肝癌介入治疗的研究进展

介 入 医 学 肝癌介入治疗的研究进展 吴永娟 ,唐光才 ,李玉伟 (泸州医学院附属医院放射科 ,四川 泸州 646000) 中图分类号 :R735.7;R815 　　　　　文献标识码 :A 　　　　　文章编号 :100622084(2007) 0320235203 　　摘要 :肝癌是消化系统高发肿瘤 ,发现时往往已经是中晚期 ,采用多种介入手段能显著提高患 者生存率 ,改善患者生命质量。本文就肝癌介入治疗方面的研究进展简要综述。 关键词 :肝肿瘤 ;介入疗法 ;消融术 ;射频消融 ProgressinInterventionalTherapyofHepatocellarCarcinoma 　WU Yong2juan , TANG Guang2cai ,LI Yu2 wei. ( Departmentof Radiology , The Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000 , China) Abstract:Hepatocellarcarcinomaisthetumorindigestivesystemwithhighincidence,whichisalwaysin middle2advancedstagewhendiscovered,Usingmanyinterventionalmethodscanpromotesurvivalrateofpatients aswellastheirqualityoflife.Thisarticlereviewssomeprogressesininterventionaltherapyoflivercancer. Keywords :Tumorofliver;Interventionaltherapy;Ablationtechnique;Radiofrequencyablation 　　介入治疗是目前公认的不可切除中晚期肝癌的主要治疗 手段 ,分为血管内及血管外两种途径 ,它在抑制肿瘤生长、提 高患者生存率等方面取得了明显效果。近年来肝癌的介入治 疗逐步向综合方向发展 ,同时也探索出了一些新的治疗手段 , 为中晚期肝癌患者带来了更大的希望。 1 　肝癌目前的介入治疗 1.1 　经肝动脉化疗栓塞术 (transarterialchemotherapyemboliza2 tion,TACE) 　是手术不能切除中晚期肝癌的主要治疗方法之 一 ,配合微导管技术 ,超选择性肝亚段栓塞可达到动脉和门脉 双重栓塞作用 ,使肿瘤周边可能由门静脉参与供血的区域也 能被栓塞 ,部分肝癌可望达到治愈。Rand等 [1] 对 46 例组织学 证实为肝癌的患者实施了 TACE治疗 ,栓塞剂为超液态碘化 油和氰基丙烯酸酯混合而成的微球 (100～700micron) ,随访结 果 :180d、360d、520d、700d 累计生存率分别为 80.6% 、70.7% 、 70.7% 和 47.1%, 中位生存率为 666d。TACE适用于单分支供 血、血供丰富的肿瘤治疗 ,对于血供不明显或供血动脉较多的 肿瘤 ,TACE对正常肝组织损伤较大 ,不易彻底栓塞病变 ,治疗 效果降低。由于临床的干预和肿瘤生长过程中生物学行为的 改变 ,使其血供变得复杂 ,TACE常不能达到彻底栓塞 ,肿瘤容 易复发 ,远期效果不满意 ,需多次反复治疗或联合其他方法提 高疗效。 1.2 　局部治疗 1.2 .1 　局部消融术 　利用热能、冷冻或使蛋白变性的药物破 坏肿瘤组织 ,具有安全、经济、易重复等优点。 1.2 .1 .1 　射频消融术 (radio2frequencyablation,RFA ) 　射频波 进入组织转换成热能 ,使射频电极周围组织发生凝固性坏死 , 再加上新生的肿瘤血管存在着生理调节缺陷 ,故肿瘤组织对 热的耐受性差。Veltri等 [2] 治疗 46 例中晚期肝癌患者 ,成功 率达到 66.7%,Kaplan 2Meier分析显示 1 年和 2 年生存率分别 为 89.7% 和 67.1% 。