09012型糖尿病治疗新药研究进展

2型糖尿病治疗新药研究进展 卫生部中日友好医院内分泌代谢病中心 王慧 李光伟 、 年来在糖尿病治疗领域，2型糖尿病的新 I_，药研究进展迅速。在刚刚结束的第44届 欧洲糖尿病研究学会 (EASD)年会上，研究者们发 布了多项正在研究阶段的新药的初期研究结果， 涉及糖尿病病理、生理相关的多个靶点，结果令 人鼓舞。 葡萄糖激酶激活剂 葡萄糖激酶 (GK)是存在于肝脏和胰腺的一 种关键酶。葡萄糖通过葡萄糖转运子2(GLUT2) 进入胰岛Bfro胞，通过GK作用形成葡萄糖一6一磷酸 (G6P)，关闭ATP敏感的钾通道，使细胞膜去极 化，并开放钙通道，促进胰岛素分泌。在肝脏 ， 葡萄糖摄取也通过GLUT2进入肝细胞内，并形成 G6P，引起葡萄糖酵解和糖原形成。葡萄糖激酶激 活剂可通过改善胰岛B细胞的胰岛素分泌功能及刺 激葡萄糖在肝脏中的有效利用来发挥降糖作用。美 国学者Zhi J等报道，一种新的葡萄糖激酶激活剂 RO4389620~g持续显著降低2型糖尿病患者的空腹 及餐后血糖，这种剂量依赖性的降糖作用能持续24 小时，并且具有良好的安全性和耐受性，因此，葡 萄糖激酶激活剂在2型糖尿病治疗中具有良好的应 用前景 。 SGLT2抑制剂 在肾脏，钠一葡萄糖转运子2(SGLT2)对葡萄 糖的重吸收发挥了重要作用。SGLT2在近端小管的 sl段特异达，占重吸收作用的90％，通过GLUT2 转移回血液。SGLT2抑制剂可通过增加肾脏葡萄糖 的排泄来降低血糖。研究发现这类药物可以和现 有的降糖药物或胰岛素合用，发生低血糖的风险 更低并有潜在的降低体重的作用。List JF等研究了 SGLT-2抑制剂d印aglif1ozin单药冶疗原发性2型糖尿 病的效果和安全性。他们发现每天1次dapagliflozin 治疗能有效改善血糖，且无严重不良反应，耐受性 较好。SGLT2抑制剂的应用为糖尿病的治疗提供了 新的途径。 抗IL一1 p抗体 近年研究显示 ，白细胞介素一1 p (IL—l p) 参与炎症过程，在抑制胰岛B细胞功能和促其凋 亡的过程中发挥了重要作用。体外研究表明，高 血糖能促进Bfro胞生成并释放IL一1 D，继而引起B 细胞凋亡及功能受损。临床研究也证实，通过抑 制IL一1受体，可以改善血糖控制和B细胞功能。 瑞士苏黎世大学Do rlath等人利用重组人IL一1受体 拮抗剂 (anakinra)进行的一项临床双盲试验结果 发现 ，阻断IL一1可以改善患者的高血糖及胰岛B 细胞功能，同时降低血液中炎性标志物的水平。 Donath等人还探索了一种新的糖尿病治疗药物—— XOMA052，它是一种抗IL一1 p抗体。研究者选择了 72名血糖控制不佳的2型糖尿病患者，采用双盲、 安慰剂对照、逐渐增加剂量的研究方法，观察了静 脉注射x0MA052的安全性和药代动力学参数。结 果表明，XOMA052耐受性好，且未发现药物相关 的严重不良反应。该药的半衰期为15～21天，因此 可以间隔1个月或更长时间给药一次，从而增加患 者的依从性，其临床疗效还需进一步观察。因此， 除目前的传统治疗外，抗炎治疗可能成为治疗2型 糖尿病的新方法。 药品评价 2009年第6卷第1期 13 富含类黄酮的葡萄籽提取物 血管炎症很可能是2型糖尿病和心血管疾病的 共同病理生理基础。既往研究已提示，类黄酮具 有抗炎特性。研究者发现，葡萄籽提取物 (GSE) 富含类黄酮，可能具有潜在的血小板依赖性抗血 栓形成和抗炎特性。Kar P等人观察了GSE的抗炎 及代谢作用，发现对于具有心血管高危因素的2型 糖尿病患者，GSE显著改善部分炎症和代谢标志物 水平。 大麻素1型受体拮抗剂 利莫那班 (rimonabant)是首个选择性大麻素 1型受体拮抗剂，已被证实对未经治疗的2型糖尿病 患者以及接受二甲双胍或磺脲类药物治疗的2型糖 尿病患者有益，可改善多种心血管代谢危险因素。 美国的Hollander等人的研究表明，除上述患者外， 对于接受胰岛素治疗的晚期2型糖尿病患者，利莫 那班20mg／d治疗也具有控制血糖、改善心血管代谢 危险因素的显著益处。与安慰剂组相比，利莫那班 治疗者体重和糖化血红蛋~(HbA )水平显著降低， 高密度脂蛋白胆固醇(HDL—C)及甘油三酯(TG)水平 显著改善。 肠促胰素相关药物 肠促胰素是人体内的一种肠源性激素，在进 食后，该类激素可促进胰岛素分泌，发挥葡萄糖浓 度依赖性降糖作用。胰升血糖素样肽一l(GLP．1)是 这类激素中非常重要的一种，但天然GLP．1极易被 体内的二肽基肽酶IV(DPP—IV)降解，因此临床应用 可行性较差。在此基础上，研究者研发出既保留天 然GLP一1生理活性 ，又延长作用时间的GLP-1类似 物，如exenatide和liraglutide，另一方面针对DPP—IV 研制出可以抑制其活性的药物，~lsitagliptin。肠促 胰素相关药物为2型糖尿病的治疗带来了新思路。 此外，Cincotta等人发现，作用于中枢系统的 Cycloset可作为一种新的口服药物联合其他口服药 改善血糖控制。而Valentini G等报道，选择性肝脏 CPT1抑$1J~／I]teglicar可减轻组织胰岛素抵抗和降低空 腹血糖水平，并具有良好的耐受性。 总之，第44届EASD会议上关于糖尿病治疗方 面的若干新进展，预示了将来可能出现一些新型的 能够针对糖尿病多种病理生理学异常的药物和方 法，将会极大地丰富我们的临床治疗理念，为临床 治疗提供良好的依据和指导，并为改善糖尿病患者 的生活质量带来新的希望。 《药品评价》征槁启事 本刊在2008年改版后，受到众多内分泌及相关 科室医生的关注，他们纷纷通过反馈表和邮件对内 容提出了各种期望和建议，在此，向各位读者表示 感谢，也为没有及时回复一些读者的意见表示诚挚 的歉意。 自2009年1月起，我们将着力为广大读者推出 更多实用的临床信息、、经验、技术类文章，为此， 特向有一定临床经验、爱好写作的医生征集原创文 章，内容包括糖尿病诊治经验、病例讨论、护理经 验、糖尿病教育经验等。通过这本杂志可以让更多 同行分享您的经验、技术，即使是临床教训也有助 于其他医生成长，您一定会在同行中更受欢迎。 您可以发送邮件到XUfeng@tnbzy．COm、 yppJ@tnbzy．corn，或写信到北京市东城区东滨河路 甲1号大象投资大厦6层 (100013)， 药品评价 杂志编辑部收。或者发传真~1]OlO一51099080。来稿 时请留下您的联系方式。期待您的来稿。 《药品评价》编辑部 1 4 药品评价 2009年第6卷第1期