审评认证参考信息[2013]第3期(总第14期）

审评认证参考信息 [2013]第 3 期（总第 14 期） 本期要目 [审评认证]温湿度监管步入实操 新版 GSP 力求突破 [监管动态]国家食品药品监督管理总局“三定”公布 [国外资讯]看欧洲药监如何审 广东省食品药品监督管理局审评认证中心 信息技术科 2013 年 6 月 目录 本刊电子版在中心网站“电子读物”栏目发布 目 录 ·监管动态· 国家食品药品监督管理总局“三定方案”公布··1 食药总局增设三个司局监管食品安全·········1 食药监总局：检出 4 批次保健食品非法添加药物·3 国务院：建最严食品药品监管制度 ·············3 CFDA 透露进口无菌药电子监管或提前 ·········4 2012 年版《国家基本药物目录》药品实施电子监 管···········································5 X 光机等 8种医疗器械免除强制认证············6 ·审评认证· 新修订药品 GMP 实施解答（七至十）············6 仿制药一致性评价与 GMP 认证速度加快······13 制药设备 GMP 对功能的要求·············14 温湿度监管步入实操 新版 GSP力求突破·······14 食药监总局药品审评中心：未来数月不再新增治 疗用生物制品审评 ··························16 2012 年欧洲药品注册审评工作“平稳且复杂”···17 系统规划医疗器械 105 项修订年内完成 ··18 ·国外资讯· 看欧洲药监如何审——如果解决药厂与监管单位 之间的问题成为关注热点····················18 加拿大将 GMP 延伸至原料药 ·················20 ·行业动态· 首批中药国际标准（ISO）有望在 2013 年内公布·20 广东药品招标规则拟变革 ···················21 ·科技新知· 荷兰研发成功新型医学影像论断设备 ·········21 适应 GMP 规范要求 离心机将更专业···········22 近期法规 ································23 论文推荐 ································24 国外信息速递 ··························25 培训资讯 ································25 监管动态 - 1 - 国家食品药品监督管理总局“三定方案”公布 食药总局增设三个司局监管食品安全 根据该“三定方案”，取消、下放、整合和 加强国家食品药品监督管理总局相关职责，职能 转变后国家食品药品监督管理总局共有十项主要 职责，主要包括：负责起草食品（含食品添加剂、 保健食品，下同）安全、药品（含中药、民族药， 下同）、医疗器械、化妆品监督管理的法律法规 草案，拟订政策规划，制定部门规章，推动建立 落实食品安全企业主体责任、地方人民政府负总 责的机制，建立食品药品重大信息直报制度，并 组织实施和监督检查，着力防范区域性、系统性 食品药品安全风险。负责制定食品行政许可的实 施办法并监督实施。负责组织制定、公布国家药 典等药品和医疗器械标准、分类并监督 实施。负责制定食品、药品、医疗器械、化妆品 监督管理的稽查制度并组织实施，组织查处重大 违法行为。负责食品药品安全事故应急体系建设， 组织和指导食品药品安全事故应急处置和调查处 理工作，监督事故查处落实情况。负责制定食品 药品安全科技发展规划并组织实施，推动食品药 品检验检测体系、电子监管追溯体系和信息化建 设。负责开展食品药品安全宣传、教育培训、国 际交流与合作。指导地方食品药品监督管理工作， 规范行政执法行为，完善行政执法与刑事司法衔 接机制。承担国务院食品安全委员会日常工作。 承办国务院以及国务院食品安全委员会交办的其 他事项等。 根据职责，国家食品药品监督管理总局设立 17 个内设机构，总局机关行政编制为 345 名。国 家食品药品监督管理总局加挂国务院食品安全委 员会办公室牌子。 “三定方案”还明确了国家食品药品监督管 理总局与农业部、国家卫生和生育委员会、 国家质量监督检验检疫总局、国家工商行政管理 总局、商务部、公安部的有关职责分工。 来源：中国医药报 5.17 5 月 15 日，国家食品药品监督管理总局(以下 简称国家食药总局)机构改革“三定”方案公布， 增设三个司局监管食品安全。16 日，国家食药总 局相关负责人员在新闻发布会上首次集体亮相， 解析我国食品安全监管的新格局。 形成相对集中统一、主辅分明的食品安全监 管模式 新设立的三个司局分别为食品安全监管一 司、食品安全监管二司、食品安全监管三司，分 别掌握分析生产环节食品安全形势、流通消费环 节食品安全形势、预测食品安全总体状况，督促 下级行政机关严格依法实施行政许可、履行监督 管理责任。 国家食药总局综合司负责人孙梅君指出，“三 定”方案从大的方面解决了多头监管体制不顺的 问题，形成了相对集中统一、主辅分明的模式， 坚决避免再出现同一个事情多个部门管或者都不 管的现象。当然，体制改革不可能解决所有的问 题，实现食品安全的长治久安，还需要政府、企 业、社会的共同努力。 “食品安全涉及面很广，不可能一个部门包 打天下，还需要其他部门相互配合，各负其责。” 她说，“三定”方案相对过去分段监管、分头监 管造成的体制弊端有了很大的改进。从前社会上 监管动态 - 2 - 诟病很多的，比如部门之间职责不清、责任不明、 推诿扯皮的问题，这次监管执法环节从五个减少 到两个，解决了体制上的最大的弊端。