瓜环类超分子药物载体的研究进展_黄英

Vol． 32 高 等 学 校 化 学 学 报 No． 9 2011 年 9 月 CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES 2022 ～ 2031 ［综合评述］ 瓜环类超分子药物载体的研究进展 黄 英1，2，陶 朱1，薛赛凤1，祝黔江1 (1． 贵州大学贵州省大环化学及超分子化学重点实验室， 2． 西南药用生物资源教育部工程研究中心，贵阳 550025) 摘要 瓜环具有“内疏水、外亲水”的特殊分子结构，可与多种有机物发生主-客体相互作用而形成自组装分 子胶囊或超分子实体，使其在环境、医药、化学分离和材料改性等方面具有广泛的应用前景． 本文结合本组 工作，并参考国内外文献，综述了瓜环在药物载体及药物传输方面的研究进展，并对瓜环在药物领域的发展 进行了展望． 关键词 瓜环;药物载体;药物传输 中图分类号 O625 文献标识码 A 文章编号 0251-0790(2011)09-2022-10 收稿日期:2011-03-29． 基金项目:国家自然科学基金(批准号:20972034)、贵州省省长资金(批准号:黔省专合字(2009)103 号)、贵州省科技厅自然科 学基金(批准号:黔科合 J字［2009］2288 号)、贵州省教育厅自然科学基金(批准号:黔教科 2010013)和贵州大学引进人才项目［批准 号:贵大人基合字(2009)023 号］资助． 联系人简介:陶 朱，男，教授，博士生导师，主要从事超分子化学研究． E-mail:gzutao@ 263． net 瓜环(Cucurbit［n］urils，Q［n］s，结构见图 1)是由苷脲单元通过亚甲基桥联起来的具有特殊的疏 水性笼体和亲水性端口的大环笼状化合物． 根据聚合度的不同，可分为五、六、七、八及十元瓜环 (Q［5，6，7，8，10］或 CB［5，6，7，8，10］)［1 ～ 3］． 除 Q［5］及 Q［7］外，普通瓜环水溶性较差，且不溶于有机 溶剂，仅能溶于甲酸、乙酸及盐酸等浓酸，从而极大地限制了瓜环的应用［4］． 因此，改性瓜环的合成研 Fig． 1 Structure of cucurbit［n］urils (n =5，6，7，8，10)［1—3］ 究得以长足发展，如能溶于二甲亚砜的二苯基取 代瓜环(Ph2Q［6］) ［5］、能溶于醇水体系的五及六 元环己基取代瓜环{(CyH)2Q［5］和(CyH)2Q ［6］}［6］及水溶性得到较大改善的对称四甲基六 元瓜环(TMeQ［6］)等［7 ～ 10］． 改性瓜环的合成打 破了制约瓜环化学发展的瓶颈，使瓜环化学逐步 成为主-客体化学、超分子化学、环境化学、生物 化学、材料化学及药物化学等多学科高度交叉综 合的一门学科． 瓜环具有两个亲水性的羰基端口和一个疏水性的笼体结构，多种无机或有机分子与瓜环端口及空 腔可通过笼体作用、氢键、范德华力及离子偶极等非键弱相互作用力形成稳定的主-客体包结配合物 (ka = 10 4 ～ 1015 L /mol)［11 ～ 15］，客体分子通过外界条件(如 pH值、光化学及电化学等)的改变可实现可 逆的包结或释放［16］，这些特性使得瓜环在药物化学领域得到越来越多的关注． 本文参考国内外大量相 关研究成果，结合本组的一些研究工作，对瓜环在药物载体及药物传输方面的研究进展进行了综述和 展望． 1 瓜环对药物稳定性、溶解性和细胞毒性的影响 1． 1 瓜环与铂类抗肿瘤药物的作用 铂类抗肿瘤药物在肿瘤的治疗方面具有显著的疗效，因此被广泛应用于临床，并成为许多肿瘤联 合用药中的重要组成部分． 顺铂(1)于 1978 年在美国上市，用于治疗睾丸癌、卵巢癌、头颈肿瘤 和膀胱癌等． 铂类抗肿瘤药物由于其抗癌机制独特且作用谱广而成为抗癌药物研究的热点之一． 但由 于顺铂具有肾毒性和神经毒性等毒副作用，且靶向性不强，因此，在过去 40 年间，一系列毒性或耐药 性更小的铂类抗肿瘤药物被合成出来［17］． 