审评认证参考信息[2013]第4期(总第15期

审评认证参考信息 [2013]第 4 期（总第 15 期） 本期要目 [审评认证] 新版 GSP 具体变化 [监管动态] CFDA 动员部署药品“两打两建”专项行动 [国外资讯] EMA：欧洲加强活性物质进口 GMP 管控 广东省食品药品监督管理局审评认证中心 信息技术科 2013 年 8 月 目录 本刊电子版在中心网站“电子读物”栏目发布 目 录 ·监管动态· CFDA 动员部署药品“两打两建”专项行动····1 药品注册管理办法面临修订 仿制药报批有望提 速······································1 药品再注册等职能将逐步下放···············1 无菌药品新版 GMP 认证权限暂不下放··········2 国家食药总局叫停批准中药配方颗粒生产企业 ·2 保健食品企业监管呼唤长效机制 ·············3 ·审评认证· 新修订药品 GMP 实施解答（十一至十五）·······4 新版 GSP 具体变化··························9 新版 GSP 将分类执行·······················11 辽宁将监察触角延伸到认证检查中 ··········13 2015版药典增加 60种中药提取物········13 2013年度仿制药质量一致性廉价首发 75品种··14 药用玻璃瓶的标准化执行 ··················16 ·国外资讯· FDA 如何监管减肥药·······················16 EMA：欧洲加强活性物质进口 GMP 标准管控·····17 欧盟修改监管指令中国原料药出口将临大考···18 欧洲化妆品新规获修订 ···················19 ·行业动态· 药包机械向集成化、高效化、智能化方向迈进·19 加快开发新型包装材料 让医药馐更加合理化 ·20 饮片炮制技术决定其质量标准的水平 ········20 ·科技新知· 国产完全可降解支架将进入临床试验阶段 ····21 现代薄膜包衣剂 先进工艺提升质量 ·········21 近期法规 ································22 论文推荐 ································23 国外信息速递 ··························24 培训资讯 ································24 监管动态 - 1 - CFDA 动员部署药品“两打两建”专项行动 药品注册管理办法面临修订 仿制药报批有望提速 药品再注册等职能将逐步下放 2013 年 7 月 17 日，国家食品药品监督管理总 局召开药品“两打两建”专项行动动员部署工作 会议，要求各地从今年 7 月到 12 月，集中半年时 间，在全国范围开展一场以严厉打击药品违法生 产、打击药品违法经营、加强药品生产经营 建设和药品监管机制建设为主要内容的“两打两 建”专项行动。 国家食品药品监督管理总局副局长尹力要 求，各地要高度重视这次专项行动，组织力量， 对药品生产、经营企业、中药材专业市场和诊所 的排查、检查，查处一批违法违规行为，移送一 批重大案件，解决一批影响药品安全的突出问题。 国家食品药品监督管理总局副局长吴浈要求，专 项行动中，要坚决严惩违法违规行为、坚决曝光 违法违规企业、坚决召回问题产品。 来源：CFDA 网站 7.17 CFDA 一位官员透露，CFDA 正在着手进行《药 品注册管理办法》的修订工作，“力争在今年 10 月份或者年底初步完成。” 现行药品注册管理办法在 2007 年审议通过并 获实施，此次修订会涉及到专利问题的条款更改。 根据目前的《药品注册管理办法》第十三条，已 获得中国专利的药品，其他申请人在该药品专利 期满前 2 年内才可以提出注册申请，且 CFDA 只能 在专利期满后批准企业生产或者进口。 “而按照目前的审评进度，仅仅提前 2 年报 批，并不能保证仿制药在专利一过期就可以上 市。”