纳 洛 酮 的 临 床 应 用
李宝霞
(天津市武清区第二人民医院内科 ,天津 301700)
中图分类号 :R978.69 文献标识码 :A 文章编号 :100622084(2007) 1020771203
摘要 :纳洛酮为阿片受体拮抗剂 ,能竞争拮抗应激状态下大量阿片肽 (内啡肽、强啡肽、脑啡肽)产生的
病理生理效应 ,如抑制呼吸 ,引起支气管痉挛 ,使血压下降 ,加重心脑缺血、缺氧等。目前已广泛应用于临
床各领域 ,包括用于循环系统、神经系统、呼吸系统、消化系统及心肺复苏、急性中毒的抢救等。
关键词 :纳洛酮 ;阿片受体拮抗剂 ;临床应用
ClinicalApplicationofNaloxone LI Bao2xia . ( Departmentof Internal Medicine , The Second People′s Hospitalin Wu2
qing , Tianjin 301700 , China)
Abstract:Naloxoneisopiatereceptorantagonist,whichcanexertalotofpathophysiologicaleffectsincludinginin 2
hibitingrespiratory,inducingbronchospasm,decreasingbloodpressureandaggratatingcerebralischemiaandhypoxiaby
competitivelyantagonizeaquantityofopioidpeptide (endorphindynorphineenkephalin) .Nowthisdrughasbeenwidely
appliedinallfieldsinclinicincludingcirculatorysystem,nervoussystem,respiratorysystem,digestivesystemaswellas
cardio2pulmonaryresuscitation,salvageofacutepoisoningandsoon.
Keywords :Naloxone;Opiatereceptorantagonist;Clinicalapplication
发现阿片受体及阿片样物质以来 ,临床上应用阿片受体
拮抗剂纳洛酮取得了满意疗效 [1] 。随着科学的发展 ,纳洛酮
的临床应用越来越广泛。现就其在临床中的具体应用作一综
述。
1 纳洛酮的发病机制
1.1 阿片样物质的分布及作用机制 研究证实 ,不仅脑内广
泛地存在阿片受体 ,而且胃肠及输精管等处也存在阿片受体。
阿片受体有多种亚型 ,较清楚的有μδκ3 种。脑内受体密度
较高部位为丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质、脑干、边缘系统
及蓝斑核等处 ,而且发现脑内有与阿片受体分布一致的内源
性阿片样物质 (内啡肽、脑啡肽、强啡肽) ,并能与阿片受体特
异性结合。之后不久 ,又从动物体内分离出外源性阿片样物
质 (吗啡、可待因等) ,它们也能与脑内阿片受体结合。不论内
源性或外源性阿片物质 ,当它们与脑内不同部位阿片受体结
合后 ,就会产生不同效应。如与痛觉神经末梢阿片受体结合 ,
就会抑制神经末梢释放 P 物质或乙酰胆碱而产生镇痛、镇静
作用 ;与呼吸中枢阿片受体结合 ,则降低呼吸中枢对 CO2 张力
反应性 ,并抑制呼吸调节中枢 ;与延脑孤束核阿片受体结合 ,
可抑制咳嗽中枢 ,起到强大镇咳作用 ,并能使中枢交感张力降
低 ,外周血管扩张 ,引起血压下降 ;与胃肠道阿片受体结合 ,可
使胃排空延长 ,肠蠕动减慢 ,引起便秘等。阿片样物质还可使
胆管、输尿管、支气管平滑肌痉挛 ,诱发胆绞痛、肾绞痛或支气
管哮喘 ,急性呼吸窘迫综合征 ( acuterespiratorydistresssyn 2
drome,ARDS)等 [1] 。