但目前仍 然有若干个部门负责与食品安全相关的工作。 “三定”方案中食品安全的风险评估标准仍 然由卫计部门负责；进口食品、包装材料等仍由 质检总局负责；对于消费欺诈的行为，依然由工 商总局来查处；打击食品安全犯罪活动由公安部 门来承担。 “整合到一个部门是体系上的进步，但不可 能解决散、小、多局面。”一位业内人士指出， 我国的食品产业伴随着经济的高速发展，改革开 放 30 多年走了别的国家上百年走过的路，别人在 相当长时期内依次遇到、逐步解决的诸多问题， 在中国短时间内聚集并显现出来。 五类无证经营形式是食品安全问题高发领域 “街头小吃摊点、前店后厂、不符合标准的 小饭店、农村家庭聚餐、保健食品等五类无证经 营形式，是食品安全问题的高发领域。”一位地 方药监局官员说，目前中央无统一的监管办法， 地方政府也迟迟不出台政策，令监管部门无所适 从。 据不完全统计，我国目前共有食品生产企业 40 多万家、食品经营主体 323 万家。业内人士指 出，这些企业多数规模偏小、流程工艺简单、经 营比较分散，对事关食品安全的生产、防范环节 重视不够。加上基层执法人员严重不足、技术手 段相对落后，从而使这些小企业成为保障食品安 全的薄弱环节。 部分小微食品企业，一是简单追求利润，原 料上偷工减料，配料上以次充好；二是生产工艺 落后，经营管理粗放，生产流程不符合要求甚至 无序生产；三是从业人员参差不齐，诚信意识不 强，缺乏自我规范。什么赚钱造什么，怎么方便 怎么做，而不顾消费者身心健康，这就容易出现 质量安全问题。 业内人士指出，当前食品安全问题大部分出 自一些小企业的生产环节，一方面，区县质监系 统力量有限，一般是七八个食品监管人员要面对 数千家小企业：另一方面，食品生产经营领域过 于庞大、品种太多，一些食品没有独立的安全标 准，从而使得基层对小企业监管乏力。 重罚“倾家荡产、人头落地” “一个违法犯罪分子之所以心存侥幸，敢于 以身试法、铤而走险，很重要的一个原因是过去 我们惩处偏轻。另外一个原因是被发现的概率偏 低。”国家食品药品监督管理总局规划财务司负 责人王小岩细数食品安全犯罪的特征———隐蔽 性强、反侦查能力强，多是躲在城乡结合部、废 弃的厂房仓库，甚至深山老林、居民小区中从事 不法活动。 目前在我国食品安全领域违法犯罪问题十分 突出。近些年来发生的三聚氰胺、地沟油、瘦肉 精等危害较大，影响恶劣的食品安全事件，都是 由不法分子故意犯罪造成的。 王小岩对这一司法解释的理解是，那些谋财、 不惜害命的人将因之倾家荡产、人头落地。当然， 人头落地不是我们的目的，我们的根本目的是为 了保护广大人民群众的切身利益、饮食安全，也 避免让更多的人走上违法犯罪的道路，这或许可 以说成是以霹雳手段显菩萨心肠。 他指出，当前我们国家食品安全违法犯罪活 动猖獗是影响食品安全的一个突出问题和主要症 结，而最近公布“两高”司法解释为打击食品安 全犯罪提供了一个利器。 来源：人民网 5.17 监管动态 - 3 - 食药监总局：检出 4 批次保健食品非法添加药物 国务院：建最严食品药品监管制度 国家食品药品监督管理总局近日召开新闻发 布会，向媒体通报保健食品打“四非”专项行动 飞行检查、专项抽检和暗访情况。国家食品药品 监督管理总局新闻发言人颜江瑛介绍说，食药监 总局派出 10 个采样组，对 11 个省的 16 家生产企 业和 8 个省的 79 家经营企业保健食品开展专项抽 检，重点针对减肥类、辅助降血糖、缓解体力疲 劳和辅助降血压等保健食品采样 228 批次，其中 生产企业采样 72 批次，经营企业采样 156 批次。 颜江瑛强调，本次专项抽检，检出 4 批次非 法添加药物阳性样品，分别为： 1．在陕西省咸阳市三原县药材公司东郊大药 房采样的，标示河南泷鑫金玉堂保健食品有限公 司生产的灵芝糖肽（国食健字 G20041475，生产批 号 120702），检出苯乙双胍、格列苯脲。 2．在贵州省遵义市汇川区仁泰药房澳门路店 采样的，标示浙江灵威健康产业有限公司生产的 左旋 360 减肥咖啡（国食健字 G20050818，生产批 号 20130302），检出酚酞。 3．在贵州省遵义市汇川区仁泰药房澳门路店 采样的，标示北京健之绿桥科技开发有限公司研 发，南阳市欠乐天然日用品有限公司生产的乐瘦 TM 减肥胶囊（国食健字 G20060386，生产批号 20120426），检出酚酞和西布曲明。 4．在陕西省西安市杨凌怡康医药超市采样 的，标示咸阳万隆保健科技有限公司出品，委托 陕西省科学院制药厂生产的智友 R 力加力胶囊（国 食健字 G20040825，生产批号 121208），检出他 达拉非。 颜江瑛还介绍说，专项抽检的 228 批次样品 中有 21 批次产品标示信息与批准内容不符，其中 14 批次产品标示生产企业名称与批准内容中申请 人中文名称不一致，2 批次样品标示产品名称与批 准内容不一致，1 批次样品标示保质期与批准内容 不一致，2 批次样品标示保健功能与批准内容不一 致，2 批次样品标示的适宜人群、不适宜人群、使 用方法及食用量等信息与批准内容不一致。 来源：人民网 5.27 国务院总理李克强 5 月 6 日主持召开国务院 常务会议，研究部署 2013 年深化经济体制改革重 点工作，决定再取消和下放一批行政审批事项。 会议指出，要深入贯彻落实党的十八大和十 八届二中全会关于深化改革的决策部署。当前形 势下，稳定增长、防控通胀、化解风险，努力打 造中国经济升级版，需要在改革上下功夫、出实 招。要把看得准、有条件、牵一发动全身的改革 抓紧推出，扎扎实实、不停顿地推进，干一件成 一件，释放改革的制度红利，激发社会活力，增 强发展动力。 