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克林霉素磷酸酯原料药杂质的分离和结构鉴定

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克林霉素磷酸酯原料药杂质的分离和结构鉴定 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (11): 1415−1420 · 1415 · 克林霉素磷酸酯原料药杂质的分离和结构鉴定 李 悦 1*, 吴 彤 1, 陈述增 1, 孙秋实 1, 覃 俐 2, 许凌月 2 (1. 上海医药工业研究院, 上海 200040; 2. 浙江天台药业有限公司, 浙江 台州 317200) 摘要: 通过制备液相色谱分离克林霉素磷酸酯 (clindamycin phosphate) 原料药中 4 个杂质, 并利用...
克林霉素磷酸酯原料药杂质的分离和结构鉴定
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (11): 1415−1420 · 1415 · 克林霉素磷酸酯原料药杂质的分离和结构鉴定 李 悦 1*, 吴 彤 1, 陈述增 1, 孙秋实 1, 覃 俐 2, 许凌月 2 (1. 上海医药工业研究院, 上海 200040; 2. 浙江天台药业有限公司, 浙江 台州 317200) 摘要: 通过制备液相色谱分离克林霉素磷酸酯 (clindamycin phosphate) 原料药中 4 个杂质, 并利用 LC-MS 方法、高分辨质谱、核磁共振等方法对杂质进行结构鉴定。4 个杂质分别鉴定为克林霉素-B-磷酸酯 (1)、2, 4- 克林霉素二磷酸酯 (2)、3', 6'-去氢克林霉素磷酸酯 (3) 和克林霉素磷酸酯 (4)。杂质 1 为《英国药典》和《欧 洲药典》在可能的杂质的收载项中收载的杂质, 杂质 2、3、4 均未收载, 为首次从克林霉素磷酸酯原料药中分得。 关键词: 克林霉素磷酸酯; 杂质; 分离制备; 结构鉴定 中图分类号: R917 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870 (2010) 11-1415-06 Isolation and identification of impurities from raw material of clindamycin phosphate LI Yue1*, WU Tong1, CHEN Shu-zeng1, SUN Qiu-shi1, QIN Li2, XU Ling-yue2 (1. Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200040, China; 2. Zhejiang Tiantai Pharma Co., LTD, Taizhou 317200, China) Abstract: Four impurities were isolated from raw material of clindamycin phosphate (CP), and their structures have been determined. LC-MS was used to determine the molecular weights of the impurities in the raw material of CP. Reversed-phase preparative HPLC was used to prepare them, and their chemical structures were identified by HR-MS and NMR. The four unknown impurities were determined as clindamycin-B- phosphate (1), clindamycin-2, 4-diphosphate (2), 3', 6'-dehydro clindamycin phosphate (3), epi-clindamycin phosphate (4). Impurity 1 has been included in BP and EP, while 2, 3 and 4 have not. The impurities 2, 3, 4 are first separated from raw material of CP. Key words: clindamycin phosphate; impurity; isolation; structural elucidation 克林霉素磷酸酯 (clindamycin phosphate), 化学 名为 6-(1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰胺基)-1-硫 代-7 (S)-氯-6, 7, 8 三脱氧-L-苏式-α-D-半乳辛吡喃糖 苷-2-磷酸二氢酯, 为化学半合成的克林霉素衍生物。 