RFA对于单个瘤径 <3.0cm 或多个瘤径 和 <5.0cm 疗效较好。Lu 等 [3] 对 24 例患者的 47 个病灶实施 治疗 ,结果显示直径 <3.0cm 的瘤体治疗有效率分别为 83% 和 74%, 邻近血管的病灶和瘤周没有明显血管的病灶的治疗 有效率分别为 47%和 88% 。目前在射频发生器、电极针数量 及操作方法、治疗后监测手段等方 面都有很大改进 ,肿瘤大小、位置、 射频电极选择及射频量、定位导向 手段等均会影响射频治疗的疗效。 1.2 .1 .2 　无水酒精消融术 (percuta2 neousethanolinjection,PEI ) 　无水酒 精既有蛋白凝固作用 ,又具有栓塞 功能。瘤灶内阻力低于周围肝组 织 ,无水酒精可以选择性地在瘤灶内扩散 ,更好地起到治疗作 用。缺点是对于有分隔的组织区域弥散较差。肿瘤大小、内 部分隔情况、无水酒精用量及穿刺点的准确性等都是 PEI 疗 效的相关因素。Lubienski等 [4] 对 50 例不能外科切除的肝癌 进行对比研究 ,用 Kaplan2Meier和 log2rank 方法对疗效和生存 率影响进行统计学分析 ,结果 PEI组 6、12、24、36 个月生存率 分别为 61% 、21% 、4% 和 4%, 而联合 TACE组生存率分别为 77% 、55% 、39%和 22% 。 1.2 .1 .3 　激光消融术 (laser2inducedinterstitialthermotherapy, LIT) 　是利用光导纤维产生的高温使肿瘤发生凝固性坏死 , 对周围正常组织损伤相对较小。<5.0cm 的肝内外瘤灶的治 疗是安全有效的。Stroszczynski等 [5] 对 182 例肿瘤患者实施 LIT,结果明 90.9% 肝癌患者可以得到较完全的局部消融 , 并发症发生率为 5.4% 。 1.2 .1 .4 　乙酸消融术 (percutaneousaceticacidinjection,PAI ) 　 乙酸的高渗透性可使细胞脱水、蛋白凝固和血管闭塞 ,较低的 pH 值 ,可以溶解肿瘤隔膜和基底膜内的胶原成分 ,所以局部 灭活肿瘤的作用较无水乙醇强。Lin 等 [6] 对 30 例肝癌患者的 37 个瘤灶进行了 PAI治疗 ,病理细胞学显示所有瘤灶内均出 现细胞数量减少、细胞聚集减低、细胞质和细胞核的退变 ,乙 酸局部治疗可以达到完全坏死。 1.2 .2 　微波凝固治疗 (microwavecoagulationtherapy,MCT) 　目 前MCT常用三种方法实施 ,包括经皮 MCT( PMCT) 、内镜下 MCT(LMCT) 、手术中 MCT。其优点在于 :瘤体内自始至终保 持较高的温度 ;较大的肿瘤消融体积 ;较短的消融时间 ;改良 的对流轮廓 [7] 。Liang等[8] 报道用 PMCT治疗 288 例肝癌患者 经组织学证实的 477 个瘤灶 ,结果 1～5 年累计生存率分别为 93% 、82% 、72% 、63% 和 51%, 统计学分析显示肿瘤数目、大 小、Child分级、肿瘤分化程度、局部肿瘤复发和新瘤出现与生 存率之间有明显统计学意义。PMCT对于直径 <4cm 的单发 瘤灶、最大直径 <4cm 的多发瘤灶及 Child分级 A 级肝硬化患 者治疗效果最优。日本 Seki等 [9] 报道用 LMCT治疗 68 例瘤 灶接近肝表面的肝癌患者 ,结果显示 1 年、3 年及 5 年生存率 分别为 97% 、81%和 43%, 较 PMCT并发症明显减少。 ·532·医学综述 2007年 2 月第 13 卷第 3 期　MedicalRecapitulate,Feb2007,Vol.13,No.3 © 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 1.2 .3 　高强度聚焦超声 (high2intensityfocusedultrasound, HIFU) 　是一种较新治疗局部实体肿瘤的非侵入性技术 ,具有适形、 无创、覆盖均匀、较大病灶同样可以治疗、可以同时进行监控 等优点。