该人士还指出，审批人员也没有办法判定 新药研发是否侵犯了原研药的专利问题，而有些 外企就利用这条规则的漏洞抢先抢占市场。 他指出，这些矛盾之处将在新管理办法中作 出调整。如果修改落地，意味着国内仿制药的报 批进程将加快，特别是一些专利纠纷品种，可以 提前报批。 事实上，以辉瑞公司的“伟哥”西地那非为 例，该专利长期处于诉讼状态，存在强烈争议。 但诉讼期内国内药企的仿制进程被狙击，原研企 业在漫长的专利纠纷过程中实际已经取得很大的 市场份额，价格更是数倍于国内同类药品。 来源：大智慧 7.30 7 月 22 日，国务院印发《关于取消和下放 50 项行政审批项目等事项的决定》（以下简称《决 定》），明确将取消和下放一批行政审批项目。 据悉，此次国务院取消和下放的行政审批项 目中，取消和下放的有 29 项、部分取消和下放的 有 13 项、取消和下放的评比达标项目有 3 项；取 消的涉密事项有 1 项；另有 4 项拟取消和下放的 行政审批项目是依据有关法律设立的，国务院将 依照法定程序提请全国人大常委会修订相关法律 规定。 其中，原属国家食品药品监督管理总局职责 的药品生产质量管理规范认证、药品再注册以及 监管动态 - 2 - 无菌药品新版 GMP 认证权限暂不下放 国家食药总局叫停批准中药配方颗粒生产企业 在国家食品药品监督管理总局 7 月 17 日召开 的新闻发布会上，该局药品化妆品监管司负责人 李国庆说，目前新修订的《药品生产质量管理规 范》（新版药品 GMP）总体推进顺利，由于截止日 期限制，后期认证压力可能较大，但监管部门将 保证标准不降低、时间不放宽。 新版药品 GMP 提高了无菌药品生产环境的洁 净度要求和设备设施要求，围绕药品安全风险管 理增设了一系列新制度，强调了与药品注册和药 品召回等其他监管环节的有效衔接。根据规定， 血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产企业 应于今年 12 月 31 日前通过新版药品 GMP 认证， 否则将一律停产。而截至今年 5 月，全国 1319 家 无菌药品生产企业中，通过新版药品 GMP 认证的 仅有 306 家，占企业总数的 23.2%。 李国庆透露，尽管按照机构职能转变的要求， 药品质量管理规范认证职责将由国家食药总局下 放至省级食品药品监管部门，但“只有当这一轮 认证完成之后，省级食品药品监管部门也具备认 证的能力和条件时，无菌药品的新版 GMP 认证权 限才会考虑下放”。 来源：中国制药机械设备网 7.22 国家食药总局近日发文，严格中药配方颗粒 试点研究管理，叫停批准中药配方颗粒生产企业。 国家食药总局这份文件指出，中药配方颗粒 仍处于科研试点研究，将会同相关部门推进中药 配方颗粒试点研究工作，发现问题，总结经验， 适时出台相关规定。在此之前，各省级食品药品 监督管理部门不得以任何名义自行批准中药配方 颗粒生产。 不改变药品内在质量的补充申请行政许可、国产 第三类医疗器械不改变产品内在质量的变更申请 行政许可、首次进口非特殊用途化妆品行政许可 等行政职能将逐步下放至省级食品药品监管部 门。 原由国家卫生计生委负责的香港特别行政 区、澳门特别行政区、台湾地区投资者在内地设 置独资医院的审批权，将下放省级卫生和计划生 育部门；同时，国家卫生计生委负责的外国医疗 团体来华短期行医审批将下放设区的市级卫生和 计划生育部门；除利用新材料、新工艺和新化学 物质生产的涉及饮用水卫生安全产品的审批将下 放省级卫生和计划生育部门；国家卫生计生委负 责的除利用新材料、新工艺技术和新杀菌原理生 产消毒剂和消毒器械之外的消毒剂和消毒器械的 审批、化学品毒性鉴定机构资质认定职能将被取 消。 《决定》要求：各地区、各部门要认真做好 取消和下放管理层级行政审批项目等事项的落实 和衔接工作，切实加强后续监管。要按照深化行 政体制改革、加快转变政府职能的要求，继续坚 定不移地推进行政审批制度改革，清理行政审批 事项，加大简政放权力度。 