醛固酮对心力衰竭的有害作用与醛固酮(受体)拮抗剂

·讲座· 醛固酮对心力衰竭的有害作用与醛固酮（受体）拮抗剂 顾复生 ! 慢性心力衰竭患者，特别是!"岁以上患者的原发病因，主 要是原发性高血压和心肌梗死。抗高血压治疗使脑出血发生 率下降，急性心肌梗死抢救水平的不断提高和心肌血运重建技 术的精湛使这两种多发病患者的生存率提高、寿命延长。但 是，某些已经有心肌肥厚的患者或虽然得到了血运重建治疗的 冠心病患者，在心肌细胞程序死亡到一定程度，或在已经失去 一定数量的存活心肌情况下，其剩留心肌细胞继续受到损伤， 仍然会发展为心力衰竭。 目前已知血管壁和心肌重塑与多种内源性的神经内分泌 和细胞因子的激活有关。对血管紧张素转换酶（#$%）、血管紧 张素!（#&’!）和血管紧张素"受体（#("）及他们的拮抗剂 已经做了很多的研究。在)"世纪*"年代前，人们曾重视醛固 酮（#+,）的作用，研究并证实#+,是参与血管紧张素系统的一个 重要的循环血管的活性物质，曾经有肾素—血管紧张素—醛固 酮系统（-##.）之称。*"年代以后可能由于重视了#$%和 #("研究，在近)"年来各种文献中，肾素—血管紧张素系统 （-#.）替代了-##.，第二个#（#+,）被淡忘和忽略。 近十年来对#+,的研究有了新的进展，特别是/001年 .23425637提出，在慢性心力衰竭患者应用#$%抑制剂治疗过程 中，出现#+,逃逸现象〔8$93,:9;<9:+436，/00!，)=>?—1>@〕以及 /000年公布螺内酯（商品名：#+,9;2A&6）的临床试验（-#B%.）显 示#+,拮抗剂的有益作用，又重新引起医学界的重视。近年来 对#+,及其拮抗剂的生理和病理生理作了一些新的研究。回顾 半个世纪以来，在心力衰竭发病机制中对#+,和#+,（受体）拮 抗剂的理解归纳为三个方面： ! 继发性醛固酮增多症是心力衰竭潴钠、潴水的主要原因 在)"世纪*"年代以前，治疗心力衰竭的主导方向是强心、 利尿、扩血管的血流动力学概念。当时，曾经对心力衰竭（以肾 脏的肾小管为重点）的水C9D平衡作了很多研究。推测肾小管 亨氏襻（+AAEAF564+6）主持水、C9D平衡。肾小管液体通过亨氏 襻至远端小管，最后到集合管。C9D再吸收位于远端小管，再吸 收率由下列三个因素决定：C9D运转到远端小管上皮表面的速 度，小管内液体的流量和速度，以及盐皮质激素#+,活性强弱的 程度。认识到#+,是维持机体水和电解质内环境稳定的重要物 质。 同时临床发现，在血流动力学状态恶化的重症心力衰竭患 者中，血浆醛固酮水平异常升高（约为对照组的!G>倍），并有 水C9D潴留，造成容量超负荷，使心功能进一步恶化，这种#+, 水平升高引起的综合征称为继发性#+,增多症。 #+,是一个类固醇激素，由肾上腺球状带的腺粒体胆固醇 支持分子合成。#&’!是很强的促进球状带生长的基质。肾上 腺每日分泌#+,约?"#)1"H’，血浆#+,水平1#/""E’／H+。 肾上腺不储存#+,，但有极快合成的能力。#+,由肝脏代谢，首 次通过后，*1I失活。#+,的降解依赖于肝血流，由肝实质细胞 提取。而在心力衰竭时，上述失活和提取这两个功能均受损， 因而血浆#+,水平升高。心力衰竭时皮质酮水平上升，推测 #$(J也会升高，并刺激#+,分泌。抑制#+,合成的研究： 心房利钠肽（#CK），升高血浆钾水平等可抑制#+,的生成。 正常的心排血量情况下，大约/／1的心排血量通过肾循 环。业已证明，心排血量降低的心力衰竭患者，#+,活性的激活 比心排血量降低对肾脏C9D水泵功能异常起更决定性的作用。 