但至今只有 3 种药物(顺铂、卡铂及奥沙利铂)在全球广泛 应用［18］． 铂类药物在体内运载时容易降解，铂原子易与 DNA 的鸟嘌呤和腺嘌呤、肽以及蛋白质的半 胱氨酸和蛋氨酸残基结合，从而在人体中反应产生磷酸盐、硫酸盐和氨基甲酸酯等阴离子［19 ～ 21］，因此 如何保护铂类药物的稳定性成为研究的一个热点． 如将奥沙利铂做成脂质体［22，23］和聚合物［24 ～ 27］，利 用空间位阻防止亲核试剂谷胱甘肽和巯基蛋白质进攻药物来防止药物降解，同时药物包埋在脂质体中 或负载在聚合物中，可以通过增强癌细胞透气性和助留效果来增加药品的特异性． 作为一类新型的人 工合成受体，瓜环也可起到与上述类似的作用，如通过主-客体包结物的形成来阻碍铂类药物的反应性 或减缓释放机制从而限制副反应的产生或降低毒性等． 铂类抗癌药物 1 ～ 9(结构见图 2)与瓜环能通过疏水性笼体作用、离子-偶极及偶极-偶极相互作用 形成包结或部分包结的主-客体包结配合物［16，28］． 如顺铂(1)可完全进入 Q［7］的空腔，但其水解形式 {cis-［PtCl(NH3)2H2O］ +}则位于 Q［7］的端口; ［PtCl6］ 4 －(2)能与 Q［7］发生相互作用［29］;草酸铂(3) 部分包结在 Q［7］的空腔［30］，从 X射线单晶衍射及核磁共振波谱可知，草酸铂的 1R，2R-环己基配体通 过疏水作用位于 Q［7］空腔，而配体的氨基通过氢键与瓜环羰基氧作用而形成部分包结的主-客体配合 物［图 3(D) ］． 奥沙利铂容易光敏降解，包合物的形成增加了药物的稳定性，草酸铂即使放在暗处，在 很短时间内也会变色，而包结配合物粉末放置 1 年后也不变色;同时，包合物的形成也使得草酸铂与 鸟苷和 L-蛋氨酸的反应活性有所降低，草酸铂与蛋白质的结合减少，从而降低药物的副反应． Fig． 2 Chemical structure of the platinum(Ⅱ)based anticancer complexes［18，29—39］ 对于铂(Ⅱ)-DNA插入剂(化合物 4 和 5)而言，3 种铂复合物与 Q［6，7，8］都是形成部分包结的主- 客体包结物，铂(Ⅱ)-DNA插入剂的疏水配体(S，S-Dach，R，R-Dach，en)位于瓜环端口或部分插入瓜 环空腔，而 1，10-邻菲罗啉部分包结在 Q［6］空腔中［31，32］［图 3(A)～(C) ］． 铂(Ⅱ)-DNA 插入剂的半 3202No． 9 黄 英等:瓜环类超分子药物载体的研究进展 Fig． 3 Possible binding modes upon addition of Q［n］ to platinum(Ⅱ)-based anticancer drugs［30—39］ (A)Portal binding; (B)ancillary ligand cavity binding; (C)intercalating ligand cavity binding; (D)Cavity binding; (E—G)shuttling modes． 衰期为 20 ～ 68 h，但与 Q［6，7，8］作用形成的部分包结物却使其半衰期延长至 7 d［33］． 铂复合物的细胞 毒性随瓜环的尺寸不同而有一定的差异． 如 Q［6］使得 5CLSS 对小鼠白血病细胞系 L1210 的细胞毒性 增加了 2. 5 倍，5CLRR的细胞毒性未受影响，5CLEN失去细胞毒性［31，32］;Q［7］使得 5CLSS 和 5CLRR 对 L1210 的细胞毒性减少，但对 5CLEN的细胞毒性没有影响［31］;Q［8］使得 3 种铂复合物对 L1210 的 细胞毒性均轻微降低［31］． 对于单核、双核及多核铂类复合物(6 ～ 9) ，瓜环羰基氧通过离子偶极和氢键作用力与铂复合物氨 基配体之间形成超分子复合物，瓜环像梭子一样往复于此类铂类复合物上不同的作用位点［34 ～ 37］［图 3 (E)和(F) ］． 因此，Q［7］及 Q［8］能降低多核铂类药物与鸟嘌呤、半胱氨酸及谷胱苷肽的反应速率［35 ～ 37］． 