晚期NSCLC的靶向治疗

晚期NSCLC的靶向治疗 广东省人民医院 广东省肺癌研究所 杨衿记 吴一龙 张绪超 郭爱林 周清 黄玉娟 -------------------------------------------------------------------------------- 第13届世界肺癌大会现场传真 2009年7月31日，第13届世界肺癌大会（WCLC）在美国旧金山隆重开幕，本次会议是历史上规模最大的肺癌盛会，来自92个国家和地区的6400余名精英再度聚首，为人类肿瘤医学的进步续写新篇。中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员吴一龙教授率广东省人民医院、广东省肺癌研究所多位专家赴会，并作为本届大会的特约记者，连夜从旧金山发回了WCLC的精彩报道。 一线治疗进展 Ⅲ期随机对照研究 与GP化疗相比，吉非替尼虽不能改善OS，但ORR较高，且在减少毒性反应方面具有优势，因此可推荐其作为从不吸烟的晚期肺腺癌患者的一线治疗药物。 韩国李（Lee）等报告了吉非替尼对比化疗一线治疗晚期或转移性肺腺癌患者疗效的随机Ⅲ期研究结果。 该研究自2005-2007年共入组313例从不吸烟、体能状态（PS）评分0~2分、具有足够器官功能的初治ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者，随机给予吉非替尼（250 mg，口服，每日1次）或GP方案化疗（吉西他滨1250 mg/m2，d1、d8；顺铂80 mg/m2，d1，每3周为1个周期，共3个周期）。主要终点为总生存（OS）期；次要终点为客观有效率（ORR）、无进展生存（PFS）期和毒性。初次疾病进展后，患者依照临床医师的推荐接受二线治疗。共有309例患者接受了治疗，其中女性占88.7%，Ⅳ期患者占90.0%，PS 2分者占9.1%。 结果显示，吉非替尼组ORR优于GP组（53.5%对42.0%），但无显著差异（P=0.0811)，而中位PFS（5.9个月）显著优于GP组（5.8个月，HR=0.737，P=0.0063）。在中位时间点PFS曲线交叉，该交叉点部分是由于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变状态导致PFS的差别引起的。吉非替尼组无EGFR突变亚组（26例）的中位PFS为2.1个月，显著短于有突变亚组（27例）的7.9个月（HR=0.385），而在GP组则没有这种差异（5.5个月对5.8 个月），两组OS相近（HR=1.029，P=0.4278）。吉非替尼组中位OS和1年生存率分别为20.3个月和73.7%，而GP组分别为23.1个月和76.2%。值得注意的是，GP组80.7%的患者其后接受了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗。吉非替尼组3/4级毒性较少（28.3%对67.3%，P<0.0001）。 点评 该研究是继IPASS研究之后第二项对一线临床加以选择的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者比较吉非替尼与含铂双药化疗的随机Ⅲ期研究，虽然吉非替尼组ORR略高且毒性反应较少，但PFS差异（0.1个月）在临床实践上无多大的意义。此外，能提供标本作EGFR基因检测的患者太少，所以该研究的总体质量明显不及IPASS研究。 尽管如此，临床对患者加以选择比不加选择地进行EGFR-TKI一线治疗有所进步，IPASS研究、日本NEJGSG002研究等亦证实，只有选择EGFR基因突变的患者应用吉非替尼进行一线靶向治疗，才可能实现真正的个体化治疗。中国胸部肿瘤协作组（CTONG）和欧洲学者正在进行基于EGFR基因突变、比较另一种EGFR-TKI——厄洛替尼和化疗一线治疗晚期NSCLC患者的随机研究，将会提供更多、更好的证据。 荟萃 与单独应用化疗方案相比，西妥昔单抗＋含铂化疗一线治疗NSCLC可显著改善OS、PFS和ORR。 英国撒切尔（Thatcher）等报告了对西妥昔单抗＋含铂化疗一线治疗NSCLC的随机对照Ⅱ/Ⅲ期临床试验的荟萃分析结果。该分析共纳入4项试验、2018例患者（1003例化疗＋西妥昔单抗，1015例单独化疗），采用基于个体患者信息的方法进行分析。