阿尔茨海默病的治疗药物应用现状_张娟

阿尔茨海默病的治疗药物应用现状 张 娟,张建英,董圣山, 杨 平 摘要:通过查阅当前国内外最 新的相关文献, 介绍了药物防 治阿尔茨海默病 ( AD)的作用 机制和研究进展。目前, 胆碱 酯酶抑制剂、钙离子拮抗剂、抗 氧化性药物、抗炎药、他汀类 药、天然药物等对 AD 的治疗 有较好的疗效。 关键词: 阿尔茨海默病; 老年 期痴呆;胆碱酯酶抑制剂; 钙离 子拮抗剂; 他汀类药; 天然药 物 Review of the Status on Medication of Alzheimer Disease Zhang Juan, Zhang Jianying, Dong Shengshan, et al / / The Forth People-s Hospital of Jinan ( Jinan 250031) Abstract:To int roduce the mechanism and study ing development of medicat ion and prevention on Alzheimer disease, Cholinesterase inhibitor, calcium antagon, antiox-i dent , ant i- inf lammatory agent , stat ins and natural drug s all had better curative ef- fect . Key words:Alzheimer disease; senile dement ia; cholinesterase inhibitor; calcium an- tagon; stat ins; natural drugs 中图分类号: R749. 1 R255 文献标识码: A 文章编号: 1672- 1349( 2005) 04- 0343- 02 随着世界老龄人口的日益增多, 老年期痴呆等老年性记忆 功能障碍的发病率也随之增加。老年期痴呆系大脑退行性痴呆 病,是伴随着年龄老化而发生, 从其原因和病理学分析, 临床常 见 3 种类型。¹ 阿尔茨海默病( Alzheimer disease, AD) [ 1, 2] ; º 血 管性痴呆( vascular dementia, VD) ; » 其他原因引起的痴呆, 如帕 金森病、中毒脑外伤等。本文重点论述老年性痴呆的防治药物 及作用机制。 1 胆碱酯酶抑制剂( ChEIS) [ 3, 4] 神经化学研究显示,在大脑皮质和海马中的突触含有乙酰 胆碱( Ach)、谷氨酸、5- 羟色胺( 5- HT )等递质, 在老年痴呆的 早期,胆碱功能缺乏的症状早于其他任何症状, AD 特征之一的 神经元凋亡也主要发生在胆碱神经元。突出功能异常或丧失是 发生痴呆的决定性因素。胆碱能替代疗法主要是提高脑中乙酰 胆碱水平, 恢复胆碱能神经传导 ,从而改善病人记忆、认知和行 为能力,但不能使病人完全恢复, 不能阻止该病的形成。ChEIS 可阻滞突触中 Ach 的水解,提高对胆碱能 (毒蕈碱和烟碱)受体 的作用。 1. 1 多奈哌齐( donepezil) 是 FDA 于 1997 年批准在美国首次 上市,是目前全世界应用最广泛的 ChEIS。开始剂量 5 mg/ d, 4 周~ 6周后可加量至 10 mg/ d。该药的半衰期为 70 h,每天只需 给药 1 次, 对老年或肾脏、肝脏有损害的病人也无须减少剂量, 未显示肝毒性,主要为胆碱能作用, 如恶心、腹泻、肌肉痉挛和乏 力等。 1. 2 美曲磷酯( metrifonate) 又称敌百虫, 本品为有机磷化合 物,服用后转化为活性代谢产物 2, 2- 二氯乙烯基二甲基磷酸 盐而发挥长期疗效。维持剂量为 30 mg/ d~ 60 mg/ d。 1. 3 利凡斯的明 ( rivast igmine) 是从由豆科植物毒扁豆 ( physost igma venenosum)种子中提取的一种生物碱。能选择性 作用于中枢神经系统胆碱酯酶。起始剂量每次 1. 5 mg, 每天 2 次,服药至少两周后, 剂量可逐渐增加至 3 mg , 每天 2 次, 最大 剂量 6 mg ,每天 2 次。外周的毒副作用, 限制了它的临床应用, 本品对于日常生活认知行为和综合能力有显著疗效。 1. 4 加兰他敏( g alantamine) 是从雪花莲属植物以及我国石 蒜植物内分离得到的生物碱。是 AchE 的竞争性抑制药, 对神 经元中的 AchE 由高度选择性, 推荐剂量 30 mg / d~ 60 mg / d, 1 个疗程至少 8 周~ 10周, 对 AD病人的认知力、功能性及行为症 状有明显改善。 1. 