0901糖尿病达标治疗中的低血糖不容忽视

生堡内叠苤壶兰Q塑生!旦筮堡鲞筮!翅￡塾也』丛堡丛笪：地坐!翌兰Q塑：№!：堡：№：!糖尿病达标治疗中的低血糖不容忽视李光伟糖尿病达标治疗无疑是延缓和降低糖尿病患者大小血管并发症的重要手段。遗憾的是在越来越强调达标治疗的今天，医生在许多情况下忽视了低血糖的存在。糖尿病治疗中达标诱发低血糖已经被糖尿病控制与并发症试验(DCCT)、英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)等著名的大型临床试验证明是一条铁律。这就意味着要达标就要承受更多的低血糖发生。这不能不引起我们对“达标和低血糖”这一命题进行更多的思考。必须面对的一个重要问题是，我们能否承受得起更多的低血糖发生，特别是在那些病程很长且已经发生过心肌梗死或脑卒中的老年人群12008年发布的几个观察严格的降血糖减少大血管病变的试验使低血糖的危害暴露无遗，以致有些研究者不得不中止过于严格的强化治疗u引。这也使得全世界医生更加关注低血糖的重要性。许多医生都在扪心自问：低血糖是否是强化治疗病死率增加的一个原因?对高危人群以糖化血红蛋白6．0％为血糖控制目标的强化治疗是否合适?控制糖尿病患者心血管危险行动(ACCORD)的研究者对低血糖与死亡增加的关联欲说还休，美国退伍军人糖尿病研究(VADT)的研究者则坦然承认是低血糖增加了该人群的死亡数。我国老一代糖尿病专家在临床实践中极为重视避免低血糖，他们认为糖尿病治疗中很难杜绝发生低血糖，但在日常工作中从不忘记告诫年轻医生一定要避免发生严重低血糖。因为低血糖在某种意义上比高血糖更危险，在老年人尤其如此!一次严重低血糖可能抵消数年血糖达标带来的好处，即低血糖诱发心肌梗死和脑卒中可导致死亡!达标治疗发生低血糖不能简单地说成是降血糖药物的“罪过”。相反，在很大程度上它恰恰是医生和患者不了解或不深刻了解、偏离或违反降血糖治疗中的某些重要的科学规律所遭到的惩罚。其中原DOI：10．3760／cma．j．issn．0578—1426．2009．01．002作者单位：100029北京，卫生部中日友好医院内分泌科Email：gUflll．gWel+ji@medmail．COlll．cn．专论．因极为复杂，但至少有几点需要引起关注：1．糖毒性对胰岛素抵抗和胰岛素分泌的影响：糖尿病科医生一般说来知道高血糖的毒性，但是究竟高血糖有多毒?特别是高血糖对胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能定量的影响有多大却没有确切的概念。我院近年来采用葡萄糖钳夹试验研究的资料表明，某些新诊断未曾治疗的2型糖尿病患者在用胰岛素强化治疗使血糖控制到正常一段时间后，胰岛素敏感性可较治疗前增加3～4倍，有些人治疗后的胰岛素敏感性竟然可以接近正常人，其胰岛素分泌功能有多达9倍的增长。令人鼓舞的是这种改善也可发生于口服降血糖药物治疗之后：治疗后血糖水平仍在糖尿病范围者胰岛素敏感性可恢复至正常组的50％，血糖水平达到非糖尿病范围者恢复至正常入的70％；这些发现对新诊断且初次用降血糖药的病例极为重要。这不仅是说，他们可能有机会非常幸运地获得一个长达数月乃至数年的不用任何抗糖尿病药物就能维持血糖接近正常的“蜜月期”(honeymoonperiodorlongtermremission)，而且强烈提示在其经过这样的一个阶段治疗后，如果不及时地减少胰岛素或刺激胰岛素分泌药物的剂量，低血糖的发生可能就在眼前，因为纠正高血糖毒性引起的胰岛素敏感性改善的程度几乎与加用足量胰岛素增敏剂的效果相当。2．外源性补充胰岛素或口服药物刺激后的“胰岛素非生理性分泌”与人们“日常生活中对胰岛素分泌的需求”两者并非“同步”：用这类药物治疗让糖尿病患者平时血糖接近正常人有极大的发生低血糖的隐患。因为正常人的胰岛素是“按需”分泌，血糖低了胰岛素会停止分泌。而药物促成的胰岛素水平升高在发生低血糖时却依然存在。人们在日常生活中谁都不能保证哪一天会晚进餐，谁也不能保证哪一天不会多走一段路。而在这种情况下那些医源性高胰岛素的病例就可能发生低血糖，而谁也不能担保在老年人这种低血糖不是致命的。这一点对长期需用药治疗的病例非常重要。3．不重视或未能深刻了解低血糖后“反跳性”万方数据坚堡直整苤查兰Q鲤生!月差堡鲞筮!翅鱼塾也』!!熊堡丛鲤，地!!坚竖兰Q塑：!些：堡：盟!：!高血糖的隐蔽性和危害：这方面的情况非常令人忧虑，因为笔者近几年门诊看到的经过用胰岛素或磺脲类降血糖药物治疗数月或数年，血糖控制很差的北京或外地的病人，其中有约1／3病例能被问出有明确的低血糖史，并在减少药物剂量50％后血糖控制明显改善，有些甚至能停掉全部降血糖药物。这强烈表明，低血糖不仅破坏安全，也破坏达标，同时显示降低已有的高血糖不总是需要增加胰岛素剂量，遇到低血糖后反跳性的高血糖时减少胰岛素的剂量反而会使血糖控制更好。