来源：米内网 7.26 监管动态 - 3 - 保健食品企业监管呼唤长效机制 保健食品经营企业不同于药品经营企业，其 不仅数量多，而且企业规模差异大，仅依靠基层 食品安全监管人员的监督检查来规范企业的经营 行为“效力”有限。 为了借助此次保健食品打“四非”专项行动 的有利时机，进而建立起保健食品经营企业诚信 自律长效机制，笔者认为需要从以下五方面着手， 提高对保健食品经营企业的监管效能。 1、建立协管巡查网络。为了消除食品安全监 管部门对保健食品经营企业的监管盲点，有关部 门可以增加各地药品安全协管员和药品安全信息 员的职能（以下简称“两员”），建立行之有效 的协管巡查网络；统一对“两员”进行保健食品 监管知识培训，组织“两员”对药品、保健食品 经营企业进行日常巡查，为实现全方位、无缝隙 监管发挥重要作用。 2、推行动态评价机制。我国保健食品经营企 业数量众多，因此，食品安全监管部门可以通过 推行诚信等级动态评价的方式，将对企业的监督 检查效果最大化。通过监管部门对保健食品企业 的经营状态及日常监管情况进行动态记录，让每 次检查结果不再孤立，而是与企业的信用等级息 息相关，这样将促使企业主动规范其经营行为。 3、强化分类监管措施。由于保健食品经营企 业规模大小不等、年度信用等级评定不同，食品 安全监管部门需要对不同类型的企业制定不同的 监管措施。被评定为诚信等级的企业，监管部门 应适当减少对企业的检查频次，并在各类评优活 动中优先考虑；被评为警示和失信等级的企业， 监管部门应采取增加检查频次、约谈负责人以及 向社会公示信息等举措。 4、支持行业组织自律。由于我国的食品安全 执法人员数量有限，因此，应当大力扶持保健食 品行业组织，推进行业诚信，在组织协调和倡导 企业自律方面发挥它们的积极作用。 5、打造信息公开平台。为了使食品安全监管 部门对保健食品经营企业的监督检查结果透明， 食品药品监管部门可以在官方网站上开辟一个信 据了解，国家食药总局出台此禁令是基于安 徽、吉林等省放开了批准省内中药配方颗粒试点 生产资质。2001 年 7 月，国家药监局颁发了《中 药配方颗粒管理暂行规定》，明确将中药配方颗 粒纳入中药饮片管理的范畴。此后，对中药配方 颗粒试点生产企业资质的管控一直处于从严管控 状况，全国仅有 6 家企业获得这一资质。 卫生部 2009 年的数据显示，全国中药配方颗 粒年试制产量超 10000 吨，年销售额达十多亿元 人民币，占中药饮片年销售额的 6%，且每年正以 30%以上的速度递增。 业内人士指出，中药有 500 亿元左右的销售 额。如果其中有 60%的市场转化成中药颗粒份额， 销量和利润就非常大。可现在 6 家企业只做到了 30 多亿元的销售额，因此很多企业希望国家食药 总局放开准入条件，进入中药配方颗粒市场。 “缺乏统一、高标准的中药配方颗粒质量标 准，导致中药配方颗粒质量良莠不齐，制约了中 药配方颗粒生产企业严格质量管理、投入科研的 积极性。”业内人士称，这是国家食药总局严控 企业数量、迟迟不愿放手的主要原因，但这样也 带来了 6 家企业形成垄断市场的局面。 来源：生物谷 7.4 审评认证 - 4 - 新修订药品 GMP 实施解答（十一至十五） 息公开平台，并在该平台上公开相关企业的检查 结果和信用等级信息，当保健食品经营企业的信 用等级直接影响到其自身效益时，将会促进企业 不断完善其食品安全管理措施，确保保健食品生 产安全。 来源：中国医药报 7.22 新修订药品 GMP 实施解答（十一） 1.问：我公司的天平、酸度计、压力表、压 差计量具等均按照规定由法定计量检定机构定期 检定。但一些易损的，且用量大的玻璃量具由我 公司自行校准，是否被认可？ 答：校准是在规定条件下，确定测量、记录、 控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实物量具 所代表的量值，与对应的参照标准量值之间关系 的一系列活动。 药品 GMP 并未强制必须由法定计量检定机构 进行校准。