5 石杉碱甲片(双益平、哈伯因 ) 为可逆性胆碱酯酶抑制 剂, 对真性胆碱酯酶有选择性抑制作用, 易通过血脑屏障, 临床 上对 AD 的应用比较广泛。口服, 每天 2 次, 每次 100 Lg~ 200 Lg, 一日剂量不能超过 450 Lg。 2 钙离子拮抗剂[ 5] 2. 1 尼莫地平( nimo ldipine) 双氢吡啶类第二代钙拮抗剂, 是 目前临床上用得最多的治疗 AD病的 Ca2+ 拮抗剂。尼莫地平 对中枢神经系统具有直接作用 ,易通过血脑屏障, 主要分布在皮 层和海马等参与学习和记忆有关的区域,并能与该区域的特异 性受体结合, 有抗抑郁、改善意识及记忆功能的作用 ,并可促进 受伤神经的再生和感觉运动功能的恢复,对情感和社会行为等 方面也有明显改善。在病理学方面, 尼莫地平使脑老化过程中 常见的纤维变性基膜变厚, 淀粉样蛋白和脂质沉淀的发生率明 显降低。本品口服, 每日剂量 40 mg~ 60 mg ,分 2 次或 3 次服, 亦有注射剂。 2. 2 氟桂利嗪( flunarizine) 为一种新型二氢吡啶类 Ca2+ 拮抗 剂, 对血管平滑肌有扩张作用, 并能选择性作用于脑血管, 对各 种血管收缩物质如 5 - 羟色胺、肾上腺素、缓激肽等有拮抗作 用, 能缓解血管痉挛, 增加脑血流量, 改善脑部氧供应。本品每 次 5 mg~ 10 mg, 每日 10 mg, 在一般情况下,可于晚上顿服。 2. 3 维拉帕米( verapamil) 本品广泛用于治疗心血管疾病, 亦有对 AD模型的脑保护作用。 3 抗氧化性药物[ 5] 3. 1 维生素 E( vitamin E) 本品易被氧化, 有清除自由基的 作用, 故在体内可保护其他易被氧化的物质 (如不饱和脂肪酸、 维生素 A) ,减少过氧化脂质的生成。随着年龄的增长, 人体内 维生素 E含量进行性下降, 以致使脂质的过氧化作用不断增 强, 生物膜损伤加重,同时肌肉萎缩,脂褐素沉积, 肝实质萎缩变 性、脑萎缩等。含维生素 E 抗衰保健方剂还有维尔康、养命宝、 #343#中西医结合心脑血管病杂志 2005年 4月第 3卷第 4期 盖福润等[ 6]。 3. 2 褪黑激素( melatonin MT ) 亦称褪黑素, 是由哺乳动物和 人脑松果体腺分泌的一种具有多种生物活性的吲哚类物质, 作 为一个内源性自由基清除药具有以下一些特点[ 2] : ¹ 可清除# OH、H2O2、单线氧、NO、过氧化亚硝酸阴离子( ONOO - )等,还可 通过基因调节,提高 SOD 和谷胱甘肽还原酶的活性。 º 能够有 效地抵御大多数自由基生成药(氰化钾、乙醇等) , 自由基生成过 程(缺血- 再灌注、过渡运动)和大剂量化学致癌物黄樟醚以及 电离辐射造成 DNA 破坏及基因损伤等。研究指出长期应用褪 黑素 10 mg/ kg 可改善 APP695Tg+ / - 转基因小鼠行为学障 碍,同时提高脑内的胆碱乙酰转移酶 ( chAT )活性, 还可显著地 抑制B- 淀粉样蛋白(B- amyloid protein, AB)的沉积和胶质细胞 的异常活化,对局灶性脑缺血起到一定的保护作用[ 7]。 3. 3 艾地苯醌( ldebenone) 又称雅伴, 属醌类衍生物, 能激活 脑线粒体呼吸活性,改善脑缺血时的脑能量代谢, 改善脑内葡萄 糖利用率, 使脑内 ATP 产生增加, 抑制脑线粒体生成过氧化脂 质,抑制脑线粒体膜脂质过氧化作用所致的膜障碍以及伴随的 脑功能障碍[ 8]。 4 抗炎药物[ 9] 鉴于 AD病人脑内老年斑周围有小胶质增生, 为炎性免疫 反应的改变 ,可能造成 AB, 该沉积及小胶质活动的产物可能具 有神经毒性,引起神经细胞蜕变, 出现痴呆的临床症状。因此主 张应用非甾体类抗炎药物( NSA ID) ,如阿司匹林、吲哚美辛等。 5 他汀类[ 10] 最新的流行病学和药理学研究表明, 他汀类药物对于 AD 具有潜在的治疗作用。AD和脂质的相关性研究提示高脂血症 是AD发生的危险因素之一, 胆固醇在 AD 的发生过程中起着 重要作用。AD最主要的纤维特征就是细胞外存在大量有呈纤 维状,相对分子质量为 4 000 的AB组成的老年斑, 研究发现 AD 的神经化学和神经病理学改变与 AB有密切关系, 而 AB的形成 和/或消除可能受胆固醇调节。他汀类药物通过降低了胆固醇 水平, APP (淀粉样前体蛋白)蛋白酶活性减弱, APP的转运及消 除发生改变, AB40、AB42的合成和积累受到抑制, 可能起到推迟 AD的发生或延缓 AD 的进程。 他汀类药物为新型调血脂药, 化学名为羟甲基戊二酸单酰 辅酶 A(B- hydroxyl- B- methyl- glutarylCoA, HMG- CoA )还 原酶抑制剂类药物。