1.2 纳洛酮的作用机制 纳洛酮的化学结构与吗啡相似 ,仅
在吗啡结构式中 N 上以丙烯基取代甲基 ,第 6 位羟基变为酮
基和第 14 位上增加 1 个羟基。纳洛酮与阿片受体的亲和力
比吗啡和内啡肽、脑啡肽都强。应用小剂量肌内注射或静脉
注射 ,能迅速翻转阿片类物质的作用。
1.3 纳洛酮的药物代谢 静脉注射给药通常在 2min 内起
效 ,当肌内注射或皮下注射给药时 ,起效稍慢。本品在肝脏代
谢 ,主要与葡萄糖醛酸苷结合 ,纳洛酮232葡萄糖醛酸化合物
为主要代谢产物。在成人体内血清半衰期为 (64 ±12) min, 在
新生儿体内血浆半衰期为 (72 ±12) min。口服或注射后 ,25%
~40%的药物以代谢形式在
6h 内通过尿液排出 ,24h 排
出 50% 左右 ,72h 排出 60%
~70% 。
2 在急性中毒中的应用
目前 ,临床上纳洛酮不
仅用于阿片类药物过量的抢
救 ,还可用于 : ①急性酒精中
毒的抢救。急性酒精中毒
时 ,机体内源性阿片肽增加 ,
现为中枢神经兴奋或抑制状态 ,严重者可导致呼吸、循环及
肝功能障碍 , 甚至死亡[2] 。其致死剂量为纯乙醇 250~
500mL。纳洛酮可逆转酒精所致中枢抑制作用 ,改善呼吸与循
环功能 ,使重症患者尽快清醒。因本品存在明显个体差异 ,应
用时应根据患者具体情况确定给药剂量及是否多次给药。对
于重度酒精中毒患者 ,首次 0.8 ~1.2mg,1h 后重复给药 0.4 ~
0.8mg, 必要时持续静滴。夏永庆等 [3] 曾报道在抢救重度酒精
中毒时 12h 用量达到 32mg。②急性一氧化碳中毒的抢救。急
性一氧化碳中毒 (acutecarbonmonoxidepoisoning,ACOP)是临床
上较为常见的中毒性疾病 ,由于脑组织缺氧引起脑损伤 ,严重
者可引起脑功能障碍 ,部分患者可引起迟发性脑病 [4] 。目前
认为 ,最强的血管舒张因子和最强的血管收缩因子内皮素 1
在 ACOP中毒后脑损伤的氧化应激过程中起重要介导作用。
王伯良等 [5] 研究表明 ,ACOP患者血浆中血管舒张因子含量明
显减少 ,内皮素 1 含量明显增加 ,与郭键等 [6] 研究报道一致。
二者之间的平衡失调参与了 ACOP的病理生理过程 ,是 ACOP
后出现昏迷、休克或死亡的重要促进因素。纳洛酮可明显提
高血浆中血管舒张因子的含量 ,降低内皮素 1 含量 ,可改善
ACOP的病理损害作用。能加速中、重度 ACOP患者意识的恢
复 ,缩短病程 ,降低致死、致残率 [7] 。在 ACOP抢救治疗中 ,在
持续吸氧、脱水降颅压、促进脑细胞营养代谢、改善脑血循环、
应用激素等对症治疗基础上 ,尽快给高压氧治疗。如果在条
件差 ,不能进行高压氧治疗的基层医院 ,纳洛酮是一种很好的
替代疗法。对重度昏迷者 ,首次给予 0.8 ~1.6mg静脉注射 ,
以后每隔 1h 静脉注射 0.4 ~0.8mg, 直至清醒。③急性有机磷
农药中毒的抢救。有机磷农药中毒的主要作用机制是有机磷
与胆碱酯酶结合 ,使胆碱酯酶失去活性 ,体内乙酰胆碱大量蓄
积 ,使中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统等产生 M和 N 样
症状 ,重者抑制呼吸 ,引起呼吸衰竭、脑水肿等。这些改变均
可使机体产生应激反应 ,致下丘脑释放因子促使垂体前叶释
放β2内啡肽 ,引起神经系统、呼吸系统等重要脏器功能障碍 ,
而纳洛酮能有效地拮抗β2内啡肽对机体产生的不利影响。石
进等 [8] 在对 79 例有机磷中毒患者的治疗结果显示 :在反复、
彻底、正确洗胃 ,早期足量、反复使用阿托品和解磷注射液 ,快
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速阿托品化和对症支持治疗基础上同时使用纳洛酮 ,可明显
降低病死率 ,缩短中毒患者清醒时间 ,并减少阿托品中毒发
生 ,提高抢救成功率。首次 0.4 ~1.2mg 静脉推注 ,5~30min