对疗效终点的分析显示，西妥昔单抗联合化疗者在OS（HR=0.878，P=0.010）、PFS（HR=0.899，P=0.036）和ORR（OR=1.463，P<0.001）方面均优于单独化疗者。 点评 荟萃分析从循证医学最高级的证据水平上奠定了西妥昔单抗＋化疗在晚期一线NSCLC标准治疗中的地位，也为NSCLC个体化治疗（针对EGFR IHC阳性患者）作出了贡献。 二线治疗进展 Ⅱ期随机对照研究 厄洛替尼与吉非替尼二线治疗晚期NSCLC的抗肿瘤活性相似。虽然厄洛替尼可引起更严重、更多的皮疹，但这并不意味着剂量强度的差异。 韩国尤姆（Uhm）等公布了厄洛替尼对比吉非替尼二线治疗晚期NSCLC患者的单中心、随机对照Ⅱ期临床试验的结果。自2007-2008年，该研究共入组96例患者（每组各48例，临床特征均衡），这些患者至少具有两项特征（女性、不吸烟、腺癌），随机后分别接受厄洛替尼150 mg，qd或吉非替尼250mg，qd治疗。 结果显示，吉非替尼组和厄洛替尼组ORR分别为47.9%和39.6%（P=0.411），中位PFS分别为4.9个月和3.1个月（P=0.394），2/3级皮疹的发生率分别为20.3%和43.7%（P=0.003），因毒性减量的患者例数为4例和6例。 点评 该研究为第一项比较厄洛替尼与吉非替尼二线治疗临床加以选择的晚期NSCLC的头对头随机试验，尽管为Ⅱ期研究，但意义重大。如果从分子水平（EGFR基因敏感突变）进行选择，这样的头对头研究是“握手言和”还是“头破血流”？另一方面，如果选择“男性、吸烟、鳞癌”患者比较两个EGFR-TKI药物的疗效，那就太精彩了。 责任编辑 王斓 肿瘤·中国医学论坛报·第1166期 (2009-08-06) 第35卷 第29期 分子标志物引导肺癌个体化治疗 广东省人民医院 广东省肺癌研究所 郭爱林 吴一龙 杨衿记 张绪超 周清 黄玉娟 ------------------------------------------------------------------------- 发自美国旧金山 第13届世界肺癌大会现场传真 正是由于分子标志物的发现，使肺癌的治疗进入了个体化时代，而随着研究的不断深入，将有越来越多的患者享受到个体化治疗的成果，肺癌转变为慢性病的奇迹正在成为现实。 EGFR靶向治疗分子标志物的研究进展 在肺癌的靶向治疗中，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的应用最为广泛。IPASS等研究证实了EGFR突变检测与靶向治疗的相关性，使用EGFR-TKI之前应进行EGFR突变检测的观念已深入人心。EGFR的基因突变主要包括19外显子缺失和21外显子L858R点突变两种类型。这两种突变在疗效上是否相同？EGFR基因拷贝数扩增与EGFR基因突变均能预测EGFR-TKI的疗效，这两者之间关系如何？在本届肺癌大会上，IPASS研究公布的数据对此进行了解答。 对EGFR 突变患者进行的亚组分析结果表明，EGFR19外显子缺失患者在疗效上比EGFR21外显子点突变者稍占优势，前者在症状改善方面也优于后者。事后分析表明，EGFR基因拷贝数扩增能够预测EGFR-TKI疗效的原因在于该组包括了大量EGFR突变患者。今后在进行EGFR-TKI疗效预测时应以检测EGFR突变为主。 KRAS基因是EGFR 靶向治疗的负性预测因子，然而FLEX和SATURN研究均没有证实其是疗效预测因子，与既往的报道相矛盾。今年的一篇大会报告对于解释此问题有重要参考价值。 来自美国的朱尼施（Junichi）报告了KRAS基因突变、拷贝数扩增和KRAS的生物学活性与临床疗效的关系。通过检测83株细胞系和333例肺腺癌KRAS基因突变、拷贝数扩增和KRAS的生物学活性，发现15%的患者仅有KRAS基因突变，5%同时有基因突变和拷贝数扩增，5%仅有拷贝数扩增，其余75%既没有基因突变也没有基因扩增。基因突变或基因扩增的患者KRAS蛋白活性明显增强，其中基因扩增越多的患者KRAS蛋白活性越高，基因突变同时伴有基因扩增的患者KRAS蛋白活性最强。基因突变伴有基因扩增的患者临床预后最差。该研究表明KRAS突变患者也有异质性，这种异质性可能对EGFR-TKI的疗效有影响。 如何简化EGFR突变检测是目前面临的一个突出问题。希尔施（Hirsch）教授在大会上介绍了应用抗EGFR19或21外显子突变的特异性抗体检测肺癌患者基因突变的情况。