如 Q［7］-Di-Pt超分子配合物的形成能使 Di-Pt(8)与鸟嘌呤反应速率降低 3 倍;而当 Q［7］或 Q［8］包结 trans-{［PtCl(NH3)2］2-μ-H2N-(CH2)8-NH2} 2 +(9)后，其与半胱氨酸及谷胱苷肽的反应速率均大大降 低［37］;对两种双核铂类药物 BBR3571(7)及 Di-Pt 而言，Q［7］的加入未使其对细胞 L1210 及 L1210 / DDP的毒性产生明显影响［36］;而对三核铂类药物 BBR3464(6)而言，包结配合物对 L1210 及 L1210 / DDP的细胞毒性与瓜环尺寸大小有关，瓜环尺寸越大，包结配合物对细胞毒性影响越小，瓜环尺寸越 小，影响越大． 原因可能在于药物在大尺寸的瓜环空腔中更易于释放［38］． 对于更大空腔的十元瓜环(Q［10］) ，其更易与尺寸更大的药物发生作用，如双核钌(Ⅱ)配合物 Rubb5(10，图 2) ，Q［10］与 Rubb5 形成了高亲和力且稳定的包合物(K = 1. 9 × 10 9 L /mol) ［图 3 (G) ］［39］． 该化合物的亚甲基链通过范德华力和疏水作用力位于 Q［10］空腔，而金属中心与羰基氧通 过静电相互作用使配合物更稳定． 1． 2 瓜环与其它药物的作用 一些抗癌药物由于溶解性、稳定性及靶向性均较差，严重影响药物的治疗结果． 采用瓜环作为药 物载体有助于解决这一问． 阿苯达唑(ABZ，11)是一种高效广谱驱虫药，近年来发现其还具有抗癌 功效及潜在的抗肿癌血管作用［40，41］，但其具有水溶性差(pH = 6. 6 时溶解度为 3 μmol /L)及在生物体 4202 高 等 学 校 化 学 学 报 Vol． 32 内迅速代谢等问题，限制了阿苯达唑的应用． Zhao等［42］发现，用 Q［6，7，8］能有效地包合阿苯达唑分子，经1H NMR 研究证实，阿苯达唑的咪 唑环及异丙基部分进入了 Q［7，8］空腔，甲基氨基甲酸酯部分位于瓜环端口形成了包结计量比为 1∶ 1或 1∶ 2(摩尔比)的主-客体包结物，对于 Q［6］来说，则是甲基氨基甲酸酯部分进入了瓜环的空腔形成了 包结计量比为 1∶ 1的主-客体包结物(图 4)． 3 种瓜环均能使阿苯达唑的溶解度有很大程度的增加． 如 阿苯达唑与 Q［7］形成配合物的水溶性最好，药物溶解度增加了 2400 倍，Q［6］及 Q［8］次之，但增溶 倍数也分别达到了 2000 及 900 倍． 抗癌活性测试显示，瓜环极大程度地提高了药物水溶性，但并未破 坏或降低药物分子的生物活性． Fig． 4 Possible binding modes of ABZ(compound 11)with Q［6，7，8］［42］ (A)11·Q［6］; (B)11·Q［7］; (C)11·Q［7］2; (D)11·Q［8］． 针对抗癌药物喜树碱(CPT，12)水溶性差及不稳定的特点，本研究组［43］研究了瓜环在溶液中与 CPT两种存在形式［具有生物活性的闭环内酯形式(Ⅰ，pH ＜ 4. 0)及开环羧酸盐形式(Ⅱ，pH ＞ 7. 2) ］ 之间的主-客体相互作用(图 5)． 光谱及氢核磁共振波谱研究结果显示，七、八元瓜环与 CPT闭环内酯 形式均形成 2∶ 1(摩尔比)的主-客体配合物，CPT(Ⅰ)的喹琳环进入了 Q［7，8］的空腔，CPT 分子 E 环 上的 OH及 C O基团可通过氢键作用与另一个瓜环发生端口作用形成 1∶ 2的包结模式;相溶解度法 结果显示，CPT(Ⅱ)与 Q［8］与形成 1∶ 1的主-客体配合物． 七元和八元瓜环可使 CPT 的溶解度分别提 高约 70 倍和 8 倍． 研究了 Q［n］-CPT固体包合物在模拟生理 pH条件下对 CPT内酯环的保护作用，结果明，在 5 h 内瓜环包合物中有超过 60%的 CPT保持了其闭环形式，而游离 CPT 在同样条件下仅保持了 36% ． 这 说明瓜环对 CPT的内酯环有一定的保护作用，可使其免受溶液的影响而转变成开环羧酸盐形式． 