后重复使用 ,对重症昏迷者可持续静脉滴注维持。
3 在感染性休克中的应用
近来认为内啡肽是一种休克因子 ,作用于阿片μ、κ受体 ,
抑制心血管并使血压下降。纳洛酮可对抗内啡肽的作用。因
此 ,对多种原因引起的休克都有较好的治疗作用 ,但主要用于
感染中毒性休克 [9] 。内毒素血症时 ,微循环障碍是引起组织
损伤的重要环节 ,内毒素可引起微循环扩张 ,静脉回流血量减
少 ,血压下降 ,组织灌注不足 ,导致缺氧和酸中毒。宋康兴
等 [10] 研究结果显示 ,纳洛酮对内毒素损伤后的微循环障碍有
保护作用。在损伤后 1~2h, 这种改善较为明显并证实这种
改善主要是通过内啡肽和血管活性介质实现的。
4 在中枢神经系统中的应用
脑梗死、脑出血是中枢神经系统中常见病、多发病 ,主要
危害在于神经功能缺损导致远期生活质量下降。吴怀志
等 [11] 、张晓庆等 [12] 、黎发本等 [13] 指出 ,脑梗死或脑出血时 ,机
体处于应激状态 ,血浆中β2内啡肽、强啡肽含量均明显增高 ,
提示内源性阿片肽参与了脑梗死、脑出血的病理生理过程 ,是
加重继发损害的重要因素。而纳洛酮可抑制内源性阿片对脑
梗死或脑出血造成的继发神经损伤且能成轻脑水肿程度 ,在
临床中疗效确切。邢孔鸯等 [14] 主张应用大剂量纳洛酮治疗
脑出血 ,即在常规基础上加纳洛酮 4.0mgΠd, 连用两周 ,效果肯
定 ,未出现明显不良反应。张良海等 [15] 则通过对 80 例脑梗
死患者进行单盲随机分组方法 ,分为小剂量组 (1.2mgΠd) 、大
剂量组 (4.0mgΠd) ,治疗结果显示 ,大剂量纳洛酮在治疗后第 3
日对患者神经功能缺损评分改善作用优于小剂量纳洛酮 ,而
治疗后 10d 及 30d 两组 ,差异无显著性意义 ,但大剂量组出现
2 例不良反应 ———1 例高血压 ,1 例心动过速。故指出 ,在脑
梗死急性水肿期 (5d 内)可用大剂量 ,以后可改为小剂量。
5 在呼吸系统中的应用
急性肺损伤 (acutelunginjury,ALI )ΠARDS是呼吸系统危重
病 ,若不及时抢救常会危及生命。目前 ,ALIΠARDS的发病机
制尚未完全阐明 ,除有些致病因素对肺泡膜的直接损伤外 ,更
重要的是多种炎性细胞 (巨噬细胞、中性粒细胞、血小板)及其
释放的炎性介质和细胞因子间接介导的肺炎性反应综合
征 [16] 。中性粒细胞在肺内聚集、激活 ,并通过“呼吸爆炸”释
放氧自由基、蛋白酶和炎性介质 ,尤其巨噬细胞、肺毛细血管
内皮细胞的参与更是 ALI和 ARDS发病的重要细胞学机制。
它们不但能分泌肿瘤坏死因子α(TNF2α) ,白细胞介素 ( IL)21
等炎性介质。张希洲等 [17] 还通过实验表明 :肺毛细血管内皮
细胞损伤后 ,可分泌内皮素21, 当与其特异性受体 A) 结合后 ,
能刺激气管和支气管平滑肌的收缩和痉挛 ,从而导致肺的通
气和换气功能障碍 ,纳洛酮可抑制内皮素21 和特异性受体 A
分泌和表达 ,改善组织脏器的缺血缺氧 ,有效控制气道和血管
的高反应性 ,对防治 ALIΠARDS的发生具有重要意义。
6 在消化系统中的应用
便秘是老年人高发疾病之一 ,65 岁以上老年人便秘的发
生率为 30%, 需长期服用泻剂 ,但容易产生依赖性 ,长此以往
会造成泻剂结肠 ,即肠动力障碍 [18] 。内源性阿片肽广泛分布
于胃肠道且能与肠神经系统突触前膜的μ阿片受体结合 ,抑
制乙酰胆碱的释放 ,促进多巴胺和一氧化氮的释放 ,抑制结肠
的运动 ,引起便秘 [19] 。严祥等 [20] 研究结果显示 ,纳洛酮可和
泻剂结肠μ受体结合 ,使结肠动力增加 ,提示纳洛酮有可能成
为治疗便秘的有效方法 ,但还须进一步研究观察。
7 在心肺复苏中的应用
心博骤停患者经过心肺复苏 (cardiopulmonaryresuscitati 2
on,CPR )后 ,由于缺血2再灌注损伤 ,内脏器官出现原发和继发
性损害 ,内脏器官所受缺血2再灌注损伤的程度影响着 CPR患