通过免疫组化检测340例肺癌组织中突变的EGFR蛋白表达情况，再用基因测序法进行验证，其特异性高达99%，敏感性高达92%。此结果令人震惊，但尚须在多中心、大规模的人群中进行验证。 药物的疗效一方面取决于肿瘤基因组的变化，另一方面还取决于人体本身的基因表型差异。广东省肺癌研究所在此方面的研究发现了新的预测EGFR-TKI疗效的分子标志物。EGFR-TKI在人体内主要经过细胞色素P450（CYP）在肝脏进行代谢，通过检测115例EGFR-TKI治疗的患者细胞色素P450 A1（CYPA1）的基因多态性，发现CYPA12A位点的遗传多态性与疗效密切相关，其M1/M1纯合型的疗效显著优于M1/M2和M2/M2型（P=0.0029）。此结果为回顾性研究的结论，尚需前瞻性研究的进一步验证。 个体化化疗分子标志物的研究进展 由于药物基因组学的飞速发展，传统化疗药物的分子标志物不断被发现，以其为指导的临床试验不断给出让人惊喜的结果，推动着传统化疗进入了个体化化疗的时代。 在第一天的大会发言中，斯卡廖蒂（Scagliotti）教授总结了目前肺癌最常用的8个化疗分子标志物（见表）。 由于培美曲塞在一线、二线及维持治疗中获得了广泛的应用，用胸苷酸合成酶（TS）为分子标志物的临床研究越来越多。Scagliotti教授在随后的分会场报告中，指出是TS的mRNA表达，而不是蛋白的免疫组化检测与疗效密切相关，他正在主持一项Ⅲ期多中心随机临床对照研究（ITACA），以观察ERCC1、RRM1和TS对化疗的指导作用。 本届大会主席冈达拉（Gandara）也提出了未来基于分子标志物的晚期肺癌个体化治疗路线图（见图）。 图 晚期肺癌 个体化治疗路线图 表 非小细胞肺癌化疗 疗效预测的分子标志物 责任编辑 王斓 肿瘤·中国医学论坛报·第1166期 (2009-08-06) 第35卷 第29期 肺癌转化性研究掠影 广东省人民医院 广东省肺癌研究所 张绪超 吴一龙 ------------------------------------------------------------------------- 发自美国旧金山 第13届世界肺癌大会现场传真 转化医学是证据医学的延伸。转化性研究是转化医学的核心手段，将基础研究成果向临床应用转化，是通过临床试验验证新的发现（靶点或标志物）或技术干预手段（药物等）从而改变临床实践的过程。带着转化研究的本质特点回顾本届世界肺癌大会（WCLC），发现分子标志物已不仅是探索性基础研究及临床转化研究的靶点，而且已经成为临床试验成功的必要元素。获得成功验证的分子标志物对肺癌临床治疗的个体化指导也已成为现实，并向着更加精细的分类、更为富有的临床功能的方向发展。 因组学分子标志物的转化研究新发现 在本届会议上多次提及的分子标志物有三类：预后、预测分子标志物及药物活化抗肿瘤效应的替代分子标志物。 预后标志物 预后标志物是指与疾病转归、总生存时间相关的标志物，其预后本质与治疗药物等各项干预措施并不相关。如组织学类型腺癌、表皮生长因子受体（EGFR）突变等就是很好的预后因子。会议提及的潜在预后因子还有外周血浆或血清DNA、微小RNA（microRNA）分子。 预测标志物 预测标志物是指与临床药物等干预措施密切相关的标记物，如EGFR突变患者能从临床应用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）中获益。香港中文大学的莫树锦（Tony Mok）及广东省人民医院的吴一龙教授等领衔的IPASS大型临床试验等结果证实，EGFR突变是TKI药物疗效的预测标志物，可指导临床个体化治疗。预测标志物的最终确认需要在试验中与安慰剂组进行比较才能确立。已经获得验证或潜在的预测标志物主要有，EGFR活化突变预测EGFR-TKI的疗效、EGFR T790M等突变、cMET扩增、胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）通路活化预测EGFR-TKI的耐药发生。在抗血管药物的研究中，细胞因子及血管生成因子（CAFs）、细胞间黏附分子（ICAM）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）序列多态性、WNK1等可能是抗血管生成药物的预测分子标志物，但均须验证。在化疗研究中，基因表达的预测因子如ERCC1、RRM1、BRCA1等预测铂类及吉西他滨的疗效，胸苷合成酶（TS）表达水平预测培美曲塞的反应，βtubulin预测紫杉醇疗效等。