体外 细胞毒活性测试结果表明，瓜环的包结作用对喜树碱的抗癌活性影响不大． Fig． 5 Two forms of CPT(compound 12)in solution and the possible interaction model with Q［7，8］［43］ 根据瓜环-客体分子相互作用受溶液中 pH值的影响较大的特点［44，45］，本研究组考察了七元瓜环作 为 5-氨基水杨酸(5-ASA，13)结肠靶向载体的可行性． 研究结果显示，当 pH ＜ 6. 0 时，Q［7］与 5-ASA 可形成 1∶ 1(摩尔比)的包合物;而当 pH ＞6. 0 时，未观察到两者之间有明显的相互作用(图 6)． 结合 人体胃、肠道的生理 pH 特征，利用 Q［7］与 5-ASA 之间的相互作用与体系 pH 值的影响关系可知， Q［7］可能成为 5-ASA结肠定点给药的一种潜在载体［46］． 阿糖胞苷(Ara-C，14)是胞嘧啶核苷的合成同类物，是治疗急性白血病最有效的药物之一［47］． 阿 5202No． 9 黄 英等:瓜环类超分子药物载体的研究进展 Fig． 6 Possible binding modes of 5-ASA(compound 13)with Q［7］［46］ 糖胞苷静脉注射后在体内分布广泛，但在血液及组织中很容易被胞嘧啶脱氨酶迅速脱氨而形成无活性 的阿糖尿苷［48］． 为了减少阿糖胞苷在体内的代谢分解及不良反应，已出现了阿糖胞苷脂质体［49］及淀 粉纳米粒［50］等新剂型． 研究发现［51］，阿糖胞苷的嘧啶环可进入 Q［7］空腔，核糖环位于瓜环的端口， 形成 1∶ 1的部分包结配合物(图 7)． 考察了在 HAc-NaAc介质中 Q［7］对阿糖胞苷稳定性的影响． 结果 表明，阿糖胞苷的室温(25 ℃)贮存期为 6 ～ 7 d． 加入同摩尔比的 Q［7］后，该溶液贮存期平均延长 4. 5 倍，原因可能在于 Q［7］对药物提供了一个保护性的载体而使其稳定性得以提高． Fig． 7 Possible binding modes of Ara-C(compound 14)with Q［7］［51］ 阿德福韦双 L-氨基酸酯前药的抗乙型肝炎病毒(HBV)活性与稳定性研究发现，该类化合物具有较 阿德福韦酯更强的抗 HBV活性、更低的细胞毒性和更高的血浆稳定性［52，53］． 但该类化合物极易吸潮 而较难形成稳定的固体形式． 因此本研究组将人工合成受体作用模式引入非环核苷膦酸酯衍生物结构 修饰中，设计合成出显著改善药物理化性质、提高药物稳定性与增强抗病毒活性的纳米级瓜环-阿德福 韦双 L-氨基酸酯分子药物胶囊． 研究发现，瓜环(Q［7］，Q［8］及 TMeQ［6］)可与阿德福韦双 L-苯丙氨 酸丙酯(15)客体形成 1∶ 1，2∶ 1或 3∶ 1(摩尔比)的主-客体包结配合物，荧光光谱及氢核磁波谱结果显 示，当 Q［7］及 Q［8］浓度较小时，化合物 15 的一条酯链上的苯环进入瓜环的空腔，形成 1∶ 1的包结配 合物;当 Q［7］及 Q［8］浓度继续增大时，瓜环除了包结两条酯链上的苯环外，也可能包结腺嘌呤环， 因此出现了 3∶ 1的包结配合物． 当化合物 15 在与 TMeQ［6］作用时，情况稍有不同，瓜环量较小时，化 合物 15 的一条酯链上的苯环进入瓜环的空腔，形成 1∶ 1的包结配合物;随着瓜环量继续增大，瓜环包 结了另一条酯链上的苯环，因此出现了 2∶ 1(摩尔比)的包结配合物(图 8)． 化合物 15 与瓜环主-客体包结物的形成可提高客体分子的吸湿稳定性;体外抗 HBV活性测试结果 表明，Q［7］具有显著增强客体分子阿德福韦双 L-苯丙氨酸丙酯抗 HBV活性与作用选择性指数(SI)的 效果［54］． 该研究结果为将人工合成受体作用模式引入阿德福韦双 L-氨基酸丙酯衍生物结构修饰中，并 设计合成可显著改善药物理化性质及抗 HBV效果的纳米级瓜环-药物分子胶囊奠定了重要的理论与实 践基础． 