在应用泵利尿剂或交感神经过分活跃时，#+,的产生和分泌都 增强，在远端肾小管更加强C9D水的潴留，同时排钾造成严重 低血钾，从而促使发生尖端扭转性室速等严重心律失常。 当时认为，在心力衰竭时，不能将#+,作为潴C9D的最初 动力，因为在原发性#+,增多症患者中，并未见到象心力衰竭患 者中那样明显的C9D水潴留现象。因此，血流动力学紊乱造成 继发性#+,增多症的概念持续了多年。当年#+,拮抗剂（.E:3AL +9;2A&6，螺内酯）被作为保钾利尿剂应用，每日应用剂量高达 1"#/""H’，不少病人应用后，效果常常并不理想。因此在)" 世纪?"年代后，螺内脂的应用明显减少。 " 组织肾素—血管紧张素系统和受体的进展引导了心肌组织 醛固酮的进展 目前认为，#+,在-#.中占有不可缺少的重要地位。#+, 具有不完全依赖于#&’!的独立作用，特别是在心肌和血管壁 的重塑功能方面。 "#! 肾上腺外组织合成#+,：早年已知，#+,主要是通过盐皮质 激素介导的。现在发现，盐皮质激素受体不仅存在于已知生成 #+,的靶器官中（肾、肾上腺、肠），而且存在于非肾上腺皮质组 织（心肌、大脑海马回）中。 近年来，在心肌组织中发现了大量盐皮质酮受体（M-7）。 #+,可通过M-7直接介导心肌重塑。在培养高血压动物细胞 模型中证明相当于正常血浆浓度水平的#+,可介导心肌纤维 化，而螺内酯可产生明确的抗心肌纤维化作用。实验证明，将 >!) $5:&676$:3;4+92:A&8A43&9+，#4’472)"")，NA+G/?CAG>（.63:9+CAG//!） ! 作者单位：/"""1" 北京市，首都医科大学附属北京友谊医院 心内科 作者简介：顾复生（/0)*—） 女 教授 博士 博士后导师 /01O年赴苏联学习 主要从事心内科方面研究 中图分类号：-1>/G! 文献码：$ 文章编号：/"""—O!/>（)"")）">—")!>—") 万方数据 微量!"#注入脑室内，可产生高血压，将盐皮质激素拮抗剂注入 脑室能抑制!"#的高血压效应。 目前已有多种实验研究证明心脏和血管壁的重塑都有!"# 参与。但是，心肌间质纤维化，心肌肥厚，心腔扩大，心肌僵硬 度增加，舒张期心肌顺应性下降，直至左心室收缩功能下降，是 一个十分复杂的病理过程，绝非单一因素所致。植物神经系统 和$!%确实很重要，它们与!"#之间以及与其它各种因子和 水、电解质平衡的关系十分复杂。然而，!"#的重要性是不应忽 略的。 !"! !"#在心肌间质纤维化中的作用：心肌的组成包括心肌细 胞（即具有收缩和舒张功能的细胞）和非心肌细胞。非心肌细 胞成份有成纤维母细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞。心肌内还有 很多小血管，血管壁有内皮细胞、平滑肌细胞和存在于间质中 十分重要的基质。 &’(&年)*+,和-#."/01"#首次提出心脏胶原网络这一概念， 并将胶原网络分为三部分：胶原纤维束、胶原支架和基底膜。心 脏胶原网络包括：!"型、#型、$型、%型和&型等胶原；’小量弹 性蛋白；(氨基糖蛋白及相关的糖蛋白；)血管和淋巴管；*神经 末梢；+间质细胞（成纤维细胞和巨噬细胞）；,组织液。胶原是 哺乳动物含量最丰富的蛋白质，占机体总蛋白质的234。心脏 中主要以"型（占(54）和$型（占&&4）胶原为主。"型胶原以粗 纤维为主，抗张力性强，而$型胶原以细纤维为主，形成细网络， 可扩张度强。心脏胶原网络的功能包括如下：!为心肌细胞、血 管、淋巴管、神经提供支架；’防止心肌细胞滑脱、错位和心肌扩 张变形；(修复坏死的心肌细胞；)确保心肌细胞之间力的传导， 保证心肌舒张、收缩的协调性和心肌顺应性；*为心肌主动舒张 提供张力和能量，防止断裂；+是产生组织压因素之一，对抗血管 间流体静水压及对抗心脏间质水肿形成。 