西班牙拉塞尔（Russel）教授指出，BRAC1、GOLPH3及小RNA miR-21等表达水平也正成为化疗药物或mTOR靶向药物的疗效预测标志物。 生物活性替代标志物 生物活性替代标志物是指能够解释药物在体内发挥活性等作用的分子或临床因子，如p70S6K表达可作为mTOR抑制剂的替代活性标志物。除了分子标志物，外周循环肿瘤细胞数（CTCs）亦可能预测疗效，CTC和EGFR活化突变情况也可能预测癌组织的TKI疗效反应。同样，临床症状因子如皮疹可作为EGFR-TKI的疗效预测临床因子，高血压发生可能是贝伐单抗临床疗效的预测因子之一，这些均属于替代标志物。 尽管标志物研究获得肯定的进展，但纽约大学的帕斯（Pass）指出，广泛来讲，包括分子水平的生物标志物研究仍不明了。由于多数研究因生物取材的条件不统一、样本量小、检测质控条件差异、人种的遗传学差异等因素错综复杂，目前发表的分子标志物超过99%尚未得到良好的临床研究证实，包括癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段抗原（Cytr21-1）等。未来的发展策略应具有“3M”，即强调多重分析、多标志物和多中心验证。 药物基因组学标志物的分子标签 在药物或预后相关基因组学标志物研究方面，单个基因的预测能力往往显得不足。由EGFR突变、KRAS突变、ERCC1表达等单个分子标志物进行预测或预后的现象越来越少。随着分子研究的深入，可利用多个分子标志物的联合，如ERCC1、RRM1、TS等联合筛选患者进行化疗选择。多个学者指出基于分子信号通路的认识建立药物作用相关信号分子标签（指具有预测或预后意义的多个分子标志物的组合，即一组分子标志物）可作为预测标志物。美国纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的克里斯（Kris）等用多个肿瘤细胞模型研究KRAS突变对药物的反应性，提出对KRAS突变的疗效相关的信号通路分子标签。 在早期肺癌术后复发预测方面，波廷（Potti）等在2006年报道了通过全基因组表达谱研究方法，提出用多个基因组成的分子标签可准确预测术后复发，从而对早期复发高危的患者尽早行药物干预。Potti在本届大会报告中指出，同样存在全基因组筛选的分子标签可作为化疗或靶向治疗的预测标志物，这对未来的抗血管药物及其他新的靶向药物有同样的借鉴意义。除了从基因表达角度，亦有学者提出进行microRNA表达谱、基因甲基化谱的研究筛选药物疗效预测或预后相关的microRNA或基因甲基化分子标签。 除了用于寻找预测或预后分子标志物，全基因组的研究方法在发现肺癌的分子机制或新靶点方面同样有效。加拿大学者索（Tho）等报道，通过整合全基因组基因表达水平和对应的基因组DNA拷贝数缺失变化能够发现潜在的新的肿瘤抑癌基因，并提出KHL9、SMARCA2等基因可能是新的肿瘤抑癌基因，对其所在信号通路的研究可提供新的药物干预靶点。基于多个信号通路或全基因组变化的分子标签研究的增多亦反映了肺癌发生机制及其诊治预后的复杂异质性。如何选择有限数目基因构成的分子标签用于临床试验或指导选择用药是一项挑战，目前出现的用途相似的不同分子标签，其基因数目和构成多数不一致。Potti等指出，这反映了分子标签计算过程中的复杂性，如何优化分子标签及验证均是必须的。对肺癌预后或疗效预测的精细分子分型必然是个体化医学的组成部分。 生物标志物检测方法学的进展 美国学者希尔施（Hirsh）指出，随着分子生物标志物研究的深入，其检测方法学亦快速发展。以EGFR突变检测方法为例，有聚合酶链反应（PCR）基础上的直接测序法，亦有TaqMan探针技术的实时荧光定量法、锁核酸探针定量技术和扩增阻滞突变系统（ARMS）检测技术等。Hirsh的研究组采用新的基于免疫组化（IHC）技术的EGFR突变位点分析，其敏感性和特异性达到92%和99%。IHC技术使得检测程序大大简化，临床转化更加简便易行。在基因拷贝数的变化检测方面，如EGFR、cMET等拷贝数变化与TKI的疗效或耐药相关。荧光原位杂交技术（FISH）的临床使用步骤繁琐，仪器要求条件高，改经原位杂交银染（SISH）的技术将使得检测更加快捷易行。 抗体除了可用于检测基因突变，对于ALK等基因的融合易位检测同样可采用抗体基础上的IHC技术。