒毛玩具中。在热（20摄氏度以上）且潮湿（相对湿度大于80%）的环境中繁殖最快。屋尘螨变应原包含在其排泄物颗粒中，当沾染的织物被碰动后，这些颗粒便暴露于空气中并能够很快再次沉积下来。空气中的螨变应原浓度与变应性鼻炎的发病有关。 2.花粉：风媒花粉由于飘散量巨大且能远距离传输，因而可影响远离花粉源数百公里的人群。虫媒花粉只有直接接触才会致敏，如农艺师和花店店员。花粉的致敏能力随季节、地理位置、温度和植物种类而变化。大多数花粉致敏者会患有结膜炎。 3.动物皮屑：动物的皮屑及分泌物携带致敏原。猫、狗变应原在室内尘土和家具装饰中广泛存在。 4.真菌变应原：霉菌向室内、外环境中释放变应原性孢子，湿热环境生长迅速。 5.蟑螂变应原：变应原见于其粪便及甲壳中，颗粒较大，不在空气中播散。 6.食物变应原：在变应性鼻炎不伴有其它系统症状时，食物变态反应少见。另一方面，在患者多个器官受累的情况下，食物变态反应常见。对婴儿来说，多数是由牛奶和大豆引起的；对成人来说常见食物变应原包括：花生、坚果、鱼、鸡蛋、牛奶大豆、苹果、梨等。 二、分型和诊断 1、分型：ARIA根据临床症状的持续时间将变应性鼻炎分为间歇性变应性鼻炎(Intermittent allergic rhinitis)和持续性变应性鼻炎(Persistent allerglc rhinitis)两类，前者发作持续时间每周少于4 d或总发作时间少于4周，后者发作持续时间每周多于4 d或总发作时间多于4周。 另外，ARIA根据变应性鼻炎对生活质量的影响又分度为：(1)轻度，未出现睡眠障碍或影响日常活动、休息、运动或影响学习、工作或其他症状等；(2)中重度，出现睡眠障碍或影响日常活动、休息、运动或影响学习、工作或其他症状等。 2、 诊断：诊断项目包括三个方面：常规项目、拓展项目和相关疾病。 2.1常规诊断项目包括：病史、变应原检查（皮肤试验和血清特异性IgE检测）、鼻内镜检查、鼻分泌物细胞学检查、鼻激发试验（ 赖氨酸阿司匹林、变应原）、鼻部BC 检查等。 2.2拓展诊断项目包括：鼻黏膜活检、鼻分泌物细菌学检查、鼻放射学检查、黏液黏膜清除功能检查（鼻黏液纤毛清除率、纤毛摆动频率和电子显微镜检查） 2.3鼻呼吸功能检测（ 鼻吸气流峰值测定、鼻阻力测定和鼻声反射）、嗅功能检查和鼻腔一氧化氮浓度测定等。 2.4需要考虑的相关疾病主要包括哮喘、结膜炎、中耳炎和咽炎等。 二、治疗： AR 的治疗体系主要由避免接触变应原、药物治疗、免疫治疗和医患宣传教育四部分构成。首要步骤是避免接触变应原，并在此基础上进行药物治疗是缓解症状的有效手段。对药物治疗效果不佳和症状持久的患者可采用特异性变应原免疫治疗，同时也可考虑进行手术治疗。ARIA 建议的AR药物治疗原则有两个基本特征：序贯性和阶梯性，前者指依照AR型诊断，分别采取相应的治疗；后者指针对持续性AR者，应坚持临床随访，每; 2-4 周治疗效果，并据此调整治疗方案，增减治疗的强度（见图） 1、 避免接触变应原对已经明确的变应原，应尽量避免与之接触。如对花粉过敏者，在花粉播散季节减少外出，对动物皮屑、羽毛过敏者避免接触动物、禽鸟等。 2 、 药物治疗主要对有抗组胺药、糖皮质类固醇激素、减充血剂抗胆碱药和肥大细胞稳定剂5类，这些药物能有效控制变应性鼻炎症状，但不能达到根治目的。糖皮质类固醇激素和抗组胺药为治疗变应性鼻炎一线药物。以喷鼻为主和口服给药为主。临床用过程中应根据不同患者症状类型选择不同药物及使用法。推荐联合用药和交替用药。 2．1 抗组胺药 给药方式包括鼻腔局部应用和口服，其作用机制是主要竞争性拮抗组胺H。受体，部分还有免疫调节作用，缓解鼻痒、喷嚏、流涕等临床症状。第1代抗组胺药如氯苯那敏、异丙嚎等因有中枢抑制作用目前已少用，新一代抗组胺药如氯雷他定和西替利嗪克服了这一缺点。阿司咪唑和特非那丁由于其不良反应心脏毒性已不再应用。 2．2 糖皮质类固醇激素 能降低皿管通透性，抑制炎症细胞的存活和活化，抑制炎症介质和细胞因子的生成．从而通过多种途径在多个层面抑制炎症过程。鼻内局部应用糖皮质类固醇激素为目前治疗的首选给药方式。