克林霉素磷酸酯作用机制与克林霉素相同, 但脂溶 性和渗透性比克林霉素强, 吸收迅速, 血药浓度高, 是一个兼有抗厌氧菌与需氧菌作用的广谱抗生素[1]。 近年来克林霉素磷酸酯注射液不良反应报道较多[2], 收稿日期: 2010-04-16. 基金项目: 国家“重大新药创制”科技重大专项资助 (2009ZX09301- 007). *通讯作者 Tel: 86-21-62479808-321, E-mail: liyue.cn@126.com 因此对克林霉素磷酸酯原料药的质量有了更高的要 求[3, 4]。药物的杂质水平直接影响药物的质量, 本文 对国产克林霉素磷酸酯原料药采用 LC-MS 方法检测 得到克林霉素磷酸酯原料药中的 6 个杂质。通过液相 色谱分得其中 4 个未知杂质, 波谱分析对 4 个未知杂 质进行了结构鉴定, 确定 4 个未知杂质为克林霉素- B-磷酸酯 (1)、克林霉素双磷酸酯 (2)、去氢克林霉 素磷酸酯 (3) 和克林霉素磷酸酯同分异构体 (4)。除 杂质 1 外, 其余 3 个杂质均未被药典收载, 且未见文 献报道, 为首次从克林霉素磷酸酯原料药中分得。本 文的研究结果有助于对克林霉素磷酸酯原料中单一 杂质的控制, 提高用药安全, 为研究克林霉素磷酸酯 · 1416 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (11): 1415−1420 不良反应产生的原因提供依据。 材料与方法 仪器和试药 Waters 2695 型高效液相色谱仪 (Waters 公司), Waters Micromass Q-Tof micro LC/MS/ MS 质谱仪, 配有电喷雾电离源 (ESI) 及 Masslynx 4.1 数据处理系统。制备液相: Waters 510 HPLC pump, Waters 484 检测器。INOVA 400 核磁共振仪 (溶剂为 重水, DSS 为内标, 1H、13C、DEPT、COSY、HSQC、 HMBC、NOSY 谱)。克林霉素磷酸酯原药及粗品由 浙江天台药业有限公司提供。 色谱条件 色谱柱 Capcell pak ODS C18柱 (250 mm × 4.6 mm ID, 5 μm); 流动相: 乙腈-水-氨水 (20∶ 80∶ 0.001), 用甲酸调至 pH 5.0; 流速 1.0 mL·min−1, 经分流进质谱 ; 柱温 25 ℃ ; 检测波长 210 nm。 质谱条件 电喷雾电离源 (ESI) 正离子检测方 式; 毛细管电压 3 kV; 雾化气 (N2) 温度 120 ℃; 雾化 气流量 396 L·h−1; 源温 80 ℃; 锥孔电压 35 V。 原料药配制 称取克林霉素磷酸酯原料药 (批 号: 070101×2) 适量, 用流动相溶解, 制成浓度约为 5 mg·mL−1 的供试品液, 取 10 μL 注入 LC-MS 系统, 记录其色谱图及总离子流图。 杂质 1 的分离制备 色谱柱: Waters Bondapak ODS C18 (300 mm × 7.8 mm ID, 5 μm); 流动相: 乙腈- 水-氨水 (200∶800∶1), 用甲酸调至 pH 4.00; 流速: 1.0 mL·min−1; 检测波长: 210 nm。粗品 (批号 S080401#) 用流动相溶解至 100 mg·mL−1, 过滤, 进样 100 μL。 收集相对保留时间为 0.57 的峰富集杂质 1。采用大孔 吸附树脂除去杂质中的缓冲盐。 杂质 2, 3 的分离制备 色谱柱: Agela Venusil ODS XBP C18柱 (250 mm × 10 mm ID, 5 μm); 流动相: 乙腈-水-氨水 (220∶780∶1), 用甲酸调至 pH 4.00; 流速: 1.0 mL·min−1; 检测波长: 210 nm。粗品 (批号 070902#) 用流动相溶解至 200 mg·mL−1, 过滤, 进样 120 μL。收集相对保留时间 0.65 的峰 (杂质 2) 和相 对保留时间 0.73 的峰 (杂质 3) 可以富集杂质 2, 3。 采用大孔吸附树脂除去杂质中的缓冲盐。 杂质 4 的分离制备 色谱柱: 半制备柱 AGT C18 (250 mm × 10 mm ID, 5 μm); 流动相: 乙腈-甲醇- 水-氨水 (208∶52∶740∶1), 用甲酸调至 pH 6.64; 流速: 1.0 mL·min−1; 检测波长: 210 nm。