应用的有辛伐他汀 ( simvastatin)和洛伐他 汀( lovastatin)。 他汀类药物对 AD潜在疗效的发现可能为 AD 的治疗开辟 一条新的途径,而他汀类同 AB、胆固醇、APP之间的作用机制还 有待于进一步研究揭示。 6 脑代谢激活剂 AD病人存在糖代谢及核酸、蛋白质、脂质等代谢系统障 碍,同时其脑血流量及耗氧量明显低于同龄正常人。因此,脑代 谢激活剂如吡拉西坦( piracetam, 脑复康)、吡硫醇( py ritinol, 脑 复新)、氢麦角碱( dihydroer gotoxine, 喜得镇)、都可喜、长春胺等 具有激活、保护和修复神经细胞 ,增加脑血流, 增强脑细胞的功 能,提高智能增强记忆和抗衰老作用。 7 天然药物 从天然产物和中草药中发掘具有抗老年性痴呆的药物有重 要的意义, 是祖国传统医药学贡献给人类的宝贵财富。 7. 1 抗脑衰胶囊 含有人参、丹参、何首乌、茯神、枸杞子等。 具有行气活血, 强肾健脑,对老年性痴呆有一定的疗效。口服每 次 5 粒~ 6 粒,每天 3次, 1 个月为 1 个疗程。 7. 2 脑复活片 含有大脑水解物、多种维生素、L- 谷氨酸、 软骨素等, 对老年性痴呆、脑萎缩作用明显。口服每次 4 片, 每 天 3 次。 7. 3 银杏制剂( EGB, 761)、丹参分离物丹酚酸 B 等 均具有 较强的抗氧活性, 减少自由基产生,对脑部血液循环及脑细胞代 谢有改善和促进作用。 7. 4 益脑通颗粒 由黄芪、当归、山药、肉苁蓉、丹参、郁金、 菖蒲、菌灵芝、巴戟、附子、漏芦等组成。方中以黄芪、当归益气 养血, 山药健脾补肾, 附子、巴戟温肾助阳, 丹参、郁金活血开窍 醒脑等。现代药理研究证实, 黄芪、肉苁蓉均能显著对抗东莨菪 碱所致小鼠记忆障碍,抑制小鼠脑胆碱酯酶活性。丹参能改善 脑部缺血缺氧, 通过改善氧自由基代谢而提高动物学习记忆功 能。当归可提高乙酰胆碱转移酶( CHAT )的活性, 同时也可改 善东莨菪碱造成的认知和学习障碍[ 11]。 8 结 语 AD 的发病机制至今尚不清楚, 人口老龄化的趋势日益增 加, 保障人们的身心健康、生活质量的提高尤为重要 ,这就要求 我们运用分子生物学、基因工程技术等高科技手段, 进行科学的 探索和, 把一些防治 AD 发病的新学说进一步证实,在不久 的将来发现更多、活性更强、毒性更低、疗效确切的治疗阿尔茨 海默病的药物。 参考文献: [ 1] 于普林.老年医学[ M ] .北京:人民卫生出版社, 2002: 155- 160. [ 2] 张均田.老年痴呆的发病机制及防治药物[ J] .医药导报, 2002, 21 ( 8) : 469- 471. [ 3] 刘爱玲, 张昕. 阿尔茨海默病的药物治疗评价 [ J] . 医药导报, 2002, 21( 11) : 719- 720. [ 4] 罗玲,陶霞,刘皋林.胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔茨海默病(老年性痴 呆)的研究进展[ J] .中国药房, 2002, 13( 11) : 691- 692. [ 5] 王羽,董志.钙离子拮抗剂治疗阿尔茨海默病的现状 [ J] . 中国药 业, 2003, 12( 12) : 31- 33. [ 6] 安媛, 张石革,孙定人. 衰老与抗衰老药 [ J ] . 中国药房, 2002, 13 ( 12) : 767- 768. [ 7] 明章银,汪丽华,陈金和,等.褪黑素对大鼠局灶性脑缺血的影响 [ J] .医药导报, 2002, 21( 11) : 689- 691. [ 8] 臧恒昌,李宏健,张岫美.中国处方药用药手册[ M ] . 北京:化学工 业出版社, 2001: 254. [ 9] 程勇, 宋友华,傅得兴.阿尔茨海默病的药物治疗 [ J] .中国临床药 理学杂志, 1999, 15( 4) : 295- 298. [ 10] 樊鹏程.他汀类药物对于阿尔茨海默病的疗效 [ J] .药物服务与研 究, 2003, 3( 4) : 250- 252. [ 11] 胡陵静,黄坤,雷正荣,等.益脑通治疗老年期痴呆 40例[ J ] .中国 药业, 2003, 12( 1) : 65. 作者简介:张娟,现工作于山东省济南市第四人民医院(邮编: 250031) ; 张建英、董圣山、杨平,工作于济南市第四人民医院。 (收稿日期: 2004- 10- 08) (本文编辑 王雅洁) #344# CHINESE JOU RNAL OF INTEGRAT IVE MEDICINE ON CARDIO- / CEREBROVASCULAR DISEASE April 2005 Vo1. 3 No. 4