会议确定今年在行政体制、财税、金融、投 融资、价格、民生、统筹城乡、农业农村、科技 等重点领域和关键环节加大改革力度：（一）清 理和分批取消、下放投资项目审批、生产经营活 动和资质资格许可等事项。严控新设行政许可， 规范非许可审批项目。出台政府向社会组织购买 服务的指导意见。（二）下力气推动建立公开、 透明、规范、完整的预算体制，形成深化预算制 度改革总体方案。完善地方政府债务风险控制措 监管动态 - 4 - CFDA 透露进口无菌药电子监管或提前 施。削减、合并一批专项转移支付项目。扩大营 业税改征增值税试点范围，形成资源税费和矿产 资源有偿使用制度改革方案。（三）稳步推出利 率汇率市场化措施，提出人民币资本项目可兑换 的操作方案。建立个人投资者境外投资制度，制 定投资者尤其是中小投资者权益保护政策，出台 扩大中小企业股份转让系统试点方案。规范发展 债券、股权、信托等投融资方式。（四）改革铁 路投融资体制，支线铁路、城际铁路、资源开发 性铁路所有权、经营权率先向社会资本开放，引 导社会资本投资既有干线铁路。（五）在保障群 众基本生活需求的前提下，建立健全居民生活用 电、用水、用气等阶梯价格制度。完善水电上网 价格形成机制。（六）深化医药卫生体制改革， 推进公立医院改革，整合城乡基本医疗保险管理 职能。加快推进城乡居民大病保险。健全保障房 分配制度，推进公租房、廉租房并轨。建立最严 格的食品药品安全监管制度。健全环保监管和生 态补偿制度。（七）围绕提高城镇化质量、推进 人的城镇化，研究新型城镇化中长期发展规划。 出台居住证管理办法，分类推进户籍制度改革， 完善相关社会保障制度。保护农民合法权益。（八） 发展现代农业，建立健全农村产权确权、登记、 颁证制度，制定小型水利工程管理体制改革和国 有林区改革指导意见。（九）完善科技创新体制 机制，健全以企业为主体、产学研协同创新政策， 扩大国家自主创新示范区先行先试政策试点范 围。 会议强调，对已部署并正在推进的国有企业、 深化开放、教育文化等社会事业及其他领域的改 革，要继续按照职能分工抓好落实。 会议决定，在第一批取消和下放 71 项行政审 批项目等事项基础上，再取消和下放 62 项行政审 批事项，并依法依规及时公布。 来源：中国政府网 5.10 5 月 15 日，从“药物信息协会（DIA）第五届 中国年会”上获悉，国家食品药品监督管理总局 （CFDA）要求 2015 年以前完成所有药品电子监管 的规定中，对于进口无菌药品的计划有可能提前 至 2013 年底。 据国家食品药品监督管理总局相关人员透 露，2013 年初，有关部门已经把进口无菌药品电 子监管计划上报 CFDA 安监司，要求提前对该类药 品实施电子监管。CFDA 安监司正在对此事开展意 见征求工作，最终实施时间还要依据调查情况进 一步确定。 无菌药品不良反应增多 电子监管码是我国对产品实施电子监管，为 每件产品赋予的标识。每件产品的电子监管码是 唯一的，即“一件一码”，就像商品的身份证。 电子监管码可以真实记录每一盒、每一箱、每一 批药品的生产经营库存以及流向等情况，如果实 行电子监管的产品在上市后出现问题，通过监管 码可以快速查询追溯到每一个小药盒，这也意味 着我国药物追溯召回体系更加健全。 实际上，早在 2012 年 6 月，原国家食品药品 监督管理局“关于做好 2012 年度药品电子监管工 作的通知”中，就已经部署了对部分进口药品实 施电子监管的工作，包括麻醉药品、精神药品、 血液制品、疫苗、中药注射剂及基本药物增补品 种，其中并未涉及进口无菌药品。 监管动态 - 5 - 2012 年版《国家基本药物目录》药品实施电子监管 2012 年国家药品不良反应监测中心报告显 示，2012 年共收到药品不良反应事件报告 120 万 余份，在所有不良反应事件中，静脉注射给药安 全风险较高。不良反应监测也发现，个别品种不 良事件信号聚集与药品质量相关，提示药品生产 企业应高度重视无菌药品的生产环节管理。 境内外企业一视同仁 但对于该时间表的前移，很多企业表示，“时 间过于紧张”。辉瑞制药有限公司中国区吕静表 示，从方案上报到美国总部，到等待总部批复回 执，再到每个环节实施，至少要半年以上才能落 地，毕竟现阶段药品电子监管只有中国在做，很 多境外企业对此还较为陌生。现在已经快到 6 月 份了，如果赶在年底前完成这项工作，从时间分 配来看确实紧张。 有分析人士指出，因前期 CFDA 已经对部分进 口产品实施了电子监管，所以很多工作的推进有 章可循，也有很多可以借鉴的工作途径，但还要 关注最终给出的时间表。电子监管是药品监管的 有效手段，境外企业理应给予配合，并需要先行 准备这项工作，决不能坐等时间定下来再开始准 备。 会上，也有很多医药界人士提出，药品管理 不应该分境外和境内，既然药品作为特殊商品具 有其特殊的社会价值，就不应该分国界管理。CFDA 相关人士也表示，现在 CFDA 正在朝着这个方向去 做，今后在药品管理上将按种类进行管理，不再 以境外产品和境内产品作为区分。 另外，对于贸易公司有库存的进口药品如何 符合电子监管要求的问题，CFDA 在网上答疑中明 确指出，必须按照《国家食品药品监督管理局关 于进口药品实施电子监管有关事宜的通知》（国 食药监安[2013]23 号）中所要求的药品品种和时 间实施，没有特殊的规定。但对于捐赠的进口药 品问题。国食药监安[2013]23 号文件也指出，只 要是 CFDA 注册的进口药品就应赋码。如果该药品 属于特殊品种，也必须上报 CFDA，经 CFDA 批准后， 才可以获得豁免权利。 来源：慧聪制药工业网 5.27 2013 年 5 月 9 日，国家食品药品监督管理总 局发布《关于 2012 年版《国家基本药物目录》药 品电子监管实施工作的公告》（2013 年第 10 号）， 要求药品生产企业凡生产 2012 年版《国家基本药 物目录》药品品种，无论是否参与基本药物招标 采购，均应按规定实施电子监管。