抗病毒药

抗病毒药 病毒是目前已知的最小微生物，它严格寄生在细胞内，只能在特殊宿主细胞内进行复制。病毒只含一种核酸——DNA或RNA，核酸是病毒的遗传物质．它组成病毒的基因组，外面受到衣壳（蛋白质外壳）的保护。病毒没有独立的代谢活力，它们没有完整的酶系统，也没有能够进行独立生长和繁殖的其他机构，因此必须利用宿主细胞的酶类和产能机构，并借助宿主细胞的核糖体合成蛋白质，乃至直接利用细胞成分。 动物病毒的增殖大致可以分为5个阶段：①病毒吸附到易感细胞上；②病毒穿入或经胞饮作用而进入细胞内，脱去衣壳；③病毒繁殖和合成新病毒成分；④新病毒的装配组合和成熟．⑤新病毒从细胞释放出来。 由病毒引起的疾病在动物传染病中占有很大比重，常造成巨大损失，有的如口蹄疫、猪瘟、新城疫等一经蔓延就会产生灾难性后果。对待动物的病毒病主要在于免疫预防，由于采用疫苗接种与检疫隔离相结合的综合措施，我国已先后成功地消灭了天花、牛瘟等危害人畜的传染病，并能基本控制口蹄疫、猪瘟等疫病的流行。但在病毒的治疗上，由于病毒具有不同于细菌的某些特征，使之对化学治疗提出了更高的要求，即化学药物必须选择性地破坏或抑制细胞内（外）病毒的代谢，但对细胞，至少对未感染细胞不产生致死性损伤。但在目前已知的抗病毒药中能对病毒起选择性抑制作用（也就是对宿主细胞没有或仅有轻微毒害作用）的药物不多，多数对宿主细胞有毒，抗病毒谱较窄，临床应用有限。而且一旦病畜呈现病毒感染的症状时，机体内病毒增殖大多已达到相当程度。在某些病毒感染（例如流感和乙型脑炎）中大量病毒已在感染细胞内增殖和释放，组织损伤已经造成，机体已处于病毒血症阶段，甚至是病毒血症后期，此时应用有效的抗病毒药，尽管还可抑制病毒进一步增殖和扩散，但也往往起不到决定性的治疗作用。因此特异性治疗只有对病程较长的病毒性疾病如痘病毒和某些持续性病毒感染才有价值。此外，使机体发生体液免疫和细胞免疫或提高免疫功能也是有效的抗病毒手段。 目前临床上应用的抗病毒药有的只抑制DNA病毒，如阿昔洛韦、阿糖腺苷等；有的则对RNA病毒也有作用，如利巴韦林。它们主要在病毒增殖的各个阶段分别呈现作用，如金刚烷胺等阻止病毒进入细胞；阿糖腺苷、利巴韦林等抑制病毒核酸的复制；利福霉素类药物抑制病毒蛋白合成；干扰素诱导宿主细胞产生一种扰病毒蛋白，而抑制多种病毒繁殖；而丙种球蛋白或高效价免疫球蛋白则通过与病毒结合而阻止病毒吸附于细胞，也能起到一定程度的抗病毒作用。许多中草药如穿心莲、板兰根、大青叶、黄芩等对某些病毒病也有一定程度的防治作用，但抗病毒机理尚未完全清楚。一般的抗菌药物如抗生素等对病毒没有作用，虽在病毒感染中能防治细菌性继发感染，但不宜盲目滥用。 下面介绍几种抗病毒药，由于兽医临床应用不广，整体资料匮乏，不可能对作用、用途、用法、用量等做全面地具体介绍，只能就其抗病毒作用特点和某些动物的试用情况简要阐述，期望国内在这一领域中开展研究，争取在兽医临床应用上有所突破。 阿糖腺苷 Vidarabine (Adenine Arabinoside) 为嘌呤核苷的同系物，自链霉菌（Streptomyces antibiotics）的培养液中提取或合成制备。系白色结晶性粉末，极微溶于水。 本品具有广谱抗病毒活性，对DNA病毒如单纯疱疹病毒、牛科疱疹病毒Ⅰ、痘苗病毒、细胞巨化病毒、痘病毒等有效。但对腺病毒、乳多空病毒或马疱疹病毒均无作用。主要阻碍病毒的复制，通过抑制病毒的DNA多聚酶，而阻断病毒DNA的合成。 人医用于单纯疱疹性脑炎和带状疱疹。兽医上曾试用于局部治疗DNA病毒感染，如单纯疱疹病毒引起的角膜结合膜炎及母牛乳头病毒损伤和马的疱疹病毒交合疹。本品溶解度低，且在体内有脱氨基的决速失活作用，因此不适合静脉注射给药。本品的单磷酸酯（溶解度为100mg/mL）肌内注射可延缓仔猪试验性感染伪狂犬病的死亡期，且在试验动物中发现全身应用对痘苗病毒和疱疹病毒I或Ⅱ型引起的脑炎有效。 