兰索拉唑(16)和奥美拉唑(17)是一种质子泵抑制剂类药物，可在胃酸中缓慢分解为药物活性成 分环磺酰胺，环磺酰胺可在几分钟内二聚化并分解． 瓜环能催化环磺酰胺的形成并使其稳定存在，环 磺酰胺在 pH =2. 9 的胃酸中的半衰期约为 60 min，而加入瓜环后，环磺酰胺的半衰期约为 3 w． 原因 可能是瓜环与此类药物形成主-客体包结物，使环磺酰胺的 pKa 值发生变化，从而改善了药物的活性和 稳定性［55］． 盐酸雷尼替丁(18)是一种组胺 H2 受体拮抗剂，被用于治疗胃溃疡． 其与瓜环能形成非常 稳定的主-客体包结物(K = 103 ～ 108 L /mol) ，主-客体包结物的形成极大增加了雷尼替丁的热力学稳定 6202 高 等 学 校 化 学 学 报 Vol． 32 性［56］． 同样地，瓜环增加了局麻药(19 ～ 23)的 pKa 值而使药物稳定性有所提高 ［57］，此外，对于多肽药 物，瓜环可通过抑制酶的降解来保护多肽药物［58］或释入囊胞［59］． 同时，瓜环还能与盐酸丁咯地尔、维 生素 B2 及 B12形成超分子包合物 ［60 ～ 62］． 上述药物的结构见图 9． Fig． 8 Possible inclusion mode of adefovir bis(L-phenylalanine propyl)ester with Q［n］(n =6，7，8)［54］ (A)Q［7］ or Q［8］; (B)TMeQ［6］． Fig． 9 Chemical structures of drugs(compounds 16—23)［55—57］ 7202No． 9 黄 英等:瓜环类超分子药物载体的研究进展 2 瓜环在药物传递中的应用 近年来，通过对瓜环进行各种化学修饰，设计出功能各异的囊泡、抗菌素、纳米胶囊及水凝胶等， 将瓜环运用到药物传输、控制释放及靶向输送等领域成为药物研究的热点之一． 基于瓜环在基因传递 中可以作为药物载体的原理，Lim等［63］研究了三重复合物 PPI-DAB /DNA /Q［6］． 作为自组装的基因传 递带菌者，其复合物是通过非共价方式形成的，DNA 和 PPI-DAB 通过静电引力相互作用，而瓜环与 PPI-DAB通过多种非共价相互作用结合． 光动力学数据表明，复合物直径和尺寸分布取决于每个组分 的反应顺序，单峰分布范围为 150. 8 ～ 210. 2 nm;荧光研究结果显示，在三元复合物形成中，瓜环定量 地与 PPI-DAB结合，这个复合物能高效感染哺乳细胞，且复合物细胞毒性相当低． 囊泡在生物仿生系统、药物输送系统及纳米材料等方面具有许多潜在的应用． Kim等［16］报道了以 Q［6］衍生物形成的囊泡，这种囊泡可以通过非共价方式在其表面进行修饰，即囊泡表面的 Q［6］与其 它有机分子或药物分子能形成稳定的包结复合物，利用这一特性可为药物的靶向输送提供潜在可行的 方法． 研究还观察到，用 FITC-精胺组合的配体(作为荧光探针)和叶酸-精胺组合的配体通过精胺与 Q［6］的主-客体相互作用可连接到囊泡上，在显微镜下可以清楚地看到叶酸细胞内吞人类口腔癌细胞 (KB)的现象［59］． Choi等［64］以全羟基取代六元瓜环为原料，设计合成了以瓜环为支架的高效抗菌素，体外抗菌活性 实验结果表明，氨基修饰的瓜环两亲化合物具有很高的抗菌活性且对哺乳细胞有很好的选择性，并有 抗酶解的功效． 这对于利用人工合成大环化合物来设计高效杀菌剂是一个很好的启发． 利用全羟基取代六元瓜环与烯丙基溴反应制得稀丙氧基取代瓜环，在交联剂作用下合成得到网状 高聚物，高聚物表面弯曲形成了纳米胶囊［65］． 胶囊表面可通过非共价键连接精胺或亚精胺，在受体介 导的内吞实验中，这种表面装饰了多聚物的纳米胶囊吞噬了口腔癌细胞 KB 细胞株，表明这种纳米胶 囊在药物靶向传输中将会有很大用途． Huang等［66］报道了一种新颖的 Q［6］介导的海藻酸钠水凝胶的制备方法，在静电引力和离子偶极 基础上，通过海藻酸钠与 Q［6］的相互作用制备水凝胶． 