国产药品和在 国内分包装的进口药品应于 2013 年 11 月底前实 行电子监管，进口药品应于 2014 年 3 月底前实行 电子监管。公告要求相关生产企业和进口药品境 外制药厂商应按照原国家食品药品监督管理局 《关于进口药品实施电子监管有关事宜的通知》 （国食药监安〔2013〕23 号）、《关于印发药品电 子监管工作指导意见的通知》（国食药监办〔2010〕 283 号）和《关于做好 2012 年度药品电子监管工 作的通知》（食药监办[2012]85 号）的要求，积极 开展相关工作，确保国家基本药物电子监管按期 实行。 来源：国家药监总局网站 5.20 审评认证 - 6 - X 光机等 8 种医疗器械免除强制认证 新修订药品 GMP 实施解答（七至十） 国家质检总局、国家食品药品监督管理总局、 国家认证认可监督管理委员会日前联合发布公 告，对 8 种医疗器械产品不再实施强制性产品认 证管理，纳入医疗器械注册管理。 这 8 种医疗器械包括医用 X 射线诊断设备、 血液透析装置、空心纤维透析器、血液净化装置 的体外循环血路、人工心肺机、心电图设备、植 入式心脏起搏器、橡胶避孕套。 我国对医疗器械实行产品生产注册制度，企 业在取得医疗器械产品生产注册证书后，方可生 产医疗器械。同时，国家对一些产品实行强制性 产品认证管理，凡列入强制性认证产品目录的产 品，必须经过国家指定机构认证，标注认证标志 后，方可出厂、销售、进口或在其他经营活动中 使用。强制性认证产品目录由国家有关部门根据 相关法律法规、生产技术水平、产品安全风险等 因素动态调整。 来源：中国医疗器械信息网 5.6 新修订药品 GMP 实施解答（七） 1.问：无菌药品需共线生产时，可行性评估 应考虑哪些方面？ 答：新修订药品 GMP 第四十六条（一）至（六） 对生产区厂房、生产设施和设备作了明确的规定。 建议从以下方面进行评估： 1、共线系指药品生产中，有多个产品使用共 用的厂房、设施、设备等情况。 2、四十六条明确规定：（二）生产特殊性质 的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物 制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的 药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和 设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保 持相对负压，排至室外的废气应当经净化处理并 符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的 进风口；（三）生产 β-内酰胺结构类药品、性激 素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气 净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分 开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性 化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化 系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措 施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶 段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用 于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统， 其排风应当经净化处理。 3、共线生产的风险评估，应根据实际产品的 具体问题，做具体分析； 4、对于（二）、（三）、（四）以外产品，可参 照以下几个方面进行评估： 1）拟共线生产品种的特性，如： ☆ 产品类别（如：化学药品、中药制剂、生 物制品、药用辅料） ☆ 毒性（如：LD50、是否具有细胞毒性、治 疗窗窄） ☆ 活性 ☆ 致敏性 ☆ 溶解度 ☆ 是否为活性微生物 ☆ 性状（如：颜色、气味） ☆ 其他 审评认证 - 7 - 2）共线生产品种的工艺 ☆ 最终灭菌或非最终灭菌 ☆ 采用生物过程进行生产（生物安全性风 险） ☆ 生产过程中所用物料的特性（如溶媒、小 牛血清） ☆ 其他 3）共线生产品种的预定用途 ☆ 给药途径（如口服、外用、肌肉注射、静 脉注射、鞘膜内注射等） ☆ 临床适应症 ☆ 用药禁忌、配伍禁忌或联合用药 ☆ 用药对象（如老年人、孕妇、儿童） ☆ 用药剂量 ☆ 慢性病用药或长期用药（药品在体内是否 蓄积并产生毒性） ☆ 其他 5、经可行性评估确定可以共线生产的，企业 应列出共线生产涉及的厂房、设施、设备和品种 的清单，并明确所采取防止交叉污染的措施，如 采用阶段性生产方式、设备的清洁及其验证、生 产计划的合理安排、部分风险高的工序采用专用 设备或容器具等。 2.问：最终灭菌的高污染风险产品灌装的洁 净度级别如何确定？除了符合附录 1“无菌药 品”“最终灭菌产品生产操作示例”中“C 级背 景下的局部 A 级”要求这一种做法外，“C 级背景 下的 A 级送风”这种做法是否可以接受？如果可 以接受，那“C 级背景下的 A 级送风”是否需要做 悬浮粒子的连续监测？ 