近来开发的新一代鼻腔局部糖皮质类固醇激素喷剂如布德松(Budesonide)、氟地卡松(Fluficasone)、莫米松(Mometasone)等，局部利用度高，安全，全身和局部副作用少，对鼻痒、流涕、喷嚏和鼻堵有良好的效果，为临床首选用药。口服用药多适用于急性、病情严重和伴有鼻息肉的患者，选择强的松(Predinsone)30—40 ms／d，于晨间空腹一次用药，连用7 d或症状控制后逐渐减量，几乎全部患者都有效，但应避免长期服药。否则会引起全身性副作用。不推荐使用鼻内或肌肉注射糖皮质激素，因可产生严重局部或全身副作用。 2.3 减充血剂 临床上常用减充血剂包括鼻内和口服2类。鼻内用药有一种是作用于α-1受体的儿茶酚胺类，如麻黄碱；以及作用于α-2受体的仪吡唑啉类，如羟甲唑啉。口服减充血剂有苯丙醇胺。减充血剂血管收缩作用强，对于缓解鼻塞症状十分有效，但是此类药物对鼻黏膜的损伤作用大，不良反应多，ARIA2010修订版建议减充血剂使用不应超过5天，避免诱发药物诱导性鼻炎，加重病情。 2.4 抗胆碱药作用原理为抑制亢进胆碱能神经的分泌，可减少鼻分泌物，但对鼻痒和喷嚏无效。常用药物为溴化异丙托(Ipratropium nrolllide)等。 2.5抗变态反应药物 主要包括：①肥大细胞稳定剂色甘酸钠和尼多克罗(Nedocromil)等，其主要作用是抑制肥大细胞释放炎性介质，需在变应性症状发作前服用或局部应用，其临床疗效不如皮质类固醇显著嘲；②抗IgE治疗：理论上，通过静脉注射IgE抗体的方式，可通过与IgE分子相结合，影响IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE受体结合，从而避免肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化，达到拮抗IgE致病作用的目的。③非选择性免疫抑制剂和Th2细胞抑制剂：环孢霉素A和他克莫司等。 2.6抗白三烯类药物 已进入临床应用的抗白三烯治疗药物分为两类：一类是包括Pranlllkast在内的3个半光氨酰白三烯受体拮抗剂(孟鲁司特钠和扎鲁司特)；另一类是白三烯合成抑制剂，它通过抑制的活性而阻断花生四烯酸向白三烯气转化。另一方面，白三烯是强支气管收缩剂，在哮喘的发病机制中起重要作用，因此ARIA2010修订版也指出，对于哮喘伴AR患者的治疗，口服白三烯受体拮抗剂是推荐的。同时白三烯受体拮抗剂也具有良好耐受性和安全性。 对于治疗变应性鼻炎药物药效比较如表-1 流涕 喷嚏 鼻痒 鼻塞 眼症状 口服抗组胺药物 ++ ++ ++ + +++ 鼻内抗组胺药物 ++ ++ ++ + - 鼻内糖皮质激素 +++ +++ +++ +++ ++ 鼻内减充血剂 - - - ++++ - 鼻内色酮 + + + + - 同时，ARIA2010修订版对于AR的主要治疗药物做出了对比，推荐强度： （1）鼻内糖皮质激素>第二代口服H1抗组胺药>口服白三烯受体拮抗剂 （2）鼻内糖皮质激素>第二代口服H1抗组胺药>鼻内色酮类药物 3 、 免疫治疗:包括非特异性免疫治疗和特异性免疫治疗 3．1 非特异性免疫治疗如注射分枝杆菌多肽、细菌DNA CpG基序等，其作用机理是促进机体 Th1．细胞和相应因子的生成，抑制Th2细胞分化和相关细胞因子的生成，纠正Thl／Th2细胞因子网络平衡异常。但作用没有特异性，需要治疗时间较长。 3．2 特异性免疫治疗作用机理为低剂量抗原在被抗原提呈细胞处理过程中，后者往往首先诱导Thl．细胞分化，从而纠正Thl／Th2细胞因子网络平衡异常。5岁以下儿童不提倡使用。本法因治疗时间过长、疗效不确切及存在副作用等不足，影响患者治疗的依从性。近来鼻腔局部和舌下给药途径的研究为特异性免疫治疗开辟了新的途径。 4 、教育是治疗的一个重要组成部分，包括从事变应性鼻炎诊断和治疗的医护人员，以及变应性鼻炎患者。教育的内容包括对本病的了解、治疗原则，以及对患者预防和治疗的指导等。 5、手术治疗：鼻塞是困扰AR 患者的主要症状之一，鼻用减充血剂和鼻用皮质类固醇是缓解鼻塞的主要药物，但前者不宜长期应用，后者起效较慢且患者对长期应用多有顾虑。