20 世纪 90 年代我国首先研制并应用于临床。王文 见等 [10] 用 HIFU对肝荷瘤鼠进行局部治疗 ,证实 HIFU能提高 机体淋巴细胞活性 ,加强机体抗癌活性 ,有利于防止肝癌的复 发和转移。Takegami等 [11] 对不同的微泡对比剂增加HIFU消 融荷瘤兔病变体积做了体内外研究 ,用全氟丙烷 A 型蛋白微 球 (超声对比剂) 和 MRX2133 (微泡对比剂) 与生理盐水做对 照 ,结果显示 MRX2133 较全氟丙烷 A 型蛋白微球能显著提高 HIFU消融体积。 1.2 .4 　其他局部治疗方法 　如氩氦刀消融、冷冻疗法、热盐 水、低浓度强碱 [12] 、高浓度盐水 [13] 等 ,均有相关的报道 ,但仍 未在临床广泛应用。 1.3 　放射性核素治疗 　正常肝组织对射线耐受性较差 ,照射 剂量受到限制 ,故疗效不理想。将放射性物质引入到肿瘤的 局部行近距离照射 ,既能充分杀伤肿瘤细胞 ,又尽可能避免损 伤正常肝组织。常用的放射性元素为90 Y、131 I、125 I、186 Re、188 Re 及32 P等。放射性核素介入疗法治疗肝癌受诸多因素影响 ,特 别是动静脉分流量的多少 ,关系到治疗效果的好坏和并发症 的有无。Chen等 [15] 报道经肝动脉灌注后分流到肺的放射性 活度占全部灌注活度的 5.8% ～26.0% 。Ho等 [16] 报道67.2% 的放射性活度分流到肺组织中。故 Salem等 [14] 注射钇玻璃微 球治疗前先灌注99mTc标记的白蛋白微球 (99mTc2MAA) ,了解肺 等主要脏器分流量大小和肿瘤组织与正常组织吸收比率 (TΠN) ,模拟放射性微球治疗情况 ,由于99mTc2MAA与放射性微 球直径相似 ,可以根据模拟结果决定是否能进行放射性治疗。 一般认为肺分流量 <15% 即可进行放射性微球治疗。相比较 而言 ,经皮瘤内注射较肝动脉内注射分流量明显减少 ,安全性 和可行性增加。 2 　肝癌介入治疗进展 2.1 　介入治疗对肝癌细胞和正常肝细胞生物学行为的影响 　肝癌介入治疗以后引发的诸多问题特别是肿瘤复发、转移 等是国内外学者关注的焦点 ,介入治疗后一部分未被杀死的 肿瘤细胞生物学行为发生变化 ,很易对后续治疗产生耐受 ,最 终导致治疗效果不满意或者失败。李欣等 [17] 对大鼠肝癌模 型行动脉内化疗栓塞后测定肿瘤周边组织的微血管密度 ,结 果发现微血管密度增加 ,与血管生成相关的血管内皮生长因 子 (VEGF) 、碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 等表达是增强 的。Lee 等 [18] 用 FTY720在荷肝癌鼠模型上证明其有抗肿瘤 和降低转移的功效 ,其机制即通过抑制 VEGF表达而起作用 , 进一步说明 VEGF在肿瘤复发、转移过程中起着重要的作用。 2.2 　抑制肿瘤血管生成的治疗 　针对肿瘤血管生成的相关 机制 ,抗血管治疗旨在阻断血管生成的各个环节 ,研究热点集 中在抑制血管生成过程中相关因子的表达上 ,Lee 等 [18] 证明 FTY720可以抑制 VEGF表达而达到阻断肿瘤血管生成作用 , 提示 FTY720可用于抗肿瘤治疗。目前常用于抗血管生成的 药物有 : ①TNP2470: 全称 O2(氯乙酰2氨甲酰基) 烟曲霉醇 ,它 通过活化内皮细胞 p53 而导致 G1 期细胞依赖性激酶抑制素 p21 的积聚 ,使内皮细胞停滞在 G1 期 ,具有强有力的抑制内 皮细胞生长作用。②血管抑素和内皮抑素 :乃来源于肿瘤组 织的血管组织抑制剂 ,能特异性地抑制内皮细胞的增殖和迁 徙 ,抑制肿瘤的生长和繁殖。Chen等 [19] 用编码分泌型鼠内皮 抑素的重组腺病毒载体 (Av3mEndo) 转染人肝癌细胞株 Hep3B,癌细胞可有效分泌和表达内皮抑素。③基质金属蛋 白酶抑制剂 (tissueinhibitorofmetalloproteinase,TIMP) :基质金属 蛋白酶家族是近年来又一研究热点 ,已经证实其在肿瘤复发 和转移过程中起着重要作用。