答：附录 1“无菌药品”中的生产操作示例只 是为企业选择合理的生产操作环境提供参考，实 际企业可按附录 1“无菌药品”第七条 的规定， “根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌 药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环 境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降 低产品或处理的物料被微粒或微生物污染的风 险。” 因此，企业可以根据第七条的原则对相同的 生产操作选择不同洁净度级别的环境。 生产高污染风险的最终灭菌产品的，如果企 业对灌装区采用 C 级背景下的 A 级送风，也可以 被接受。对 A 级送风区域不需要做悬浮粒子的连 续监测。 3.问：附录 1“无菌药品”第十三条的“非最 终灭菌产品的无菌生产操作示例”注（2）中的 A 级送风环境应如何理解？对该区域如何进行环境 监测？ 答：1、参照 PI032-2-2010，“A 级送风”有 如下确认要求： ☆ 确认仅是静态要求，静态是指送风打开， 灌装机运行，且无操作人员干预的状态； ☆ 应检测非活性尘粒，并符合 A 级要求。探 头应位于过滤空气的供应点上方； ☆ 应进行烟雾试验，不要求有单向流，但应 证明对瓶子的有效保护，并证明没有房间的空气 卷入/混入需有效保护的空间； ☆ 应有气流速度的限度标准并说明理由。请 注意，由于轧盖的风险与产品暴露的灌装受污染 的有所不同，规范并不强求“A 级送风”的风速与 A 级区相同。 2、“A 级送风”区域的环境监测要求 ☆ 企业应通过风险评估，规定非活性尘粒和 微生物污染的监测要求（企业自定，无法定要求）。 ☆ 不需要对该区域的悬浮粒子进行连续监 测。 4.问：如何确保非最终灭菌产品密封系统的 完整性？如何进行容器-密封件完整性验证？ 审评认证 - 8 - 答：非最终灭菌产品轧盖前应视为处于未完 全密封状态，小瓶压塞后应尽快完成轧盖。如轧 盖前离开无菌操作区/间，应采取适当措施防止产 品受到污染。以西林瓶灌装的产品为例，产品的 密封性是由西林瓶和胶塞的匹配度来决定的。为 了确保产品容器-密封件的完整性，企业应： 1) 选择合适的西林瓶、胶塞及铝盖组成产品 的密封系统。应该认识到，铝盖只是起到固定胶 塞的作用，真正产品的密封性是由西林瓶和胶塞 决定。在产品的密封系统确定以后，应进行定位 器-密封件的完整性验证（参见药品生产验证指南 - 2003 第三篇第四章附录一或 USP 通则推荐的其 它适当方法）。西林瓶、胶塞、铝盖的规格或供应 商变更时，应进行风险评估，应重新进行容器-密 封系统的验证。 2) 企业对购入的西林瓶和胶塞应按质量标 准严格控制，尤其要对西林瓶和胶塞的尺寸和公 差进行检测，以保证西林瓶和胶塞在尺寸和公差 上具有良好的匹配度，能确保产品的密封性。 企业还有必要在日常生产中，对产品进行抽 检，检查铝盖是否存在松动现象，避免出现影响 密封完整性的不利因素。 5.问：无菌灌装小瓶离开无菌操作区至轧盖 前，处理小瓶的环境条件有哪些要求？ 答：本题不仅适用于冻干瓶，而且适用于所 有无菌灌装瓶。须特别注意，为了避免产品在这 个阶段被污染，不只是一个，而是有好几个因素 都很重要，如瓶塞的组合设计、限定操作人员的 进入、对操作人员良好的培训、手动干预及跟踪 措施的完整程序，以及适当的环境条件。欧盟要 求设置经过彻底验证的瓶塞错位或缺塞探测系 统，我国规范附录对此无法规要求。 在已压塞小瓶的铝盖完成轧盖之前，无菌灌 装小瓶的密封系统尚没最终完成。小瓶的压盖可 以采用经灭菌的盖以无菌操作形式完成（俗称 B+A），也可在无菌区之外以洁净的方式完成（俗 称 C+A 及 D+A）。对于冻干产品而言，从灌装机到 冻干机之间的产品转移，应当在 B 级背景的 A 级 保护下（例如，层流车）完成，并在 A 级送风下， 转移至轧盖机。对于液体产品和粉末而言，从无 菌加工区域转移到轧盖机应有 A 级送风。所有产 品的轧盖，都应当在 A 级送风下完成。 当轧盖在无菌区内进行时，瓶盖的灭菌是强 制性的，这是由无菌生产的通则要求所决定的。 如果轧盖作为“洁净工艺”，即 C+A 及 D+A 来实施，液体产品和粉剂的连接无菌加工区域和 轧盖机的传输带、全压塞冻干瓶从冻干机至轧盖 机的运输，以及轧盖机本身，都需要 A 级送风。 欧盟规定轧盖机所处洁净室的最低要求是 D 级。企业应说明选择适当洁净间的理由。我国目 前也同意采用这一标准。 6.问：注射剂（最终灭菌或非最终灭菌）生 产厂房设计或改造中，是否允许“一头多尾”或 “多头多尾”或“多头一尾”的厂房设计？ 答：应遵循质量风险管理的原则，具体问题 具体分析，可从以下几方面加以考虑： ☆ 产品的均一性（如何划分批次或亚批） ☆ 产品的可追溯性（产品是否可追溯到具体 的每一台生产设备） ☆ 异常情况处理（如设备发生故障） ☆ 生产工艺验证（包括培养基模拟灌装试 验）的设计 ☆ 无菌操作时各条生产线之间的相互干扰 （如人员的干扰，需以无菌操作房间的气流流型 试验作为证据之一） 新修订药品 GMP 实施解答（八） 1.口服固体制剂的空气净化系统在不生产时 审评认证 - 9 - 间停运，在生产前的一定时间前开启，并经过验 证，该时间段可以到达自净。这种做法是否符合 药品 GMP 的要求？ 答：药品生产质量管理规范要求药品生产企 业应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境 状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风， 并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品 的生产环境符合要求。 