《药品生产质量管理规范（2012 年修 订）》第九十二条规定：应当使用计量标准器具进 行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关 规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名 称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确 保记录的可追溯性。如果企业具备校准的硬件设 施设备、经过培训的人员和经过验证的方法，企 业完全可以进行校准工作。 应该注意的是，无论由法定机构检定还是企 业自行校准，企业都应关注校准的科学性和规范 性。并且，对于某些法律法规要求的强制性检定， 企业必须按照相关的法律法规的要求进行。 2.问：注射剂中辅料活性炭的用量，是否一 定要严格称量准确投入使用？例如，依工艺处方 比例按 100%，95%或 110%投料有影响吗？称量时 是否必须要加除尘罩除尘？因为活性炭易飞扬， 操作过程虽然不难，但是房间难以清洁。 答：企业应该按工艺规程中设定的投料量进 行投料，该工艺规程应依据批准的注册工艺建立。 如果企业认为按 100%，95%或 110%投料对产品质 量没有影响，那么企业应该提供相应的数据证明 其没有影响，并已在注册文件中被批准。否则， 应按注册法规要求报相关部门批准或备案之后才 能执行。 称量过程中，企业应采取有效的措施控制粉 尘的扩散，避免交叉污染。设置除尘罩也是控制 尘埃扩散的一种控制措施。企业应关注捕尘设施 的选择，应便于操作、清洁、维护等，避免交叉 污染的风险。 3.问：我公司准备异地新建一个生产厂，称 量室应该在仓库还是在生产洁净车间内？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第五十二条规定：“制剂的原辅料称量通常应当 在专门设计的称量室内进行”。 企业称量室的设置，在防止物料的污染和交 叉污染的前提下，应可根据企业的生产流程进行 设计。例如，企业由仓储部门集中配料，则可在 仓库设置专门的称量室；若由生产部门从仓库领 料后在生产车间称量，则宜将专门的称量室设置 于生产车间。 新修订药品 GMP 实施解答（十二） 1.问：激素类药品的空气净化系统，其排风 应当经过净化处理，安装中效过滤器能达到要求 吗？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 审评认证 - 5 - 要求生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学 药品应当使用专用设施（例如空气净化系统）， 并要求其排风应当经过净化处理。其主要目的是 符合安全和环境保护的要求，其次才是防止污染 和交叉污染。 为防止激素类粉尘扩散至周围环境中，企业 应从产品对安全环保和人员健康保护方面的影响 来确定排风的过滤器级别，并应对净化处理的效 果进行监测和评估，以满足安全环保的要求。为 了确保环保和安全，甚至有时更换过滤器时都需 要采用密闭方式，如 bag-in bag-out 系统。值得 注意的是，《医药工业洁净厂房设计规范》（GB 50547-2008）9.6.3 规定，青霉素类、激素类等产 品生产区的排风应经高效过滤器过滤后排放。 2.问：在设计微生物试验室时，考虑到我公 司 QC 占地面积较小，阳性检测和菌种传代能否在 同一房间内完成？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 对此没有明确的具体要求。阳性检测和菌种传代 二者均属于有菌操作，建议在生物安全柜内进行。 但应当注意，阳性检测和菌种传代的目标菌之间 不应产生交叉污染，企业应当有保证防止交叉污 染的措施，例如每次实验结束后要对操作环境以 及整个实验环境进行消毒，所有与菌种有关的试 验废弃物均应经灭菌处理后丢弃等。 3.