心脏胶原纤维的代谢十分复杂。在心脏中，合成与代谢处 于一种动态平衡的过程。心肌细胞和心脏成纤维细胞以自分泌 和旁分泌方式分泌多种细胞因子，调节心肌胶原纤维网络的代 谢。!"#是十分重要的因子之一，目前认为!"#与心肌纤维化有 密切的关系在病理状态下，各种细胞因子也处于失衡状态，加上 其他因素，使心脏纤维胶原网络代谢失衡。如果胶原合成大于降 解，则发生纤维沉积，导致心肌纤维化，严重影响心肌僵硬，使舒 张功能受损，引起心功能衰竭。如果胶原合成小于降解，则心肌 变薄，对心肌细胞的支持保护作用减弱。因此，研究心脏胶原网 络代谢的调控，对防治心肌纤维化有十分重要的意义。 # 醛固酮逃逸现象 &’’5年%6+.671+8报道了用!9:抑制剂治疗慢性心力衰竭 时，发现在应用依那普利;3<,每日;次，血浆!"#和血管紧张 素#含量下降，但是过了几个月后，它们又逐渐恢复到原来水 平，而血浆!9:水平和血压的下降一直保持原来的效应。最近 又有报道，用!=,#拮抗剂9>=#18>+6>=治疗慢性心力衰竭，不 论是否合用!9:抑制剂，在治疗?2周后也见到!"#含量的反 跳。这种!"#逃逸对治疗高血压或心力衰竭有何影响，临床上 尚难以识别。 !"#（受体）拮抗剂对降低心力衰竭患者死亡率有效的想法 被随机螺内酯评价试验证实。这是一个随机、双盲、安慰剂对 照、多国家的平行试验，有&@@2例严重心力衰竭（ABC!$级、 %级）、左心室射血分数!3D25的患者参与。大多数患者已用 !9:抑制剂、襻利尿剂和地高辛。所有患者原用治疗药物不 变，一半患者给予螺内酯，每日起始量;5<,，资料时平均 剂量为;@<,／#。定期监测患者。如果出现血钾升高，则将螺 内酯改为;5<,，隔日&次。如果患者的心力衰竭是进行性的， 无高血钾，则给予螺内酯每日53<,。试验一级终点为所有原 因死亡。 这一试验原设计为2年，但在第一年内即提前结束，因为 已经见到螺内酯组的明显效应。与安慰剂组比较，用药组降低 所有原因死亡相对危险性（$$）234（!!3D33&），降低心脏事 件$$2&4（!!3D33&），降低非致死性心脏原因住院率234， 用药组的副作用是：约&34患者（男性）有乳房增生症或乳房疼 痛。用药组耐受性好。 !"#逃逸的机制，目前尚不清楚。推测原因，除!=,#促使 !"#增加外，还有其他因素的影响，如：促肾上腺皮质激素和心 房利钠肽等。这些因素在心力衰竭时也是增高的。 $!E:%试验表明，!"#（受体）拮抗剂螺内酯有保护心脏效 果，但其特殊机制还不明白，可能有肾脏和肾外受体的拮抗作 用，另外可能对与!"#有关系的心力衰竭的容量负荷所致病理 生理过程有良好作用。 综上所述，!"#（受体）拮抗剂—螺内酯的临床应用效果评价如 下：!!"#除具有与!=,#相同的心血管效应外，还有独立于!=,# 和!9:外的合成和降解通路。!"#的心血管不良作用是储A>F 水，排GF，H,;F增加容量负荷，升高血压。!"#可致内皮功能障 碍，使内皮AI生物活性降低，促使血管平滑肌收缩及血管壁和心 肌间质纤维化，它们是心力衰竭发病机制中的重要环节之一。’ 慢性心力衰竭患者常伴有低血GF和低血H,;F。!EJ拮抗剂（螺 内酯）作用在远端肾小管保GF和保H,;F。使机体电解质平衡，可 以防止因低血GF和H,;F所致的室性心律失常。推测螺内酯也调 节心肌组织内的GF和H,;F平衡。螺内酯也可能有利于限制心力 衰竭患者的神经激素超反应所产生的局部血流下降，改善心肌血 管的内皮功能，减少发生心肌缺血从而改善心力衰竭患者的心功 能。