通过阻断基质金属蛋白酶降解 细胞外基质成分 ,从而抑制肿瘤新生血管的产生 ,达到抑制肿 瘤转移和复发的效果。 2.3 　基因治疗 　通过在特定靶细胞中表达本来不表达的基 因 ,或采用特定的方式关闭、抑制异常表达的基因 ,达到治疗 疾病的目的 ,是肿瘤治疗的热点。基因治疗的方法主要有 : 2.3 .1 　自杀基因治疗 　又称自杀基因Π前药法 ,是向靶细胞 导入特定的基因 ,该基因编码的酶可将无毒的前药物质转化 为毒性物质 ,从而导致靶细胞的死亡。常用的自杀基因如 CDΠ52FC(胞嘧啶脱氨酶Π52氟胞嘧啶) 和 HSV2tkΠGCV(单纯疱 疹病毒胸腺嘧啶激酶Π更昔洛韦) 系统 ,HSV2tk 可将无毒的核 苷酸类似物 GCV转化为磷酸化合物 ,后者能抑制DNA聚合酶 和中止 DNA的合成。Sun等 [20] 用表达 HSV2tk 基因的 EB病毒 复制子转染肝癌细胞株 ,构建了 HSV2tk + 实验性肝癌 Wister鼠 模型 ,然后给予不同浓度的前药 GCV和阿昔洛韦 (ACV) ,结果 显示 GCV和 ACV在 0.2mmolΠL 浓度时都能杀死被转染肝癌 细胞 ,抑制率因不同的药物浓度而不同 ,“旁观者”效应在转染 与未转染肝癌细胞比率为 1∶5 时明显被诱导 ,IL22 基因在 3d 后开始表达 ,3～7d 内达到高峰 ,7d 后开始下降 ,由此说明介 入联合基因导入可用于治疗肝癌。 2.3 .2 　导入抑癌基因 (如 p53、p16 基因等) 或反义基因 (如 ras,mys 等)治疗 　抑癌基因的失活和 (或) 癌基因的过度表达 对肿瘤的发生起着重要作用 ,故向肿瘤内导入抑癌基因或反 义基因 ,可阻止肿瘤生长基因的表达 ,起到抗肿瘤作用。 2.3 .3 　增强免疫力的免疫因子基因治疗 (如 IL22、GM2CSF、 IFN等) 　由于肿瘤抗原不能有效刺激机体产生抗肿瘤免疫 应答 ,因此肿瘤患者的免疫系统不能及时清除杀灭肿瘤 ,利用 基因转移 ,修饰肿瘤细胞产生的细胞因子 ,提高肿瘤细胞的免 疫应答能力。Santodonato等 [21] 用α2IFN基因转染鼠肝癌细胞 后 ,结果显示出明显抗肿瘤作用。为了增加细胞因子表达的 靶向性 ,可以用特定因子 (例如 AFP增强子) 的重组质粒来转 染肝癌细胞 ,提高对肿瘤细胞杀伤的特异性。 2.3 .4 　RNA干扰技术 　外源基因可以是合成的寡核苷酸或 用脂质体包裹导入体内 ,亦可以将其整合至逆转录病毒载体 或者腺病毒载体使之感染靶细胞。逆转录病毒载体只感染处 于分裂期的细胞 ,如肿瘤细胞 ,腺病毒载体则对各期的细胞均 可感染。限制基因治疗临床应用的主要因素是外源性基因转 染成功率低 ,细胞靶向性不强 ,安全性有待进一步研究。基因 治疗主要集中在 :a. 寻找新的更有效的治疗基因 ,增加目的基 因的靶向性 ,减少对正常肝细胞的损伤。b. 体内基因转染率 低 ,寻找更好的载体增加转染效率。c. 选择适合的导入途径 , 目前介入方法可为外源性目的基因导入提供较好的途径 ,包 括经皮穿刺局部导入和经肝动脉注入 ,可提高目的基因在肿 瘤局部和靶血管的浓度 ,增加转染率。d. 进一步明确肝癌的 发病机制及介入术后肝癌细胞生物学行为的改变 ,寻找新的 ·632· 医学综述 2007年 2 月第 13 卷第 3 期　MedicalRecapitulate,Feb2007,Vol.13,No.3 © 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 肝癌相关基因和异常表达的基因 ,为基因治疗提供理论基础。 3 　结束语 医学相关学科的发展促进了临床诊治手段的不断改进 , 特别是介入治疗领域的新进展 ,相信能使越来越多肝癌患者 的长期高质量生存成为可能。 