随着由多基因组成的分子标签的增多，mRNA表达水平的检测也将逐渐出现多重实时定量PCR检测，以满足检测通量的需求。不过，不管是哪种新技术，均需通过反复及前瞻性试验验证方可真正用于临床。 分子标志物转化用于临床研究设计 EGFR突变与TKI的关系首先是在临床前实验或临床试验中得到鉴定或初步验证，目前也有以EGFR突变分子标志物作为患者分组因子开展临床试验，目的是获得最高证据级别的前瞻性试验结果。可见，在证据医学方法学上，分子标志物作为特定药物的分层能力受到重视。专家提出在越来越多的临床试验设计阶段，就需要确定以何种临床因子或分子标志物作为选择标志物，将患者分组开展临床试验。如拉塞尔（Russel）的SCAT试验就是以EGFR突变和BRAC1表达水平进行双重分子标志物选择后分组，分别接受不同的药物方案的临床试验。通过分子标志物选择患者，可以富集肺癌群体中少数特定分子变异亚型患者，针对性进行靶向药物试验，这亦是多数与会专家强调的药物发展过程的有效方法。 克里斯（Kris）和斯卡莉特（Scagliottie）指出，根据肺癌的分子通路活化特性，须要根据通路活化标签进行预测疗效或选择患者进行联合药物治疗。同时指出在以后的临床试验中，没有选择的临床试验将被终止开展。 来自英国的比林厄姆（Billingham）详细介绍了以分子标志物为分层因子的试验设计方案，包括治疗与标志物相互作用的试验、靶点富集试验及基于标志物的策略试验等设计思路。这些重视分子标志物的学者必将推动分子标志物用于临床试验并使其规范化。 肺癌肿瘤干细胞分子标志物的进展 肺组织中存在3种“干性”的细胞，即上呼吸道的基底细胞、细支气管的Clara细胞（分泌细胞）及肺泡Ⅱ型上皮细胞。然而在肺癌的发生发展过程中，肿瘤干细胞的研究进展较慢。本届会议上，美国学者明娜（Minna）指出，可用于人的肺癌干细胞的分子标志物主要有流式细胞术分选的侧群细胞特性、CD133/CD44/CD117、Oct4及醛脱氢酶（ALDH）。其中对ALDH（+）细胞研究较多，实验证实ALDH（+）细胞与肿瘤细胞克隆性生长及动物体内致瘤性相关，并与Notch分子信号通路相关。 肿瘤干细胞理论和肿瘤遗传变异积累选择理论对肿瘤的发生发展解释机制不同。如果特定肺癌干细胞得到证实，那么对于发展选择性杀伤干性标志阳性的细胞可能具有重要意义，并可能减少疾病复发而使得治愈机会增大。目前尽管发现了一些新的潜在干细胞分子标志物，但肺癌干细胞的存在及其生物学特性需要更多的研究证据来支持。 对肺癌的疾病本质的重新认识 尽管肺癌85%~90%是由于吸烟等环境因素引发，但最终肿瘤的发生是由细胞遗传物质基因组变异积累所致。 由于组织学类型和EGFR突变对药物选择的敏感性，结合EGFR突变在东西方人群的差异，使得在肺癌领域认识到肺癌的复杂异质性。同时对多种突变分子的研究导致包括EGFR、KRAS、HER4、IGF1R、ALK等多种基因变异所致的特定分子亚型肺癌的出现。从概念上多数专家意识到肺癌似乎与乳腺癌的疾病分类模式一样发生了改变，已经不再是单一疾病。正如美国国家癌症研究所（NCI）主任尼德胡伯（Niederhuber）教授指出，随着研究的深入，肺癌分子缺陷目录将会变得明晰。针对不同分子变异亚型的肺癌采用不同的治疗方案，是未来越发精细的个体化治疗的核心。 在本届会议中，吴一龙教授课题组在肺癌ALK分子融合研究方面采用新的敏感方法检测，在105例初治手术样本中检测到EML4-ALK的融合率高达11.4%。这是目前报道非小细胞肺癌（NSCLC）中变异频率最高的数据，该研究受到大会的重视。有专家认为这将为肺癌的研究和治疗带来新的内容和方向，ALK融合肺癌亦是一种新的分子亚型。 责任编辑 王斓 肿瘤·中国医学论坛报·第1166期 (2009-08-06) 第35卷 第29期 放疗领域的一场“头脑风暴” 复旦大学附属肿瘤医院 樊暗 ---------------------------------------------------------------------- 发自美国旧金山 第13届世界肺癌大会现场传真 放疗作为恶性肿瘤的重要治疗手段之一，在70%的肺癌患者中承担着根治、辅助或延长生命的角色。在本届世界肺癌大会（WCLC）上，来自各国的学者就放疗基础研究及其在早、中、晚期肺癌中的应用进行了广泛研讨，观点或近或疏、一致亦或对立，但各自畅所欲言、直抒胸臆，据理相辩、机锋可触，是一场名副其实的“头脑风暴”。 基础研究：重视放疗与新信号传导通路抑制剂的组合 本届大会的首日主席议程围绕个体化治疗展开。