这种 Q［6］介导的水凝胶的形状为不规则球 状，尺寸约为 900 ～ 1000 μm，能负载 5. 94%(质量分数)的 5-氟尿嘧啶． 该类材料在提高药效、增加靶 向、减少给药频率和增加安全性等方面具有潜在的应用价值． Park等［67］设计合成了一种基于新型六元瓜环衍生物的纳米粒子 Q［6］-NPs，其具有以下优势: (1)能有效地负载疏水性药物; (2)纳米粒子表面能通过 Q［6］与多胺衍生物之间的主-客体相互作用 被荧光探针或靶向配体修饰; (3)负载有药物的 Q［6］-NPs可以有效地传递到肿瘤细胞及发生受体介 导的内吞作用; (4)疏水性药物经过受体介导的内吞作用后可释放到细胞质，从而提高药物的药效． Q［6］-NPs对紫杉醇(PTX)的负载量为(8. 6 ± 0. 6)%(质量分数) ，负载率为(94 ± 6)%(质量分数) ， 通过 Q［6］-NPs-PTX 及 PTX 对人宫颈癌细胞株(HeLa)的活性测试发现，Q［6］-NPs-PTX［IC50 =(0. 33 ± 0. 10)μg /mL］对 HeLa细胞的活性是游离药物［IC50 =(1. 24 ± 0. 20)μg /mL］的 3. 8 倍． 这可能是由 于叶酸介导的内吞作用使药物更易于释放到细胞质中． DNA是许多抗癌药物作用的靶分子，DNA 及其靶向分子相互作用的研究对于探讨抗癌药物的作 用机理、DNA生物传感器的研制、药物的设计与合成等方面都具有重要意义［68］． DNA 和瓜环作为主 体分子，都有亲水性的外壳和疏水性的空腔，药物小分子嵌插入 DNA碱基对之间或进入瓜环空腔具有 类似的驱动力，因此本研究组设想以抗癌药物 6-MP作为模型药物，尝试用电化学方法研究 6-MP与瓜 环、DNA之间的相互作用和作用方式，这对于理解超分子自组装及分子多重识别等概念以及阐明药物 在体内的输运、吸收及代谢等途径及药理作用具有重要的理论意义． 实验发现，当 6-MP与 Q［7］形成 包结复合物后再加入 DNA，并不发生降解，6-MP-Q［7］和 6-MP-DNA 是一个相互竞争的作用过程，即 6-MP与 Q［7］包结配合物的形成抑制了药物与 DNA的作用［69］． 3 瓜环在药物分析中的应用 瓜环的最大特性是可以通过范德华力、氢键作用和离子偶极等分子间作用力使客体分子进入空腔 8202 高 等 学 校 化 学 学 报 Vol． 32 形成包结配合物． 包结作用对客体分子的性质产生一系列影响，如客体分子的荧光光谱、电化学性质 及电导率等均有可能发生改变［70 ～ 72］，这些特性使瓜环在药物分析上可能得到广泛运用． 如 Li 等［73，74］ 研究了 Q［5，6，7，8］溶液对中药黄连(COP)及血根碱(SA)的荧光性质的影响． 4 种瓜环与黄连及血根 碱均形成了 1∶ 1(摩尔比)的包结复合物，两种药物荧光强度随 Q［5，6，7，8］浓度的增加而增加，Q［7］- COP体系的荧光增强最明显，达到了 70 倍． 对于 Q［7］-COP及 Q［7］-SA体系，检测限分别达到 0. 012 及 0. 03 ng /mL． 据此提出了一种简单、快速、灵敏及高选择性的荧光方法来检测黄连及血根碱，可用 来检测尿液和血浆中的黄连及血根碱含量． Baumes等［75］提出了基于超分子主-客体配合作用的比色传 感器方法，检测了水中微量的 γ-羟基丁酸(GHB)． 根据瓜环与荧光染料主-客体配合物的形成引起了 光谱及颜色的变化，提出在溶液中检测 GHB的比色传感器方法，这种传感器浓度检测范围远低于当前 传感器的检测范围，大大提高了检测灵敏度． 4 结论与展望 综上所述，瓜环作为一种极具应用前景的药用载体，在保护药物、增加药物溶解性及稳定性、药 物传输以及药物分析等领域中已显示出其优越性，尤其在药物增溶及药物传输方面更显示出其独特性 质． 在瓜环特定部位引入功能基，在纳米胶囊及高效杀菌剂等方面得到崭新应用． 虽然瓜环研究在药 物领域方面进展非常迅速，取得了丰硕的成果，但仍然面临许多机遇和挑战． 