参考文献 : [1] 　Rand T,LoeweC,SchoderM, et al .Arterialembolizationofunresect 2 ablehepatocellularcarcinomawithuseofmicrospheres,lipiodol,and cyanoacrylate[J].CardiovascInterventRadiol,2005,28 (3) :3132318. [2] 　Veltri A,MorettoP,DoriguzziA, et al .Radiofrequencythermalablation (RFA) aftertransarterialchemoembolization ( TACE) asacombined therapyforunresectablenon 2earlyhepatocellularcarcinoma(HCC) [J]. EurRadiol,2006,16 (3) :6612669. [3] 　Lu DS,YuNC,RamanSS, et al .Radiofrequencyablationofhepatocel2 lularcarcinoma:treatmentsuccessasdefinedbyhistologicexamination oftheexplantedliver[J].Radiology,2005,234 (3) :9542960. 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( Department of Urology , The Forth Hospital in Tianjin , Tianjin 300222, China) Abstract:WiththepopularitionofURL,experimentalaccumulationandapplicationofefficientlitho 2 clast,thefirstusageofURLisincreasingyearandyearInrecentyears,whichisattractingmoreattention fromacademiccircles.ThisarticlemainlyreviewstheclinicalapplicationofURLinrecentyears. Keywords :UreteralCalculus;Ureteroscope;Lithotripsy;Lithotomy 　　输尿管镜 (碎石) 取石术 (ureteroscopiclithotripsyorlithoto 2 my,URL)是治疗输尿管结石的常用微创方法之一。近 10 年 来 ,随着 URL技术的普及、经验的积累以及高效腔内碎石器 的应用 ,URL的首选应用率在逐年上升。这引起学术界的高 度关注 ,以至有学者认为在尿石症的治疗上出现了倒退趋 势 [1] 。合理与适当地选择 URL,已成为临床医师必须直面的 问题。本文着重综述 URL在近年来的临床应用进展。 1 　新型高效腔内碎石器的临床应用 目前常用的输尿管镜碎石术有超声 碎石术 (USL) 、液电碎石术 ( EHL) 、气压 弹道碎石术 ( PL) 和钬激光碎石术 (HLL) [2] 。相对而言 ,USL的效率较低 , 而 EHL的并发症发生率较高 ,临床应用 最多的是 PL和 HLL。 PL是 20 世纪 90 年代开展的新型高 效腔内碎石技术 ,该方法能击碎包括一 水草酸钙、胱氨酸结石等硬性结石在内的各种结石 ,且不产生 热效应 ,从而对输尿管壁不产生热损伤。庞自力等 [3] 采用 PL 治疗体外冲击波碎石 ( ESWL) 失败的输尿管结石 67 例 ,成功 率达到 88%, 并发症发生率 7.5%, 疗效较满意。近年来推出 的 PL联合 USL吸附设备 ,将 PL系统与高效能 USL系统结合 在一起 ,使粉碎和清除结石的效率明显优于单一的 PL 或 USL[4,5] 。只是价格较昂贵 ,推广应用尚有困难。 ·732·医学综述 2007年 2 月第 13 卷第 3 期　MedicalRecapitulate,Feb2007,Vol.13,No.3 © 1994-2008 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net