对部分鼻塞症状严重、药物疗效不明显的常年性（ 持续性）AR 患者，可以通过行下鼻甲手术而改善鼻腔通气状况。由于手术治疗并不能直接改变AR患者的免疫状况，因而更多地作为辅助治疗手段。手术的主要目的有两个：一是通过去除部分下鼻甲组织而增加鼻腔通气面积；二是破坏部分鼻腔黏膜而减弱变态反应的强度。手术方法主要有两种：下鼻甲部分切除术和下鼻甲黏膜下部分切除术。最近应用较多的是激光或射频辅助下行下鼻甲手术. 5.1 下鼻甲部分切除术：是指采用各种辅助手段切除包括黏膜在内的部分下鼻甲组织，以改善鼻腔通气状况的手术。从手术对鼻塞症状改善的情况看，激光手术的短期（2-4个月）疗效显著，但长期（1-2 年）疗效一般不显著。激光手术是否对鼻部变应性症状有影响还存在争议。Jovanovic ]等发现激光下鼻甲部分切除术后常年性AR 患者变应原激发后，鼻分泌物中组胺和缓激肽等炎性介质的含量无明显改变，表明手术对局部变应性炎症反应无明显影响。另一方面，也有研究表明手术对鼻腔变应性炎症反应有一定改善作用。Elwany等推测手术疗效可能与激光热能对鼻黏膜腺泡和调节腺体分泌功能的胆碱能神经的影响有关Mori 等报道手术后患者外周血. 细胞功能发生改变，可能影响机体./ Thl和Th2的免疫平衡。 5.2 下鼻甲黏膜下部分切除术：在保留下鼻甲黏膜的前提下，采用各种辅助手段切除部分黏膜下鼻甲组织或骨质，以改善鼻腔通气状况。以往的观点认为，由于鼻腔黏膜在IgE 介导的变态反应中起核心作用，而黏膜下鼻甲切除术保留了鼻腔黏膜组织，在理论上对改善变态反应症状不起作用，因而仅将该术式用于治疗慢性非变应性肥厚性鼻炎。近年有研究表明，尽管下鼻甲黏膜切除术前后，常年性AR 患者血清中的特异性IgE和非特异性IgE 水平无显著变化，但患者的主观症状明显改善，且鼻黏膜组织中呈纤维化改变、腺体减少、炎性细胞浸润的程度下降。在手术后最长达6 年的随访仍显示明显的疗效，约50%的常年性AR 患者摆脱了抗变态反应药物治疗。Lin 等最近报道射频下鼻甲手术后随访，患者的鼻塞症状和变应性症状均有明显改善。 6、ARIA 2010版提出预防及治疗建议 总结如下：对婴幼儿和学龄前儿童进行多方面的干预，以减少他们生命早期的屋尘螨暴露；无论婴儿有无特应性疾病家族史，建议所有婴儿至少在前3个月应完全使用母乳喂养；儿童和妊娠妇女应完全避免环境烟草烟雾；不建议婴幼儿和学龄前儿童避免接触家里的某些宠物，如：猫、狗。由于安全性不佳；肌肉注射糖皮质激素仅在特殊情况下采用 三、展望 继2001年ARIA 报告发表之后，2004年2月14 日，欧洲委员会启动了全球变应性疾病和哮喘欧洲协作网(Global Allergy and Asthma European Network)，简称GALEN 项目，由16 个欧洲国家和2个专业协会参与，对变应性疾病的流行病学、发病机制、临床药物观察、人员培训、临床和制药企业的交流等方面展开全面而深入的研究。我国科技部亦将变应性鼻炎的流行病学和综合诊治研究列为“ 十五”期间国家科技攻关课，开展由国内10余家医疗机构参加的联合攻关。而后2010年ARIA报告修订版的发表也预示着对AR以及ARIA又有了更加深入的研究。临床上对于变应性鼻炎不同类型常采用不同的治疗方法达到治疗变应性鼻炎的疗效，而作为一种常见的变应性疾病，它仍难达到根治的效果。我们对变应性鼻炎的发病机制认识逐步加深，让更多药物和方法投入到临床的使用当中，是临床的治疗效率得到不断提高，进一步控制了多数患者的症状，但对于变应性鼻炎的治疗，我们仍有很长的路要走，在现有的基础上，不断完善，也终会有彻底击败变应性鼻炎的一天的到来。 参考文献 1 耳鼻咽喉头颈外科学（七八年制） 孔维佳主编 人民卫生出版社 2 张罗，周兵，韩德民，等变应性鼻炎研究进展（二）：药物治疗，耳鼻咽喉头颈外科，2003，10：368-374. 3.迟深.孙云黏膜耐受治疗变应性疾病的研究进展[期刊]-医学综述 2008(13) 4.中国耳鼻咽喉头颈外科/2011年1月，第18卷，第1期 ARIA 2010年修订版