ACCORD研究中需要特别救治的严重低血糖发生率高达10．5％，体重增加lOkg者高达28％，很难排除其中有某些病例是因为过度降血糖治疗诱发了低血糖，丙低血耱诱发的高血糖又逼迫医生用更多的药物，低血糖后食物摄入的增加又导致体重的增加。这正是我国老一代糖尿病专家告诫我们要避免的“250俱乐部[大量用降血糖药_250U胰岛素；血糖不达标——空腹血糖250mg／dl(13．88mmol／L)；更加肥胖——体重剧增到250磅(113．5kg)]”。达标治疗中尽量少发生低血糖是我们期望的，规避低血糖是科学，也是艺术。是科学，就要遵守特定的规律；是艺术，就要技巧高妙、有节奏、有旋律。2008年美国糖尿病学会年会Banting大奖的得主DeFranzo提出了一个糖尿病治疗的新模式：生活方式干预+罗格列酮+二甲双胍+艾塞那肽。这种组合可以把血糖降得更低但是不会发生低血糖，因为该方案(只用抗高血糖的药物)不用产生低血糖的药物。这种不用降血糖药物(胰岛素或磺脲类)，只用抗高血糖药物的方案在早期糖尿病患者会有效保护胰岛素分泌功能并良好地控制血糖。但是它用于病程长的老糖尿病患者要使血糖达标必然发生困难，总会有相当多的病人必须应用胰岛素或刺激胰岛素分泌的药物。所以DeFranzo的新模式并不适用于所有糖尿病患者。VADT的结论对临床医生很有指导意义，它指出“2型糖尿病积极的血糖控制如在确诊后不久即开始，对减少并发症是有益的，但对于病程长的2型糖尿病患者，则可能是有害的”。这里一方面强调了早期治疗的重要，另一方面也强调了个体化治疗的必要性。个体化治疗就是在遵循基本原则基础上有高度的灵活性。说得具体一些，即在血糖达标上对不同的个体要采取不同的治疗方法，血糖终点也采用不同的“标”；在药物选择上如果仅用抗高血糖药物(双胍类、格列酮类、仪一葡萄糖苷酶抑制剂)能使血糖达标就不去再用刺激胰岛素分泌的药物，以避免低血糖；在药物剂量选择上要仔细斟酌，避免药物初始剂量过大在短期内造成低血糖昏迷；注意“蜜月期”的出现。注意发生“蜜月期”的普遍性(多数病人都有机会)和突发性(可能发生于治疗后数周而非数月或数年之内)。已有文献报道给肥胖酮症酸中毒的糖尿病患者用正规和中效胰岛素联合多次注射，迅速纠正高血糖治疗的第1周，B细胞功能仍然很差，但是在治疗3周后得到改善，然而3个月后没有更多的变化。世界上最早尝试在新诊断2型糖尿病患者进行短期胰岛素强化治疗诱导长期病情缓解的Cerasi等也明确强调这种治疗的“短期性”；对低血糖要主动防范而不只是被动跟随。在寻找低血糖的路上不要过于迷信化验，在实践中化验10次也许比不上问话1次。问诊发现低血糖是最简单而有效的武器。ACCORD研究中“发生重度低血糖等副作用或禁忌证时药物才减量或停用，2—4个月随访1次”并不是我们学习的榜样。正确的方法不是发生低血糖才减药，更不是等发生严重低血糖才减药，而是在血糖接近正常时就主动先行减药，只有这样才能真正达标而尽量少发生低血糖。处理低血糖需要很强的决断力，要像老一辈糖尿病医学家那样“在一个病人有低血糖又有高血糖的情况下，先不要顾虑那个高血糖，而是要先消灭低血糖”，因为只有消灭了低血糖才有机会从容地去对付高血糖。当然能做出这样的决断并非容易，它不仅需要勇气，而且需要坚实的理论基础和丰富的实践经验作后盾。总之，在糖尿病的血糖达标治疗中，要牢牢把握一个“度”字。要理性(适度)达标，而非疯狂达标。用药如用兵，如孙子所言“不尽知用兵之害者，则不能尽知用兵之利也”。我们可以说“不了解低血糖之害，则难收血糖达标之利”!“如临深渊，如履薄冰”应该成为糖尿病治疗中全体医生的座右铭。参考文献【1]rnleActiontoContrelCardiovascularRiskinDiabetesstudyGroup，GersteinHC，MillerME，eta1．Effectsofintensivesluco∞loweringintype2diabetes．NEnglJMed，2008，358：2545-2559．[2]％eADVANCECollaborativeGroup，PatelA，MacMahons。eta1．Intensivebloodglucosecontrolandvasca|aroutcomesinpatientswitlltype2diabetes．NEnglJMed，2008，358：2560一2572．[3]AbrairaC，DuckworthWC，MoritzT．GlycaemicseparationandriskfactorcontrolintheVeteransAffairsDiabetesTrial：ninterimreport．DiabetesObesMetab，2008[Epubaheadofp五m]．(收稿Et期：2008．10-07)(本文编辑：侯鉴君)万方数据