者的预后。因此 ,减轻再灌注损伤在 CPR中尤为重要。陈晓
辉等 [21] 通过实验证实 :CPR 后大脑海马区的 S100阳性细胞增
多。S100是一种钙结合蛋白家族 ,具有多种生物学功能 ,如参
与细胞内外钙离子水平的调节、神经营养及促进神经生长和
修复损伤等。但高浓度 S100对神经元具有毒性作用 ,加重神
经元凋亡或坏死 ,而纳洛酮可减少 S100的表达 ,减轻了钙超
载 ,减少了过量 S100的毒性作用 ,由此达到对脑组织的保护作
用 ,促进脑复苏。陈晓辉等 [22] 通过实验又证实了 CPR后机体
组织由于缺血、缺氧会发生许多变化 ,产生大量炎性因子 ,如
TNF2α、IL26 和 IL210 等 ,使机体产生炎性反应。而纳洛酮可使
CPR后 TNF2α下降 ,IL210mRNA 的表达增加 ,减轻肺组织的病
理损害 ,从而减轻肺的再灌注损伤 ,同时对心肌细胞也有保护
作用。所以 ,纳洛酮对 CPR有重要价值。
8 纳洛酮的其他作用
纳洛酮还可能对尿潴留、肾绞痛、胆绞痛等疾病也有治疗
作用 ,但还需大量实验进一步证实。
虽然纳洛酮广泛应用于临床 ,作用肯定 ,但临床医生应根
据具体情况灵活应用 ,除充分利用其有利价值外 ,还应熟知其
不良反应 ,如有可能出现低血压、高血压、心动过速、心室颤
动、心脏停搏、肺水肿、恶心、呕吐等。
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β受体阻滞剂在心力衰竭患者中的应用
程志远1 ,王爱红2
(1. 济南军区空军机关医院 ,济南 250002;2. 山东省立医院心内科 ,济南 250021)
中图分类号 :R541.6 文献标识码 :A 文章编号 :100622084(2007) 1020773202
摘要 :对心力衰竭发生、发展机制的新认识推动了心力衰竭治疗干预策略的转变 ,许多大规模多
中心的临床试验证实了β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的重要作用 ,从而确立了其在心力衰竭治疗
中的重要地位 ,但如何在临床实践中合理、规范和有效地应用 ,仍是我国医生面临的重大课题。
关键词 :β受体阻滞剂 ;心力衰竭 ;临床应用
TheApplicationofBeta 2adrenoceptorAntagonistsinPatientswithHeartFailure CHENG Zhi2yuan1 ,
WANG Ai2hong2 . (1. Organization Hospital of Air2force in Jinan Military Area ,Jinan 250002 , China ;2 . Depart2
ment of Cardiology , Provincial Hospital of Shandong ,Jinan 250021 , China)
Abstract:Thenewrecognitionaboutthemechanismofgenesisanddevelopmentinheartfailureimpulsesthe
transformationofinterventionstrategyintreatingthisdisease.Manymulticentricclinicaltrialshadcertifiedtheim 2
portantroleofBeta 2adrenoceptorantagonistsinthetherapyofheartfailure.Althoughthesedataestablisheditskey
roleinthetreatmentofheatfailure,howtousethisdrugmorereasonable,standardandeffictiveinclinicisstillthe
bigproblemfacingthedoctorsinourcountry.