与之相呼应，最先进行的放疗议程安排了转化性研究内容。各位报告人不约而同地将目光聚焦在表皮生长因子受体（EGFR）途径和血管内皮生长因子（VEGF）途径以外的肿瘤信号传导通路抑制剂与放疗的结合上。 以下三类信号传导途径的抑制剂今后可能最早进入放疗临床研究。极光激酶（aurora kinases）是负责调控细胞有丝分裂的一类重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，在肺癌细胞中高表达，尤其在新辅助治疗后残存的肿瘤中高表达。一项临床前研究显示，其针对性抑制剂可与放化疗同时应用以减少类似肿瘤干细胞的放化疗拮抗性。 抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）可导致细胞内单链DNA断裂的积聚，具有放射增敏作用。斯坦福大学学者在本次会议中报告的研究证明，抑制PARP还能够改善肿瘤的氧合情况，形成了放射增敏的第二机制，所以是具有巨大潜力的试验药物。 Src原癌基因的功能早已被人熟知，但阻断Src传导通路的治疗策略一直没有在药物临床研究中取得成功。科罗拉多大学研究者没有放弃，另辟蹊径，通过研究发现其更多作用在转移性肺癌中，提出应设计新的临床研究，应用Src抑制剂作为根治性放化疗后的维持治疗。 早期NSCLC：激辩立体定向放疗的未来 会议第一天下午的报告和辩论高潮迭出。美国蒂默曼（Timmerman）首先报告了RTOG 0236研究的成熟结果，55例无法手术的早期（T1～2，中位年龄72岁）非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受体部立体定向放疗（SBRT），剂量为组织密度纠正计算后的54 Gy/3次。中位随访24.8个月后的结果显示，2年局控率为93.7%，2年无进展生存（PFS）率为66.6%，2年总生存（OS）率72%，非常令人鼓舞。荷兰塞南（Senan）报告了类似的研究，但病例数更多（193例），患者年龄更大（75岁以上，中位79岁）、一般情况更差，剂量则为60 Gy/3次、5次或8次。虽然不利因素众多，但3年局控率依然有81%，3年OS率则为46%。 以上两项研究的共同点是临床Ⅱ期研究，患者无法耐受手术，对SBRT耐受良好，局控率高，生存率高于历史对照。由此大会特意在议程中安排了两场辩论：①SBRT作为无法耐受手术早期患者的标准治疗是否还需要Ⅲ期随机研究检验；②SBRT是否是可手术早期患者的选择。正方代表是Timmerman和Senan，反方分别是澳大利亚鲍尔（Ball）和比利时范斯基尔（van Schil）。Ball表达了对Ⅲ期随机研究必要性的坚持，因为技术的成熟度必须接受现实的检验，虽然有17项相关Ⅰ/Ⅱ期研究，但放疗剂量不一、损伤情况还有待进一步的详细报告，所以不能急于推广。比较SBRT和常规放疗的新随机研究已经开始。van Schil反对将SBRT作为可手术患者的一个选项，因其不能够明确淋巴结状态、难于评估疗效和决定辅助治疗，其无法等同于完整的解剖学切除。这两场辩论的辩方观点对立，立论均条理分明，听众获益良多。 局部晚期NSCLC：综合治疗期待突破 局部晚期NSCLC的治疗近年鲜有突破，今年也没有大的惊喜。本届大会的第二天，美国放射治疗肿瘤学协作组（RTOG）报告了Ⅲ期NSCLC根治性放化疗后是否进行预防性脑照射（PCI）的随机研究RTOG 0214的结果。这项研究自开始就入组不佳，原来希望随机1058例，但5年中仅有356例患者入组。PCI剂量为30 Gy/15次。PCI明显减少了脑转移（7.7%对18%，P=0.004），但1年生存率相似（75.6%对76.9%，P=0.86），无病生存（DFS）率也相似（56.4%对51.2%，P=0.11）。PCI患者的生活质量没有下降，但回忆能力较差。RTOG 0214与之前的4项Ⅲ期研究的结果一致，现阶段可以认为NSCLC患者没有明确的PCI指征。 同期放化疗是基本被认同的局部晚期NSCLC标准治疗，但是RTOG关于此问题最重要的研究（RTOG 9410）长期以来都没有发表。在会议第二天的论坛研讨中，RTOG主席柯伦（Curran）透露，包含所有6项随机研究的荟萃分析已经完成并已经向《新英格兰医学杂志》投稿，最终分析显示，同期化放疗较序贯化放疗减少了16%的死亡风险（P=0.004）。