问：药品 GMP 要求配制的每一物料及其重 量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记 录。这是否意味着操作人员称量或量取物料之后， 复核人员必须将该物料再重复称量或量取一次？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第一百一十六条规定：配制的每一物料及其重量 或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。 众所周知，药品生产的称量和配料操作在整 个工艺过程中至关重要，为了最大限度降低这一 操作过程中可能产生的污染、交叉污染、混淆和 差错等风险，要求这一操作应当由他人独立进行 复核。独立复核的目的在于保证复核操作的可控 性，而不是形式上签个名，也不是机械地重复称 量。 复核可以通过不同方式来实现，如：经确认 的称量系统在称量时，操作人员进行核对；或者 是称量过程中由操作人员大声读所称物料的相关 信息，复核人员一一进行核对等等。复核人还应 有称量数据记录或确认记录。复核的内容应当包 括对称量操作的复核和记录的复核，如：物料是 否正确，称量环境是否符合要求，称量仪器是否 经校准合格并在有效期内校验，计算是否正确， 称量记录是否准确、完整，打印记录的签字确认 等。采取自动化方式称量所用的复核内容可能还 会根据自动化的程度不同而有所不同。 企业在设计复核操作程序时需考虑到可操作 性，而不是形式地、机械地要求。问题中所述的 再量取一次，则是有一定的机械性，可操作性也 不强，反而增加污染或差错的风险。总之，企业 应当结合生产设备和生产管理模式等来确定适合 自身的有效的复核方式，确保所配制的每一物料 及其重量（或体积）能够避免混淆、差错，避免 污染和交叉污染。 新修订药品 GMP 实施解答（十三） 1.问：我公司环境消毒所用的消毒剂更换周 期目前是 3 个月，没有什么数据支持。请问需要 做更换周期的验证吗？如果需要做验证，那么应 当怎么做，从哪些角度来考虑？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第四十三条规定：“应当按照操作规程对洁净区 进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的 种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学 审评认证 - 6 - 消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌 株及污染情况。” 洁净区消毒剂定期更换的目的是为了防止产 生耐受菌株，造成某一个阶段内的消毒剂消毒效 果降低，可能导致洁净区微生物污染超出可接受 范围。因此，评价消毒剂更换周期是否合理，主 要应依据洁净区环境监测结果分析。企业应当按 照操作规程定期对洁净区环境进行监测，并及时 进行监测数据的趋势分析，当微生物污染在可接 受范围内，没有明显的上升趋势，则可认为现有 的消毒剂更换周期是可靠的。企业应当通过趋势 分析报告或验证的方式来对洁净区消毒剂更换周 期的可靠性进行评价。 如果新增加消毒剂需要确定更换周期时，应 当进行验证。验证时应根据毒剂的特性、使用的 目的等进行综合考虑，例如无菌制剂企业，可通 过对环境监测获得的环境菌的相关信息来确定使 用消毒剂的级别和种类，进而通过监测消毒后环 境微生物情况来确认消毒效果。企业还可以通过 对环境监测时所发现的微生物进行菌种鉴定、研 究，进一步评价所采取消毒方式的科学性、有效 性。 2.问：我公司洁净厂房每年进行的环境大消 毒是采用臭氧进行，是否需要再增设甲醛熏蒸进 行交替使用？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 附录 1 无菌药品第四十五条规定：必要时，可采 用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污 染，应当验证熏蒸剂的残留水平。 