粗品 (批号 S070402#) 用流动相溶解至 100 mg·mL−1, 进样量 100 μL。收集相对保留时间为 0.88 的峰富集杂质 4。 采用大孔吸附树脂除去杂质中的缓冲盐。 结果 1 克林霉素磷酸酯原料药的 LC-MS 分析 LC-MS 谱图如图 1 所示。克林霉素磷酸酯原料 药中有关物质的初步归属见表 1。 Table 1 Data results of LC-MS determination of clindamycin phosphate (CP) Substance tR/min Relative tR [M+H]+ Mr Impurity 1 8.42 0.44 491.16 490 2 11.32 0.60 585.14 584 3 15.62 0.82 503.16 502 4 16.95 0.89 505.18 504 Main peak 18.94 1.00 505.12 504 本实验条件下, 杂质与主药均能良好分离, 并且 有较强的质谱信号。MS 图中主要为 [M+H]+ 准分子 离子。主峰的保留时间为 18.94 min, 原料药中 MS 检测出 6 个杂质。其中保留时间 4.27 min 处的杂质和 保留时间 31.32 min 处的杂质, 经 HPLC 验证为克林 霉素磷酸酯工业合成的反应物 (盐酸林可霉素和克 林霉素), 欧洲药典已收载。其余的 4 个杂质的保留 时间分别为 8.42、11.32、15.62 和 16.95 min, 依次定 义为杂质 1、2、3 和 4。 2 杂质的结构鉴定 4 个未知杂质和克林霉素磷酸酯的结构见图 2。 2.1 杂质 1的结构鉴定 经HPLC检测验证的杂质 1 纯品, HR-ESI-MS 测定 [M+H]+ 质荷比为 491.138 6, 确定杂质 1 元素组成为 C17H33N2O8PSCl。根据核磁 共振二维谱相关峰对其 1H NMR 谱和 13C NMR 谱进 行归属, 数据如表 2 所示。 对照克林霉素磷酸酯核磁共振谱, 杂质 1谱图显 示少了一个 CH2。氢谱 δ 1.69 和 δ 1.10 为乙基的特征 信号。HMBC 谱表明 C-3'与 H-2'、H-4'、H-6'和 H-7' 有相关峰, 由此鉴定杂质 1 的结构如图 2A 所示, 为 英国药典和欧洲药典收载的克林霉素-B-磷酸酯。 2.2 杂质 2的结构鉴定 经HPLC检测验证的杂质 2 纯品, HR-ESI-MS 测定 [M+H]+ 质荷比为: 585.121 0, 确定杂质 2 元素组成为 C18H36N2O11P2SCl, 与克林霉 素磷酸酯的元素组成相比多了 HPO3, 提示为双磷酸 酯。其 1H NMR 谱和 13C NMR 谱数据及归属如表 2 所示。 核磁共振 HSQC 谱表明, 杂质 2 碳谱 δ 73.56、 李 悦等: 克林霉素磷酸酯原料药杂质的分离和结构鉴定 · 1417 · Figure 1 LC-MS of raw material of CP and MS spectra of the impurities 1 (A) , 2 (B), 3 (C), 4 (D) and CP (E) Figure 2 The structure of impurity 1 (A), 2 (B), 3 (C), 4 (D) and CP (E) · 1418 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (11): 1415−1420 Table 2 NMR data of CP and impurity 1, 2, 3 and 4. J in Hz HMBC Substance No. δH 1H-1H COSY NOESY δC 13C-1H 13C-1H CP 1 5.46 (d, J = 5.6) H-2 H-6, H-9 88.72 H-5, H-9 C-2, C-3, C-9 2 4.39 (m) H-1, H-3 H-1 74.14, 74.10 H-1, H-3, H-4 C-3 3 3.70 (dd) H-2, H-4 / 72.10 H-1, H-4 C-1 4 3.79 (m) H-3 H-5 70.75 H-5, H-2 C-3, C-2 5 4.27 (d, J = 10.0) H-6 / 70.55 H-6 C-1, C-4, C-6, C-7 6 4.39 (m) H-5 H-8 55.55 H-5, H-7, H-8 C-5, C-7 7 4.52 (m) H-6, H-8 H-8 60.37 H-5, H-6, H-8 C-6, C-8 8 1.34 (d, J = 6.8) H-7 H-6, H-7 24.15 H-7 C-6, C-7 9 2.10 (s) / H-1 15.12 / C-1 10 / / / 171.48 H-2', H-6 / 1' 4.25 (t, J = 8.5) H-2' H-5', H-2' 71.31 H-5', H-4' C-3' 2' 2.25 (m) H-1' H-1', H-3' 37.93 H-1' C-3' 3' 2.25 (m) H-4' H-2' 38.80 H-2', H-4', H-6' / 4' 3.83 (d); 2.83 (m) H-4' H-3' 63.69 H-5' C-3', C-1' 5' 2.87 (m) / H-1' 43.15 H-1', H-4' C-1', C-4' 6' 1.38 (m) H-7' H-3', H-4' 36.12 H-7', H-8' C-8' 7' 1.24 (m) H-6', H-8' H-8' 22.67 H-8' C-8' 8' 0.75 (t, J = 7.2) H-7' H-6', H-7' 15.12 H-7' C-6', C-7' 1 1 5.72 (d, J = 6.0) H-2 89.37 H-5, H-9 C-2, C-3, C-5, C-9 2 4.66 (m) H-1, H-3 73.98 (broad) H-1, H-3, H-4 C-3 3 3.97 (dd, J = 3.0, 10.0) H-2, H-4 73.94 H-1, H-2, H-4 C-2 4 4.10 (d, J = 3.0) H-3 70.96 H-5 C-3 5 4.56 (d, J = 10.0) H-6 71.70 H-4 C-1, C-4, C-6, C-7 6 4.66 (m) H-5 56.07 H-5, H-7, H-8 C-5, C-7 7 4.80 (q, J = 6.5) H-6, H-8 60.82 H-5, H-6, H-8 C-6, C-8 8 1.62 (d, J = 6.5) H-7 24.64 H-7 C-6, C-7 9 2.37 (s) / 15.57 H-1 C-1 10 / / 171.98 H-1', H-2', H-6 / 1' 4.51 (t, J = 6.5) H-2' 71.17 H-5' C-2' 2' 2.53 (m); 2.53 (m) H-1' 38.16 H-1', H-4', H-6' C-3' 3' 2.53 (m) H-4', H-6' 41.26 H-2', H-4', H-6', H-7' / 4' 3.11 (m); 4.06 (dd, J = 6.0, 10.0) H-4' 63.89 H-5' C-2', C-3' 5' 3.14 (s) / 43.40 H-1', H-4' C-1', C-3', C-4' 6' 1.69 (m) H-7', H-3' 27.94 H-7' C-2', C-3', C-7' 7' 1.10 (t, J = 7.0) H-6' 14.27 H-6' C-3', C-6' 8' / / / / / 2 1 5.77 (s) H-2 87.18 H-9 C-2 2 4.80 (m) H-1, H-3 73.56, 73.52 H-4 C-1, C-3 3 4.05 (br d) H-2, H-4 71.59 H-2 C-2 4 4.73 (m) H-3 69.54, 69.49 H-3 C-3 5 4.80 (m) H-6 71.79 H-4 C-1, C-4 6 4.73 (t) H-5 53.60 H-7, H-8 C-5, C-7, C-1 7 4.80 (m) H-6, H-8 58.99 H-8 C-6 8 1.62 (m) H-7 22.32 H-7 / 9 2.38 (s) / 13.05 / C-3', C-5', C-10 10 / / 169.52 H-1', H-2', H-6 C-10 1' 4.49 (t, J = 8.5) H-2', H-3' 68.99 H-3', H-4', H-5', H-6 C-1, C-4', C-6' 2' 2.50 (t, J = 6.5) H-1' 35.87 H-1', H-4' / 3' 2.59 (q, J = 6.5) H-4', H-6' 37.20 H-2', H-4', H-7' C-1', C-4' 4' 3.08; 4.08 (m; m) H-3', H-4' 61.86 H-2', H-5' C-7' 李 悦等: 克林霉素磷酸酯原料药杂质的分离和结构鉴定 · 1419 · Continued HMBC Substance No. δH 1H-1H COSY NOESY δC 13C-1H 13C-1H 5' 3.19 (s) / 42.10 H-1', H-4' C-6', C-8' 6' 1.65 (m) H-3' 33.97 H-3', H-4', H-7', H-8' C-6', C-7' 7' 1.52 (m) H-8', H-6' 20.74 H-6', H-8' C-6', C-8' 8' 1.06 (q, J = 3.0) H-7' 13.46 H-7' C-6', C-7' 3 1 5.46 (d, J = 6.0) H-2 87.34 H-9 C-2, C-3 2 4.41 (m) H-1, H-3 72.10, 72.05 H-1, H-3, H-4 C-3 3 3.73 (m) H-2, H-4 70.92 H-1 C-2 4 3.85 (d, J = 2.4) H-3, H-5 68.97 H-5 C-2 5 4.32 (m) H-6 69.70 H-6 C-4, C-6, C-7 6 4.41 (m) H-5 53.89 H-5, H-7, H-8 / 7 4.60 (m) H-6, H-8 58.85 H-5, H-8 C-6 8 1.94 (q, J = 7.2) H-7 22.57 H-7 C-6, C-7 9 2.11 (s) / 13.54 / C-1 10 / / 169.44 H-6 / 1' 4.36 (m) H-2' 69.17 H-5' C-3' 2' 2.67, 3.22 (m; m) H-1', H-2' 32.56 H-1' C-3' 3' / / 27.75 H-2', H-4' / 4' 3.73; 4.18 (m; d, J = 14.4) H-4' 60.41 H-5' C-3', C-1' 5' 2.86 (s) / 40.88 / C-1', C-4' 6' 5.58 (d, J = 7.2) H-7' 29.72 H-8' / 7' 1.94 (q, J = 7.2) H-6', H-8' 22.93 H-8' C-8' 8' 0.87 (t, J = 7.2) H-7' 13.46 H-7' C-6', C-7' 4 1 5.36 (d, J = 5.6) H-6, H-9 87.28 H-9 C-9 2 4.46 (m) / 71.76, 71.68 H-3 C-3 3 3.72 (m) / 70.52 H-4, H-5 / 4 3.98 (m) / 68.48 H-6 C-3, C-2 5 4.11 (m) H-8 69.12 H-6 C-6, C-7, C-3 6 4.55 (dd, J = 2.5, 10.0) / 53.55 H-7 C-5, C-7, C-4 7 4.42 (dd, J = 2.5, 6.5) H-8 57.89 H-5, H-8 C-6 8 1.29 (m) H-5, H-7 21.93 H-6 C-6 9 2.01 (s) / 13.58 / C-1 10 / / 169.49 H-1', H-2' / 1' 4.21 (m) H-5' 68.64 H-4' C-2', C-1 2' 2.07 (m) H-3' 35.65 H-1', H-3' C-3' 3' 2.26 (m) H-2' 36.67 H-2', H-4', H-6', H-7' C-1', C-4' 4' 2.78; 3.79 (m) H-3' 61.54 H-5' C-3', C-1' 5' 2.80 (m) H-1' 40.93 H-1', H-4' C-1', C-4' 6' 1.28 (m) H-3' 33.82 H-8' C-8' 7' 1.16 (m) H-8' 20.57 H-8' C-8' 8' 0.73 (t, J = 7.0) H-6', H-7' 13.58 H-6' C-6' 73.52 和 δ 69.6、69.5 归属为糖环上 2 位和 4 位碳, 提 示杂质 2 为 2, 4-克林霉素二磷酸酯。磷酸酯化后, 糖 环的 2, 4 位碳被 31P 裂分为双峰, 由此鉴定杂质 2 的 结构如图 2B 所示, 该化合物未被 CA 和各国药典收 载。 2.3 杂质 3的结构鉴定 经HPLC检测验证的杂质 3 纯品, 经HR-ESI-MS测定 [M+H]+ 质荷比为 503.138 6, 确定杂质 3元素组成为 C18H33N2O8PSCl, 比克林霉素 磷酸酯少 2 个氢, 由分子式计算不饱和度为 4。其 1H NMR 谱和 13C NMR 谱数据及归属见表 2。 对照克林霉素磷酸酯核磁共振谱, 杂质 3的碳谱 δ 127.76 和 δ 129.72 表明存在双键, 氢谱 δ 5.58 为 6' 位烯氢信号, COSY 谱表明 7' 位亚甲基与 6' 位烯氢 偶合相关, HMBC 谱显示 C-3' 与 H-2' 和 H-3' 有相关, 从而鉴定杂质 3 的结构如图 2C 所示, 该化合物未被 欧洲药典和英国药典收载。 · 1420 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2010, 45 (11): 1415−1420 2.4 杂质 4的结构鉴定 经HPLC检测验证的杂质 4 纯品, HR-ESI-MS 测定 [M+H]+ 质荷比为 505.155 5, 确定杂质 4 元素组成为 C18H35N2O8PSCl。杂质 4 和 克林霉素磷酸酯为同分异构体 , 其 1H NMR 谱及 13C NMR 谱数据及归属如表 2 所示。 对照克林霉素磷酸酯核磁共振谱并参考文献[5], 杂质 4 核磁共振 NOESY 谱显示 H-8 和 H-5、H-7 相 关, 说明 H-8 和 H-5 的空间位置比较靠近。H-6 和 H-7 位的偶合常数为 2.50 Hz, 提示 H-6 和 H-7 的二 面角接近 90°, 从而佐证了 H-6 和 H-7 位的位置关系。 鉴定杂质 4的结构中 C-7的构型为 R型, 结构如图 2D 所示, 而克林霉素磷酸酯 C-7 的构型为 S 型。杂质 4 未被欧洲药典和英国药典收载。 讨论 通过高效液相色谱图、质谱的总离子图 (TIC) 及选择离子图 (EIC), 追踪并鉴定药物有关物质, 实 现分离和鉴定的同时进行。由于克林霉素磷酸酯无共 轭结构, 其紫外仅有末端吸收, 故紫外检测波长为 210 nm。克林霉素磷酸酯为两性化合物, 药典流动相 体系中均采用了磷酸盐缓冲溶液作为离子抑制剂。但 对于质谱电喷雾电离源, 采用非挥发性缓冲液作为 流动相将抑制喷雾过程中样品分子的离子化。此外, 溶液中含有的非挥发性成分会在离子源等部位沉积。 因此本实验探索了采用挥发性的氨水、甲酸缓冲盐系 统作为流动相进行检测, 并对条件进行优化, 实现对 所有杂质的良好分离。 杂质 4为克林霉素磷酸酯的异构体, 与主峰较难 分离。随着流动相 pH 值由 4.00 至 6.50 依次升高, 杂 质 4 和主峰分离度增大。三元流动相能有效改善峰 形。适当调节有机相的比例和流动相的 pH 达到杂质 4 和主峰的良好分离。 本实验分得 4个未知杂质的纯品, 并进行了结构 鉴定。生产中的起始原料药盐酸林可霉素是经过 三级发酵提取、氯化、水解、转相提取、精制得到克 林霉素, 克林霉素经缩合保护 3、4 位羟基后用三氯 氧磷酰化、水解、经过大孔吸附树脂提取精制得到克 林霉素磷酸酯。生产工艺复杂造成了原料药杂质较 多。杂质 1 和杂质 4 产生的原因为生产工艺中克林霉 素中含有的杂质克林霉素 B 和表克林霉素。杂质 2 为克林霉素 2 位和 4 位羟基都发生磷酸酯化的产物。 杂质 3 为 H-3' 和 H-6'发生消除反应的产物。 References [1] Gu HE, Tao Z, Xu XD, et al. Studies on physico-chemical characteristics and stability of clindamycin phosphate [J]. Chin J Pharm (中国医药工业杂志), 1994, 25: 451−454. [2] Xiong CM, OuYang AJ. Progress of adverse reactions of clindamycin [J]. J Jinggangshan Univ (Sci Technol ) (井冈山 学院学报 自然科学), 2008, 12: 60−62. [3] Li WD, Pang QY, Zhang JP, et al. Study on thermal stability of clindamycin phosphate injection and identification of its degradation products by LC-MS [J]. Chin Pharm J (中国药 学杂志), 2009, 3: 229−232. [4] Gao YX, Zhang ZF, Lu Y, et al. Separation and determination of clindamycin phosphate and related substances by TLC and HPLC [J]. Chin J Pharm Anal (药物分析杂志), 1998, S1: 159. [5] Yuan JW, Chen XL, Qu LB, et al. Structure elucidation of clindamycin phosphate by NMR spectroscopy [J]. Chin J Magn Resonance (波谱学杂志), 2008, 25: 523−529.
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