企业在对系统进行设计、确认、运行、管理 时需要考虑多种因素对于生产环境的影响，并不 能仅从一、两个方面考虑问题。如果企业的空气 净化系统采取所问问题的方式，企业在进行验证 时应考虑到停运的时间、环境的温湿度、不同季 节环境中可能存在的菌种、芽孢等最差条件，并 进行充分验证。空气净化系统停运后重新开启， 无额外的消毒措施，只单纯依靠自净时间控制， 很多时候容易导致产品微生物污染的风险。 2.制剂的原辅料称量室应如何专门设计，或 者说在规范上有什么具体要求？专门的措施是指 什么？是否所有物料都要在不同操作间进行？如 果所用物料种类较多应如何进行设计？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第五十二条规定：制剂的原辅料称量通常应当在 专门设计的称量室内进行。 称量过程，尤其是某些固体制剂称量是一个 产尘量大的过程。且在进行原辅料称量时，一段 时间内会对一个制剂产品的多个物料进行称量， 如果企业的品种多、产量大，该称量间的使用负 荷也较大，还涉及能否进行快速清洁，提高生产 效率等问题。 针对这一特点，“专门设计”主要是指称量 区域如何有效地降低污染及交叉污染的措施。这 些措施及带来的操作应该是可持续、可操作的。 企业应根据生产的实际情况进行设计，可采用强 制气流组织的称量罩、相对负压等各种设计方式， 以最大限度地降低污染和交叉污染的风险。 药品生产质量管理规范并没有强制要求所有 物料都要在不同操作间进行。企业应对物料进行 综合分析，根据物料的特性、活性和毒性等进行 评估，来确定是否需要分成不同操作间进行称量。 另外，企业在设计称量流程时还应根据各种物料 交叉污染的风险考虑规定称量的顺序及相应的清 洁控制程序。 3.产尘操作间（如取样、称量、粉碎、混合 等）防止粉尘扩散的措施有两种：（1）房间空气 直排并保持相对负压，（2）设置捕尘装置。是否 采取二者中的一种方法即可？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第五十三条规定：产尘操作间（如干燥物料或产 品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保 持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、 避免交叉污染并便于清洁。 药品 GMP 没有明确企业必须采取什么样的措 施。企业应当综合物料特性、工艺操作要求等多 方面因素进行评价，确定采用一种还是多种措施 来防止粉尘扩散、避免交叉污染。但应当注意的 是无论采取何种措施，都要确保这一种或两种措 施的有效性。 4.中控室可以在生产区，与生产共用空调系 统，那么进行内毒素、血凝效果（二者均为活性 检定）检测是否可行？洁净区环境监测的准备和 培养能否也在生产区内的中间控制区进行？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第五十六条规定：生产区内可设中间控制区域， 但中间控制操作不得给药品带来质量风险。中控 室进行的检验或测试的项目是那些诸如测试片 重、装量、pH、水分等的项目，一般不会给生产 线上的产品带来显著影响。检验过程有可能对正 审评认证 - 10 - 常生产的产品产生影响，或导致污染或交叉污染 的风险，因此，《药品生产质量管理规范（2010 年 修订）》第六十三条规定：质量控制实验室通常应 当与生产区分开。 内毒素和血凝效果检测均有可能引入阳性对 照，管理不善的话，所用的阳性物质存在影响正 常生产的潜在可能性；在中控区内进行环境检测 样品的准备和培养，培养基是富营养的物质，易 受污染，而培养后一般都有微生物生长，生产区 域内易产生污染，因此都不建议在生产区内进行 上述试验。企业应对以上的项目进行评估，如果 执意要采用所提问题中的方式，则可能需要采取 额外的控制措施。 5.仓储区的常温库是否必须对温湿度进行连 续监测？是否只对于有特殊储存要求的物料应当 连续检测？如果仓库只存放纸箱，是否也需要连 续监测温湿度呢？ 答：温湿度监测的目的是为了掌握物料所处 的环境状况，进而确定对物料的质量是否产生影 响。 由于各企业的物料性质、所处气候环境、仓 储区控制温湿度的方式等各不相同，药品生产管 理规范并没有强制要求一定要对仓库温湿度进行 连续监测，但温湿度的监测方式应当满足对于仓 储区域内物料或产品的管理要求。 企业应综合考虑物料或产品的性质、所处气 候环境、仓储区实现温湿度控制的方式，以及该 控制方式的有效性等多个方面因素，确定是否采 取连续监测的方式。 6.口服固体制剂的洁净区微生物监测也需要 动态进行吗？若需要，其标准是否与 D 级一致？ 什么样的微生物监控措施才是适当的？ 答：口服固体制剂的生产一般在 D 级下进行， 通常不需要对产品进行动态微生物监控，而应定 期对微生物污染的水平进行监测和评估。D 级动态 微生物监控标准可以参考药品 GMP 附录 1 无菌药 品第十一条。 微生物监控所采取的措施应与风险相适应。 企业应该结合产品实际、生产管理以及人员管理 等自身具体情况来确定可行的监控措施，积累必 要的数据进行评估，建立能够识别出污染的指标， 最终达到保证产品质量的目的。 新修订药品 GMP 实施解答（九） 1.