(在已用!9:抑制剂和!=,#拮抗剂后，加用螺内酯对抗血 浆!"#水平的反跳，加强!9:抑制剂的效应，理论和实践上都是合 理的。)每日;3-?3<,的螺内酯不是一个用于利尿和改善血流 动力学的剂量。在已用!9:抑制剂、强心剂和利尿剂的心力衰竭 患者中加用螺内酯一般不会发生高血钾，但对已有肾功能衰竭，和 高血钾倾向的心力衰竭患者使用螺内酯应慎重。*从理论上和实 践中应恢复$!!%的概念。+目前尚无足够的证据将心功能"、#级 或左心室射血分数正常的患者作为应用螺内酯的适应证。原发性 高血压患者是否能及早应用螺内酯，以预防血管、心脏的重塑尚属 理论及试验阶段，需要进一步的研究。 （收稿：;33;K32K;( 修回：;33;K3@K&L） （编辑：王宝茹） 5@;中国循环杂志;33;年(月 第&L卷 第?期（总第&&@期） 万方数据 醛固酮对心力衰竭的有害作用与醛固酮(受体)拮抗剂 作者： 顾复生 作者单位： 100050,北京市,首都医科大学附属北京友谊医院,心内科 刊名： 中国循环杂志 英文刊名： CHINESE CIRCULATION JOURNAL 年，卷(期)： 2002,17(4) 被引用次数： 43次 本文读者也读过(1条) 1. 李斌儒.朱秀莉.张勇 醛固酮对心血管疾病的影响与醛固酮受体阻断药的临床应用[期刊]-新医学2006,37(8) 引证文献(43条) 1.郭鹏 急性广泛前壁心肌梗死抗醛固酮治疗的疗效观察[期刊论文]-实用心脑肺血管病杂志 2011(8) 2.王建安.朵珍 依那普利、倍他乐克联合螺内酯治疗慢性肺心病心衰疗效观察[期刊论文]-中外医疗 2011(8) 3.曾兴宏 螺内酯联合普伐他汀对慢性心力衰竭患者血浆N-末端B型脑钠肽前体、C反应蛋白及心功能的影响[期刊论文]- 中国基层医药 2011(9) 4.孙恕.左剑锋.幸志强.邱丽红.易祥武.陈芳明 安体舒通对慢性心力衰竭的疗效价值[期刊论文]-宜春学院学报 2011(4) 5.魏顺利.谷新顺.姜春素.邹子阳.贾新未.傅向华 国产依普利酮对家兔急性心肌梗死后心功能的影响[期刊论文]-河北 医药 2010(22) 6.陈红英.林建军 螺内酯对急性心肌梗死患者心功能综合指数的影响[期刊论文]-中国医药 2010(3) 7.张文谦.李金晏.王伟芹 依那普利与倍他乐克联用治疗充血性心力衰竭的疗效观察[期刊论文]-中国当代医药 2009(20) 8.闫晓英.赵喜娟.张福臣 依那普利和螺内酯治疗慢性充血性心力衰竭的观察[期刊论文]-中华全科医学 2009(11) 9.罗玉芬 螺内酯在治疗慢性充血性心力衰竭的应用研究[期刊论文]-中国现代医生 2009(10) 10.陈凤爽 缺血性心肌病临床药物治疗进展[期刊论文]-中国中医急症 2009(7) 11.王瑛.于凤秀 倍他乐克、依那普利、安体舒通联合治疗慢性充血性心力衰竭对心室重构的影响[期刊论文]-中国实用 医药 2009(32) 12.陈芳.江道斌.关继华 温心汤治疗慢性心力衰竭疗效观察[期刊论文]-现代中西医结合杂志 2009(25) 13.陈伯钧.苏学旭.孟丽琴.高彦利.曾靖.李然.郑佩芝.陈惠敏 通冠胶囊对急性心肌梗塞大鼠心室重构的影响[期刊论文 ]-时珍国医国药 2009(3) 14.冯玲 急性心肌梗死后的左室重构研究进展[期刊论文]-河北医药 2008(8) 15.刘相飞.吴强 药物对心肌梗死后心脏胶原重构干预的研究进展[期刊论文]-中国心血管病研究杂志 2008(9) 16.张锋 螺内酯对慢性充血心力衰竭患者心室重构、心功能的影响[期刊论文]-黑龙江医药 2008(5) 17.