希望不久我们就能通过全文了解这些信息。局部晚期NSCLC的另一个困境是只有25%～65%的患者能够耐受同期放化疗，英国麦克贝思（Macbeth）认为连续加速超分割放疗（CHART）结合含铂辅助化疗可能是较好的选择，甚至是所有患者的最佳选择。 局部晚期NSCLC的局面暂陷沉闷，但学界还在努力。RTOG 0617Ⅲ期随机研究正在进行，比较常规放疗与高剂量（60 Gy与74 Gy），同期常规化疗与化疗结合靶向治疗（紫杉醇+卡铂±西妥昔单抗）的优劣。JMIGⅢ期随机研究也启动近一年，比较的是同期化疗方案培美曲塞+顺铂是否优于依托泊苷+顺铂方案。希望在两年后荷兰第14届WCLC上，我们能得到更多的鼓舞！ 责任编辑 廖莉莉 化疗的个体化：已箭在弦上 广东省人民医院 广东省肺癌防治研究所 黄玉娟 吴一龙 --------------------------------------------------------------------------- 发自美国旧金山 第13届世界肺癌大会现场传真 在第13届世界肺癌大会（WCLC）上，在一片热闹非凡的个体化治疗的氛围中，化疗相关内容同样聚焦在个体化及相关的生物标志物研究方面。 化疗的个体化已箭在弦上。 化疗相关生物标志物 在7月31日的青年研究者会议上，来自美国的波蒂（Potti）及西班牙的帕斯-阿雷斯（Pas-Ares）分别就基于基因组学的诊断和治疗作了报告。Ras、PI3、Akt、Src、、B-catenin、E2F及Myc等信号通路的相关研究，对肺癌复发转移的诊断、耐药情况及治疗均可起指导作用，DNA修复标志物如ERCC1、RRM1及BRCA1对化疗的个体化具有一定意义。8月1日，美国冈达拉（Gandara）在关于肺癌个体化治疗的总论中提到，除了靶向治疗的个体化外，化疗个体化选择的各种标志物如胸苷酸合成酶（TS，表达水平低者表示可从培美曲塞治疗获益）等，尽管存在检测方法及临床应用的诸多障碍，但其意义已日益明显，应用亦成为必然趋势。内文斯（Nevins）报告了对Ⅰ期术后患者基因表型及信号通路的研究，筛选出转移复发的高危患者，并同时筛选出敏感的化疗药物或其他药物，实现辅助治疗个体化。意大利的乔治（Giorgio）进行了药物基因组学方法的演讲。他认为目前将化疗敏感性预测标志物的检测应用于临床仍存在较大的难度。西班牙罗塞利（Rosell）亦进行了类似的演讲，并分析了他们既往的辅助化疗研究。他认为ERCC1、RRM1尤其是BRCA1的过表达是早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者预后不良的指标，与现有的观点不同，非铂方案包括抗微管药物可能是这些复发高危人群的最佳选择。 化疗药物的新应用 在8月1日下午的讨论中，一项关于非铂方案治疗后紫杉醇/卡铂（PC）方案对比口服长春瑞滨/卡铂（NC）的Ⅱ期研究（153例）显示，PC组和NC组的缓解率（RR）分别为18.6%和7.7%（P=0.056），中位疾病进展时间（TTP）分别为3.50个月和3.06个月（P=0.287），中位总生存（OS）期分别为7.83个月和7.60个月，两组的毒性及疗效均相似。 关于鳞癌的治疗，日本一项关于奈达铂联合多西他赛用于晚期鳞癌一线治疗的Ⅱ期研究显示，RR为62%，中位无进展生存（PFS）期为7.4个月，中位生存未获得。除1例患者尸检发现肝硬化外，其余毒性反应均可治愈。丹麦的一项研究认为，对于鳞癌患者的一线治疗，紫杉醇+吉西他滨+卡铂三药联合效果更佳。在该研究入组的221例患者中，46%为腺癌，28%为鳞癌。三药组和标准双药组的4度白细胞减少、血小板减少、呕吐、粒细胞减少及肾毒性发生率分别为15%对18%、17%对5%（P=0.001）、19%对17%，8%对11%（P=0.014）及8%对7%。两组中位缓解时间及TTP无差别。在亚组分析中，对于鳞癌患者，三药组的TTP长于两药组（7.0个月对4.1个月，P=0.001），OS期也延长（13.5个月对9.7个月，P=0.020）。 辅助及新辅助化疗 关于争论不休的辅助及新辅助化疗，8月3日大会报告了西班牙Rosell主持的Ⅲ期研究（NATCH）的结果。该研究主要目的是对比单纯手术、术前或术后PC方案化疗三种不同治疗模式的无病生存（DFS）期，预设目标是将5年DFS率提高15%（从30%提高到45%）。在入组的624例患者中，30%为腺癌，11%为T1N0期(肿瘤>2 cm),64%为T2N0期,21%为Ⅱ期,2%为T3N1期。