制剂有注射液（混悬液）：（1）1mL：200mg (2) 5mL：1000mg；注射用单磷酸阿糖腺苷：200mg；眼膏3% 阿昔洛韦（无环鸟苷） Aciclovir 本品是去氧鸟苷类化合物。为白色结晶性粉末，在水中极微溶解，其钠盐易溶于水，5％水溶液的pH值为11。体外对DNA病毒如单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、细胞巨化病毒等有抑制作用，对I型单纯疱疹病毒的效应比阿糖腺苷强100倍，比碘苷强10信。能干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复制，也可在DNA多聚酶作用下与增长的DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。已发现伪狂犬病毒和牛传染性鼻气管炎病毒对本品不易感。 人医临床用于防治单纯疮疹病毒的皮肤或粘膜感染。兽医上曾试治猫疱疹病毒I型引起的猫眼部和呼吸道疾病，效果可疑。对马疱疹病毒引起的结膜炎和角膜炎较为有效，症状在几天内可见缓解。也曾试治马疱疹病毒暴发的流产。 本品安全性广，对疱疹病毒的毒性比对脊椎动物细胞大300～3 000倍。可试用于禽和猫的疱疹病毒感染。 制剂 胶囊：200mg；注射用阿昔洛韦（冻干制剂）：500mg；滴眼液：0.1%；眼膏3%；霜膏剂：5%。 利巴韦林（三氮唑核苷） Ribavirin (Tribavirin) 本品为鸟苷类化合物。系白色结晶性粉末。在水中易溶。其2％水溶液的pH值应为4.0～6.5。 本品对RNA病毒和DNA病毒具广谱抗病毒活性，体外有抑制痘苗病毒、流感病毒、副流感病毒、环状病毒（如蓝舌病病毒）、疱疹病毒（如牛鼻气管炎病病毒）、新城疫病毒、水泡性口炎病毒、轮状病毒和猫嵌杯样病毒的作用。本品进入被病毒感染的细胞后迅速磷酸化，竞争性抑制病毒合成酶，从而使细胞内鸟苷三磷酸减少，损害病毒RNA和蛋白质合成，使病毒的复制受抑。对呼吸道合胞体病毒也可能具免疫作用。 本品气雾吸入对人的呼吸道合胞病毒肺炎有效。在感染呼吸道合胞病毒的试验动物中，本品能抑制病毒的脱壳，缓解临床症状，且在腹腔注射时产生良好的抗病毒效应。内服对试验小鼠的轮状病毒感染可延长存活期但不提高存活率。 本品毒性低，动物试验有致畸胎作用。猫每天用每1kg体重75mg剂量，连续10天可引起严重的血小板减少症，伴发骨髓抑制、黄疸和失重。 制剂 片剂：20mg，50mg，100mg；注射液（1）lmL：100mg，(2) 2rnL：250rng； 滴眼液：8mL：8mg；滴鼻液10Ml：50mg。 盐酸金刚烷胺 Amantadine Hydrochloride 金刚烷胺为对称的三环癸烷。其盐酸盐为白色结晶或结晶性粉末。在水中或乙醇中易溶。20％水溶液的pH值应为3.5～5.0。 本品对某些RNA病毒（黏病毒、副黏病毒、被盖病毒）有干扰病毒进入细胞，阻止病毒脱壳及其核酸释出等作用。能特异性地抑制甲型流感病毒，对其敏感株有明显的化学预防效应。但在体外和临床应用期间均可诱导耐药毒株的产生。本品的抗病毒作用无宿主特异性。 马每1kg体重投药20mg，连用11天未见明显中毒反应，但减少了试验性攻毒的流感病毒的脱壳。本品对试验性猪流感有良好的防治效应。 鸡感染呼吸道病毒（A/HavbN）后，按每1kg体重2. 5g的剂量在饮水中投饮，其死亡率比未投药的对照组减少一半。 气雾疗法可降低本品的毒性，感染流感的雪貂按每1kg体重6mg的剂量做气雾吸入未见任何中毒反应，而发热反应和病毒脱壳则明显减少。动物试验有致畸胎作用。 本品可用于防治甲型流感。 制剂 片剂：0.1g；胶囊：0.1g。 吗啉胍 Moroxydine (ABOB) 常用盐酸盐。为白色结晶性粉末。在水中易溶。 对多种病毒如RNA病毒中的流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒及DNA病毒中的腺病毒，鸡马立克氏病毒等均有一定程度的抗病毒活性。