如瓜环作为一种新型的 大环化合物，继续深入研究瓜环体对哺乳动物的毒性及其代谢及消除等安全性，为瓜环作为药物载体 在药物开发中的应用提供可行性依据;拓展瓜环对不同药物的主-客体作用研究，探讨不同的分子识别 及分子自组装机制，以期对药物起到保护、稳定及增溶等作用． 以瓜环为主体试剂开发出具有实际应 用价值的高灵敏度检测药物的新方法． 上述研究内容均有待进一步深入细致的探索和发现． 参 考 文 献 ［1］ Day A． I．，Arnold A． P． ． Method for Synthesis Cucurbiturils，WO 068232［P］，2000-11-16 ［2］ Day A． I．，Blanck R． J．，Amold A． P． ． Angew． Chem． Int． Ed．［J］，2002，41(2) :275—277 ［3］ Kim J．，Jung I． S．，Kim S． Y．，Lee E．，Kang J． K．，Sakamoto S．，Yamaguchi K．，Kim K． ． J． Am． Chem． Soc．［J］，2000， 122(3) :540—541 ［4］ Lagona J．，Fettinger J． C．，Issacs L． ． J． Org． Chem．［J］，2005，70(25) :10381—10392 ［5］ Isobe H．，Sato S．，Nakamura E． ． Org． Lett．［J］，2002，4(8) :1287—1289 ［6］ Zhao J．，Kim H． J．，Oh J．，Kim S． Y．，Lee J． W．，Sakamoto S．，Yamaguchi K．，Kim K． ． Angew． Chem． Int． 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P．，Corma A．，Garcia H． ． Chem． Eur． J．［J］，2010，16(15) :4489—4495 Progress of Cucurbit［n］urils in Drug Delivery System HUANG Ying1，2，TAO Zhu1* ，XUE Sai-Feng1，ZHU Qian-Jiang1 (1． Key Laboratory of Macrocyclic and Supramolecular Chemistry of Guizhou Province， 2． Engineering and Research Center for Southwest Bio-pharmaceutical Resources， Ministry of Education，Guizhou University，Guiyang 550025，China) Abstract Many drug delivery systems are based on the ability of certain macrocyclic compounds，such as cy- clodextrins(CDs) ，to act as molecular containers for pharmaceutical agents in water． Cucurbit［n］urils (Q［n］)which have the unique structure with hydrophobic central cavity and hydrophilic carbonyl group por- tals，are a class of molecular containers that bind to a variety of cationic and neutral species with high affinity and therefore show great promise as a drug delivery system． In this review，we traced the de