新辅助化疗组90%的患者接受了3个周期化疗，辅助化疗组61%的患者接受了3个周期化疗。单纯手术组、新辅助化疗组和辅助化疗组的3年DFS率分别为42%、45%和48%，5年DFS率分别为34%、37%和38%，5年生存率分别为44%、45.5%和46.6%。 以上数据显示，该研究未达到原定研究终点，原因何在？美国雅布隆斯（Jablons）认为有以下几方面原因：①该研究入组时间太长（2000-2007年）；②Ⅰ期患者居多，平均占每组的70%以上；③分期手段落后，仅限于CT，而头颅磁共振成像（MRI）或正电子发射断层扫描（PET）等的应用有欠缺；④手术相关死亡率偏高6%，高于平均水平（1%～3%）。Jablons认为，新的研究设计应基于个体化的化疗方案、分子学分期及确切的分子预后或预测指标。 责任编辑 廖莉莉 肿瘤·中国医学论坛报·第1166期 (2009-08-06) 第35卷 第29期 关注小细胞肺癌研究进展 广东省人民医院 广东省肺癌防治研究所 周清 吴一龙 ------------------------------------------------------------------------ 发自美国旧金山 第13届世界肺癌大会现场传真 在今年WCLC这席盛宴中，有一道虽不是“主菜”、但却是不可缺少的“菜”，那就是关于小细胞肺癌（SCLC）的研究进展。 在SCLC中，2/3是广泛期SCLC，目前研究也多集中于此。 SCLC占肺癌的10%～15%，其中2/3是广泛期SCLC（ED-SCLC）。尽管对化疗敏感，但ED-SCLC患者的中位生存期也仅为8~10个月。下面就本次WCLC上ED-SCLC研究进展作一介绍。 一线化疗方案： EP基础上增加IP、EC和IC ED-SCLC一线化疗的标准方案在近二十年中几乎没有发生太大改变，仍然是依托泊苷联合顺铂（EP）方案。在日本和北美曾分别开展过比较EP方案和伊立替康联合顺铂（IP）方案的研究，但没有得出一致结论。今年的WCLC又公布了一项包括捷克、波兰、美国、德国、法国、俄罗斯、西班牙等多个国家参与的国际多中心Ⅲ期临床研究，再次比较了EP方案和IP方案一线治疗ED-SCLC的疗效和毒性。研究共纳入405例患者，结果仍然是两个方案疗效相似，但二者的毒性谱不同（EP方案血液学毒性大，IP方案消化道副作用严重）。另外公布的一项比较含顺铂方案或含卡铂方案治疗SCLC的荟萃分析也得出类似结论。至此，可以说，ED-SCLC一线化疗的标准方案没有变，只是在EP方案的基础上增加了IP方案、依托泊苷联合卡铂（EC）方案和伊立替康联合卡铂（IC）方案。在选择这些化疗药物的时候考虑更多的不是疗效，而是药物毒性、患者器官功能与合并症等方面的差异。 二线化疗方案：氨柔比星是新选择 托泊替康是ED-SCLC一线化疗失败后的标准二线化疗方案。今年WCLC公布了两项氨柔比星单药二线治疗ED-SCLC的Ⅱ期临床研究结果，其中一项研究结果显示，氨柔比星的有效率显著高于托泊替康，并且患者耐受性良好。因此氨柔比星成为SCLC二线治疗的又一选择。 靶向治疗方案：贝伐单抗联合治疗受到关注 与靶向治疗在非小细胞肺癌治疗中如火如荼的局面相比，其在SCLC治疗中显得相当冷清。一项安慰剂对照、双盲、多中心的Ⅱ期研究（SALUTE）探讨了贝伐单抗（BV）联合EP或EC方案一线治疗ED-SCLC的疗效和患者的耐受性。 将102例患者按1:1比例随机分组，分别给予EP或EC联合BV或安慰剂治疗，4个周期后采用BV或安慰剂单药维持，直到疾病进展或者出现不可耐受的毒性，最长治疗时间为12个月。主要终点指标为PFS，次要终点指标包括OS、安全性等。总计102例患者入组，其中BV组50例，安慰剂组52例。结果显示，BV组中位PFS期为5.5个月，安慰剂组为4.4个月（P=0.01）；BV组中位OS期为9.4个月，安慰剂组为10.9个月，两组间没有显著性差异。该研究已达到其主要终点指标PFS，但毕竟这只是一项Ⅱ期临床研究，而且将PFS作为终点指标的意义也引起争议，因此贝伐单抗在SCLC的治疗中能“走”多远尚须在未来的临床研究中进一步探索。 其他靶向治疗药物，如Bcl-2抑制剂obatoclax、ABT-263、ABT-737等目前还处于Ⅰ期临床研究阶段，前景尚不可知。 责任编辑 廖莉莉 肿瘤·中国医学论坛报·第1166期 (2009-08-06) 第35卷 第29期