主要抑制病毒RNA聚合酶的活性及蛋白质的合成。用于流感、病毒性支气管炎等。因疗效可疑，现已少用。 制剂 片剂：0.1g；滴眼液：3％。 干扰素 Interferon (IFN) 干扰素是病毒进入机体后诱导宿主细胞产生的一类具有多种生物活性的糖蛋白。自细胞释放后可促使其他细胞抵抗病毒的感染。其他非病毒物质如衣原体、立克次体、细胞内毒素、真菌提取物、甚至人工合成的多聚核苷酸如PolyⅠ：C也能诱导细胞产生干扰素。它们可统称为干扰素诱导剂。其中的多聚核苷酸有较高的药用价值。干扰素有α、β、γ三类和Ⅰ、Ⅱ二型，即白细胞干扰素（α-IFN）、纤维母细胞干扰素（β-IFN）和免疫细胞干扰素（γ-IFN）。前二者属Ⅰ型，后者属Ⅱ型。Ⅰ型与抗病毒作用有关，Ⅱ型则在免疫调节中起重要作用。 给牛鼻内感染灭毒的传染性牛鼻气管炎病毒后在鼻分泌物中出现大量干扰素。l或2日后用口蹄疫病毒（FMDV）鼻内攻毒，仅发生轻症口蹄疫，而鼻分泌物中FMDV滴度下降99％。亦发现用上述病毒所产生的干扰素量足以抑制某些引发牛上呼吸道疾病的病毒。另在犊牛试验中用毒力减弱的传染性鼻气管炎病毒鼻内接种，几天后用鼻病毒、腺病毒或副流感病毒攻毒可得到部分或完全地保护，显然系弱毒病毒诱发牛体产生干扰素所致。 干扰素并不直接作用于病毒，而是在未感染细胞表面与特殊的受体相结合，导致产生20余种细胞蛋白，其中某些蛋白〔抗病毒蛋白）对不同病毒具特殊抑制作用（可分别对病毒增殖的各个阶段产生抑制）。另一方面干扰素也可作用于免疫系统，增强免疫功能，产生免疫反应的调节作用。如此两者综合则有利于病毒感染的减轻或消除。 干扰素具广谱抗病毒作用，对同种和异种病毒均有效。但具有细胞种属特异性，即某一种属功物（细胞）产生的干扰素只能保护同种属或非常接近的种属的动物和细胞。例如由鸡细胞产生的干扰素只能保护鸡而不能保护其他动物。牛干扰素只能在牛体内有效，而在猪体内效果很低，甚至无效，反之亦然。对动物毒性小，高剂量仅有一般生物制剂的常见反应。抗原性很弱，可反复应用。 干扰素用于顶防和治疗病毒感染和免疫系统疾病，对抑制肿瘤也有用。但在防治动物疾病上甚少研究。由于具有明显的种属特异性，对大动物就有一个如何获取足量高效干扰素的问题。干扰素可通过在离体培养的白细胞内，加入仙台病毒或鸡新城疫病毒诱导产生和制取。也可通过大肠杆菌、酵母菌基因上程重组而得，这种干扰素常冠以“γ”，如γIFNα-2b，其纯度均较高。 干扰素内服不吸收。肌内或皮下注射，α-干扰素吸收率在80％以上，而β及γ干扰素的吸收率较低。基本不能透过血脑屏障可通过胎盘和进入乳汁。主要在体内灭活，少部分经尿排出。 制剂仅见人用的注射液及冻干粉制剂：每支l00万单位，300万单位，500万单位。 聚肌苷酸一聚胞苷酸 Polyinosinic Acid-Polycytidylic Acid 本品属多聚核苷酸，为有效的干扰素诱导剂，有广谱抗病毒作用，可保护培养细胞的病毒侵袭，在试验动物中可快速升高干扰素含量，能保护局部或全身的病毒感染。犬投用每1kg体重0.2mg剂量，对感染传染性犬肝炎病毒的犬存活期较未用药对照组犬平均延长2.3天。可试用于治疗疱疹性角膜炎、病毒性肝炎及预防流感。 制剂 注射液（1）2mL：1mg (2)2 mL：2 mg （内含1. 5mmol磷酸盐，0.4mmol CaCl2 ，100万单位卡那霉素）。 黄芪多糖注射液 黄芪为中药益气药。现已证实其中所含多糖可明显提高人体白细胞诱生干扰素的功能，且见感冒患者鼻分泌物中IgA和IgG的含量上升。动物试验可见白细胞及多核白细胞明显增加。实验研究表明，对小鼠Ⅰ型副流感病毒感染有轻度的保护作用。国内曾有黄芪的提取液制成注射液，试用于鸡传染性法氏囊病等病毒病。给鸡每1kg体重肌内或皮下注射2mL，一日l次，连用2天。疗效是否确实尚待进一步地规范性研究。