Keywords :Beta2adrenoceptorantagonists;Heartfailure;Clinicalapplication
早年的经验认为心力衰竭是β受体阻滞剂的禁忌证 ,近
10 多年来通过大规模多中心临床试验证实 ,在心力衰竭治疗
中 ,β受体阻滞剂和血管紧张肽转化酶抑制剂 (ACEI) 不仅可
减轻症状 ,增加活动耐量 ,还可改善生存率 ,从而使心力衰竭
的治疗观念有了重要改变。
1 心力衰竭治疗模式的转变
以往认为 ,心力衰竭时心肌肥厚、交感神经激活、血浆和
组织中肾上腺素升高是一种有利的代偿机制 ,可对衰竭的心
肌起支持作用 ,增强心肌收缩力 ,使心排血量增加 ,并使周围
血管收缩 ,以维持动脉压和重要器官的血流灌注。后来逐渐
认识到 ,交感神经的过度激活增加心肌的能量消耗 ,并加速心
肌细胞的凋亡 ,是心力衰竭发生、发展的重要机制 ,从而催动
了心力衰竭治疗干预对策的转变。人们对心力衰竭的治疗对
策已从短期的、血流动力学Π药理学措施转变为长期的、修复
性策略 ,目的是有利于改变衰竭心脏的生物学性质 ,并确立了
β受体阻滞剂与 ACEI在心力衰竭治疗中的重要地位。
2 β受体阻滞剂治疗心力衰竭的现代观念
β受体阻滞剂可以阻断交感神经兴奋性递质对肾上腺素
能受体的兴奋作用 ,心力衰竭患者初期应用虽然有可能导致
心力衰竭症状加重 ,但长期应用可获得有益的临床疗效。β
受体阻滞剂对衰竭心脏产生的短期血流动力学作用与其药理
效应有关 :这类药物降低心肌收
缩力 ,使心排血量降低 ,对心功能
受损的患者心室功能降低更明
显 ;肾前性的血流减少以及其对
肾动脉舒张的影响 ,使肾脏血流
降低 ,因而影响水钠排泄 [1] 。
应用β受体阻滞剂改善心功
能的效应在 3~6 个月才表现出
来 ,呈时间依赖性 ,与左室收缩和
舒张内径降低有关 ,提示其对左
室结构重塑有逆转作用 [2] ,并与
其阻断过度激活的交感神经系
统 ,减少心肌能量消耗 ,延缓心肌细胞凋亡密切相关。
3 关于β受体阻滞剂治疗心力衰竭的随机对照试验
国外已有 20 多个随机对照试验研究 ,结果都一致显示长
期应用β受体阻滞剂能改善心力衰竭患者的临床症状 ,但不
是所有的β受体阻滞剂都能提高患者的运动耐量。大规模临
床试验结果证实 ,在常规治疗的基础上加用卡维地洛 [3,4] 、美
托洛尔 [5] 或比索洛尔 [6] 能降低心力衰竭患者的病死率。这三
种药物都没有内在拟交感活性 ,临床应用较为广泛。
4 β受体阻滞剂的临床应用
美国心脏病学院Π美国心脏病协会 (ACCΠAHA) 成人慢性
心力衰竭评价和处理指南 [7] 指出 ,β受体阻滞剂是无症状左
室收缩功能不全患者 (B 期)和当前或既往有症状的左室功能
不全患者 (C期)的 Ⅰ类适应证。中国慢性收缩性心力衰竭治
疗建议指出 ,纽约心脏病协会 (NYHA) 心功能 Ⅱ级、Ⅲ级的心
力衰竭患者应使用β受体阻滞剂治疗 ,心功能 Ⅳ级的患者 ,应
用其他药物使病情稳定后也可应用β受体阻滞剂 [8] 。
4.1 β受体阻滞剂的用法 根据上述试验 ,治疗心力衰竭时
β受体阻滞剂应从小剂量开始 ,一般初始剂量为 :比索洛尔
1.25 mgΠd, 美托洛尔 12.5mgΠd, 卡维地洛 3.125mgΠd, 如能耐受
初始剂量 ,在观察症状、体质量变化、血压、心率及心律的基础
上 ,每 2~6 周增加一次剂量 ,逐渐增加到较大剂量 ,如美托洛
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