问：洁净区环境监测的准备和培养能否在 生产区内中间控制区进行 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 对中间控制区域和质量控制实验室如何设置进行 了规定：第五十六条 生产区内可设中间控制区 域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险； 第六十三条 质量控制实验室通常应当与生产区 分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验 室还应当彼此分开。 由于药品检验（包括中间控制）往往会使用 多种试剂、试液，同时会产生实验后的废弃物， 所以中间控制实验室的设置，必须要考虑对药品 质量的影响。对于环境监测用培养皿的准备和培 养能否在生产区内进行，最主要的是评价其对药 品生产带来的微生物方面的质量风险。 由于环境监测所用培养基富含营养成分，容 易长菌，如在生产区内配制、准备和培养，会极 大增加药品生产过程中的微生物污染风险。因此， 不建议在生产区内中间控制区进行洁净区环境监 测的准备和培养。 2.问：印刷包装材料是否必须储存于专库， 同时由专人进行管理？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第一百二十五条规定，印刷包装材料应当由专人 保管，并按照操作规程和需求量发放。 审评认证 - 11 - 印刷包装材料上标识了企业信息、产品信息 等内容，如外观发生变化将会产生许多不良影响。 同时，如果保管不善，流出企业被非法利用，可 能对患者造成严重风险，对企业的声誉也会产生 不良影响。 为了最大限度地避免混淆和差错，《药品生 产质量管理规范（2010 年修订）》对印刷包装材 料的储存和管理提出了一些要求，如企业应采取 设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入； 切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置 于密闭容器内储运等各种措施。采用专库管理是 最好的控制措施之一。但是，是否必须用专库， 企业可以在避免混淆和差错的前提下，根据自身 情况进行评估后确定。 3. 问：新版药品 GMP 规定：通常应当有单独 的物料取样区。我公司生产普通口服中药固体制 剂的企业，所用辅料量很少，是否还需要设立单 独的取样间？物料取样区是否可以采取取样车取 样的方式？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第六十二条规定，通常应当有单独的物料取样区。 取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。 如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防 止污染或交叉污染。 从生产管理及防止污染、交叉污染、混淆和 差错的角度分析，通常情况下，药品生产企业的 取样作业较为繁重，应当设立单独的物料取样区。 如果企业防止污染和交叉污染的措施得当，风险 可控，且取样工作量较小，可以考虑在与生产要 求一致的洁净环境下进行取样。 对产生粉尘较多的物料或大批量、多批次的 物料进行取样时，因为产生的粉尘会在取样车放 置的区域飞扬，不易控制污染和交叉污染；或者 取样件数、取样数量、取样器具等的管理在取样 车内也不易操作，易产生差错。故以上几种情况 不建议使用取样车。 4.问：中药提取车间和制剂车间在一个建筑 物内，但左右分开。如果想两个车间的物料共用 一个电梯，可以吗？ 答：两车间共用电梯，容易产生的质量风险 是物料间的污染和交叉污染。企业应对中药提取 车间和制剂车间生产的产品、所用的物料进行分 析，结合电梯的使用方式来确定共用同一电梯是 否会有污染、交叉污染的风险。如风险较大，且 采取相应措施后仍不能将风险控制在可接受范围 内时，则不能共用；如风险较小，或采取措施后 能够将风险控制在可接受的范围内，则可以共用。 值得注意的是，如果拟采取控制或清洁等防止污 染或交叉污染的措施来降低风险，需要在该措施 实施后进行评价。 5.问：生产区内如何设置休息区？是否一定 要进行完全隔离呢？对于原料药生产企业，原料 药的合成区内如何设计休息区？ 答：药品生产质量管理规范对于休息室的要 求主要是从对生产区、仓储区和质量控制区是否 造成不良影响的角度进行了要求。从药品 GMP 的 角度出发，只要休息区不会影响生产区、仓储区 和质量控制区，采用何种方式设置均可行。 实际设置休息区时，企业还要考虑相关操作 对于在休息区人员的影响如安全、劳动保护等因 素。例如：原料药的合成区域若为防爆区域，且 按照甲类防火建筑设计，那么在该区域就不能设 计休息区。原料药生产还经常使用大量毒性有机 溶剂，还应符合保证员工职业健康安全的相关法 律法规。 6.问：设备所用的润滑剂、冷却剂是否必须 采用食用级的？不与药品直接接触的地方是否可 以不采用食品级滑润油，如液体灌装机的传动部 审评认证 - 12 - 分？ 答：药品生产质量管理规范对于设备所用润 滑剂的使用提出了要求，要求不得对药品或容器 造成污染，并应当尽可能使用食用级或级别相当 的润滑剂。 除非出现不能的客观情形，都应当使用食用 级或级别相当的润滑剂。因为润滑剂一旦对产品 产生污染，可能导致药品的安全性受到影响。如 果某些设备因一些特殊原因不能使用食用级或级 别相当的润滑剂，则需要设备具有严格的密封保 障设施，并定期维护该设施，同时还要考虑维修 时防止对洁净区的污染。 新修订药品 GMP 实施解答（十） 1.问：如果在向中国食品药品检定研究院购 买法定标准品和对照品时，由于缺货，无法买到， 导致企业原辅料无法全检，应如何处理？ 答：企业应当首先考虑从法定机构购买标准 品和对照品。如果由于缺货而无法买到，应及时 向国家食品药品监管局及中检院反映。 