曾湘玲 螺内酯联用卡托普利治疗心力衰竭疗效观察[期刊论文]-中国实用医药 2008(25) 18.余凌.金雪娥 厄贝沙坦联合螺内脂治疗慢性充血性心力衰竭的疗效观察[期刊论文]-实用中西医结合临床 2007(6) 19.白树鸣.开芸.郝冬琴 达利全螺内酯治疗慢性充血性心力衰竭观察[期刊论文]-医药论坛杂志 2007(14) 20.郭娟.陈长勋.杜军 醛固酮对心室重构的影响及中药干预[期刊论文]-中草药 2007(1) 21.王春华.王文丽 醛固酮受体拮抗药治疗慢性心力衰竭[期刊论文]-人民军医 2007(4) 22.赵鹏.朱兴雷 急性心肌梗死与左室重构[期刊论文]-国际内科学杂志 2007(1) 23.虎瑞娟.白冬阳.苏桂香 卡托普利联用小剂量螺内酯治疗老年肺心病心力衰竭效果观察[期刊论文]-临床医学 2007(10) 24.张丽明.刘新玲.石如海 干预醛固酮逃逸对心血管疾病的意义[期刊论文]-医学综述 2006(12) 25.李斌儒.朱秀莉.张勇 醛固酮对心血管疾病的影响与醛固酮受体阻断药的临床应用[期刊论文]-新医学 2006(8) 26.郭江宏.管耘园.吴红萍 厄贝沙坦和螺内酯联合治疗对糖耐量异常高血压左心室舒张功能的影响[期刊论文]-临床荟 萃 2006(15) 27.鲁燕.冯燕光.王卉茜.张素华.李倩 螺内酯治疗心力衰竭的价值[期刊论文]-临床荟萃 2006(13) 28.陈昌远 小剂量螺内酯对慢性肺心病患者左心功能的影响(附72例)[期刊论文]-右江民族医学院学报 2006(1) 29.陈静 心肌肌球蛋白特异性T细胞分化介导心肌免疫反应机制研究[学位论文]博士 2006 30.田玮 脑利钠肽与急性心肌梗死患者预后的临床探讨[学位论文]硕士 2006 31.郝玉明.朱文玲 心肌梗死后的心室重构[期刊论文]-中华心血管病杂志 2005(2) 32.张海军 小剂量螺内酯在急性心肌梗死后防治心功能不全中的疗效观察[期刊论文]-中国厂矿医学 2005(6) 33.何建彤 螺内酯治疗充血性心力衰竭的疗效观察[期刊论文]-中国冶金工业医学杂志 2005(3) 34.李尚俭.陈新义 糖皮质激素辅助治疗慢性心力衰竭的疗效及其对神经体液因子影响的研究[期刊论文]-实用医学杂志 2005(9) 35.周振明.张玲.周晓红.景彦明 螺内酯在治疗慢性心力衰竭185例中的应用[期刊论文]-陕西医学杂志 2005(12) 36.周振明.张玲.周晓虹.景彦明 螺内酯在慢性充血性心力衰竭治疗中的应用[期刊论文]-第四军医大学学报 2005(18) 37.周长宏.宋文宣 醛固酮对心血管的有害作用与醛固酮拮抗剂的临床应用[期刊论文]-中国医刊 2005(2) 38.刘建敏 螺内酯对老年肺心病心力衰竭的疗效观察[期刊论文]-实用心脑肺血管病杂志 2005(5) 39.白宏兴.李小平 倍他乐克、依那普利、安体舒通联合治疗慢性充血性心力衰竭疗效观察[期刊论文]-青海医药杂志 2005(5) 40.郭江宏.宗尧庆 小剂量螺内酯在收缩性心力衰竭治疗中的疗效观察[期刊论文]-中国循环杂志 2004(2) 41.杨应军.杨佐南.许震梅.崔明玉.袁晓妹 厄贝沙坦和依那普利对高血压患者血管紧张素及醛固酮的影响[期刊论文]- 心血管康复医学杂志 2004(3) 42.许诚 小剂量螺内酯对慢性心衰的治疗作用[期刊论文]-临床医学 2004(12) 43.宋辉 心力衰竭患者的心功能监测及安体舒通的药物干预研究[学位论文]硕士 2004 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgxhzz200204005.aspx