企业也可以使用自制工作标准品或对照品对 物料进行检验，药品生产质量管理规范也对标准 品或对照品的管理提出了明确要求，企业如需自 制工作标准品或对照品，应当建立工作标准品或 对照品的质量标准以及制备、鉴别、检验、批准 和贮存的操作规程，每批工作标准品或对照品应 当用法定标准品或对照品进行标化，并确定有效 期，还应当通过定期标化证明工作标准品或对照 品的效价或含量在有效期内保持稳定。标化的过 程和结果应当有相应的记录。 如果确实在法定机构无法购得对照品或标准 品，企业可通过其他经验证的方法对原辅料进行 质量检验，或使用按要求管理的自制工作标准品 或对照品对原辅料进行检验，并应及时关注国家 相关部门的对照品或标准品的发布信息。企业一 旦购买到法定标准品或对照品之后，应重新对前 一阶段所用的工作对照品或标准品进行标化，以 及时纠正标准品或对照品的检验误差或偏差，进 而对该期间所检验的原辅料进行风险评价，最终 确认对产品是否造成影响。 2.问：我公司对直接接触药品的包装材料（玻 璃安瓿、胶塞、PVC 和铝箔）没有能力进行全检， 现在只是要求包材生产企业随货同行的供应商出 厂检验报告书，自己只检查外观和尺寸，是否可 以？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第一百二十条规定：与药品直接接触的包装材料 和印刷包装材料的管理和控制要求与原辅料相 同。但考虑到药品生产企业对药包材的检测能力， 企业应至少从三个方面控制此类包材的质量：第 一是对供应商审计，对供应商的生产和质量管理 体系进行深入审计；第二是供应商的质量检验， 确认供应商的质量检验能力；第三是科学建立公 司的内控质量标准。 以上三个方面，均应基于公司对直接接触药 品的包装材料对产品产生质量风险的综合评估基 础之上。例如，注射剂产品，如无法对玻璃安瓿 进行全检，则企业必须对玻璃安瓿供应商的生产 安瓿的起始物料、生产过程和质量管理体系进行 审计；企业还应定期委托其他有能力的单位对安 瓿进行全检，不仅确认安瓿质量，同时也确认了 安瓿生产企业的检验能力；最后，企业还应当根 据产品的风险程度制定内控质量标准，如耐水性、 折断力等检测。 3.问：药品生产企业洁净厂房空气洁净度环 境参数的监测标准与依据是什么？《药品生产质 量管理规范（2010 年修订）》未明确规定洁净室的 技术标准，例如：换气次数、温度、湿度等，那 审评认证 - 13 - 仿制药一致性评价与 GMP 认证速度加快 么第三方在对洁净室进行洁净度级别检测确认时 应采用何种标准？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第四十二条规定：“厂房应当有适当的照明、温 度、湿度和通风，确保生产和储存的产品质量以 及相关设备性能不会直接或间接地受到影响”。 企业应结合产品和工艺特点确定洁净区的温度和 湿度范围。 关于洁净室技术标准，我国有多个国标均有 所涉及，如：《医药工业洁净厂房设计规范》 （GB50457-2008）、《洁净室施工及验收规范》（GB 50591-2010）等。悬浮粒子、浮游菌、沉降菌的 检 测 方 法 可 参 考 GB/T16292-2010 、 GB/T16293-2010、GB/T16294-2010 等国标。 ISO14644 对洁净室的技术标准也有很强参考 意义，另外国家食品药品监管局药品认证管理中 心组织编写的《药品 GMP 指南》中也列出了一些 要求，如换气次数 D 级动态标准：6-20 次/h；C 级动态标准：20-40 次/h；B 级动态标准：40-60 次/h 等。（未完待续） 来源：国家局药品认证管理中心网站 制药企业是仿制药质量一致性评价、新版 GMP 认证与实施主体，针对制药企业在此过程中的疑 问和困惑，在全国药品教义会期间召开“仿制药 一致性评价与 GMP 认证现场检查研讨会。” 2012 年新申报的仿制药申请共 2095 个，已有 15 个以上批准文号的药品数量，占 2012 年全部仿 制药申报量的 81.3%。 据介绍，我国仿制药质量与国际先进水平存 在较大差距，在十二五规划中提出，到 2015 年完 成基本药物目录中固体够富制剂的评价。 我国在 2002~2006 年仿制药申报期，对溶出 度的技术要求几乎空白，仅要求符合既有质量标 准中规定的溶出度试验即可，这便造成了目前国 内部分固体制剂（尤其难溶性药物和缓控释制剂） 仿制药临床疗效与进口原研品相比差强人意的结 果。 目前，国家药监局将开展建立仿制药参比制 剂目录，上市药品溶出度曲线数据，仿制药处方 数据库、组建专家委员会、成立专业信息平台等 具体工作，通过仿制药质量一致性评价，要淘汰 内在质量达不到要求的品种。 此次开展的仿制药一致性评价的工作，是针 对于 2007 年修订的《药品注册管理办法》施行前 批准的仿制药，分歧分配与被仿制药进行质量一 致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常 用的仿制药在 2015 年前完成，未通过质量一致性 评价的不予再注册，注销其药品批准证明文件。 然而对于 GMP 认证质量风险评估，目前，国 际通行的几大制药法规如 cGMP、EUGMP、ICH 等， 对质量风险管理都有具体的要求。 早在 2005 年 11 月 9 日，人用药品注册技术 要求国际协调会议（ICH）就发布了质量风险管理 （ICH-Q9）指南，EU-GMP 附录 20“质量风险管理” 已于 2008 年 3 月生效。 目前，美国、欧盟和 WHO 都已将推进药品质 量风险管理系统化作为药品质量管理体系的一项 重要工作来开展。毫无疑问，我国