企业是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用 的方法进行环境大消毒，应结合自身工艺类型、 品种特点、物料性质等，根据消毒效果验证和定 期的环境监控数据，判断现采用的消毒方式是否 充分。如有必要，应采用熏蒸的方法降低洁净区 内卫生死角的微生物污染。因为甲醛熏蒸的效果 要明显强于臭氧。 选择甲醛熏蒸，还应当关注甲醛的残留，是 否会对产品产生交叉污染，应当考虑使用后的恢 复时间和残留量。企业应当根据自身实际情况综 合评价后自行选择是否进行交替使用。 3.问：药品 GMP 要求经改造或重大维修的设 备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。 此处的重大维修是指哪些维修？是重要部件更换 还是设备结构变化或其他？再确认应当做哪些内 容，需要从设计确认开始，乃至 IQ、OQ、PQ 重新 进行一遍吗？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第八十一条规定：经改造或重大维修的设备应当 进行再确认，符合要求后方可用于生产。其目的 是使设备应能持续满足标准，从而保证企业的生 产运行处于持续的验证状态。 设备维修中哪些是重大维修，再确认需要确 认到何种程度，企业均需经过风险评估来确认。 风险评估的出发点就是设备的改造和维修对原有 的设备性能确认结果的影响程度。例如，某些改 造涉及设备结构变化，可能影响生产操作和产品 质量，则需要进行设计确认，并要针对性地进行 IQ、OQ、PQ，必要时还要进行相应的工艺验证和 清洁验证；如果仅仅是对某些非关键性的零部件 更换（相同结构和功能），则一般不需要进行 DQ， 但要对新安装的部件能否达到预定的功能进行评 价，根据评价结果确定是否进行相应的 IQ、OQ、 PQ。 总之，设备经历改造或重大维修后的再确认 的深度和和广度，需要根据设备对产品的质量带 来的影响而决定，企业应针对设备能否持续满足 标准，是否能保证生产运行的持续验证状态进行 评价，最终决定再确认的情形。 审评认证 - 7 - 新修订药品 GMP 实施解答（十四） 1.问：药品 GMP 要求已清洁的生产设备应当 在清洁、干燥的条件下存放。是不是意味着一定 要清洗完毕就马上烘干？采用空调加大通风干燥 方式是否符合此要求？ 答：微生物在潮湿的状态下极易繁殖，已清 洁的设备在清洁、干燥条件下存放的目的就是为 了降低受到微生物污染的风险。至于已清洁的生 产设备是否清洗完毕后必须立即烘干，应当采用 何种方式进行干燥，药品 GMP 中并没有明确的规 定。 企业可以采取任何有效措施来使设备达到干 燥状态，例如，使用压缩空气吹干等。在大多数 情况下，应在清洗完毕尽快进行干燥，不能在潮 湿状态下长时间存放，如果潮湿状态保持的时间 过长，企业应当证明此保存时间的合理性。另外， 企业在干燥措施的设计过程中应当考虑经济性和 可操作性，并防止所用的干燥措施对已清洁的设 备产生二次污染。 2.问：化验室的仪器维修后是否要进行重新 确认或验证？如 HPLC 更换氘灯或换电路板、修理 进样器后，必须进行 IQ\OQ\PQ 吗？还是重新进行 校准就可以了？ 答：分析用的检验仪器也属于药品 GMP 所要 求确认的范围，其维修后是否需要重新确认或验 证、需要确认到何种程度，需经过风险评估来确 认。风险评估的出发点就是检验仪器维修对原有 的检验仪器性能确认结果的影响程度。 如果维修涉及到影响仪器检测的准确度和精 密度，一般均须重新确认，甚至需要进行全面的 IQ\OQ\PQ。但是，很多时候，可能仅需进行 PQ， 甚至还可能仅仅是进行重新校准就足够了，这需 要企业根据仪器对检测结果的影响程度而决定。 企业应针对检验仪器能否持续满足标准，是否能 保证检验结果准确性和稳定性而进行评价，最终 决定再确认的情形。 3.问：自动或电子设备的校准和检查，在实 际情况中会遇到一些不好拆装的设备或仪器，比 如由 PLC 控制的温度，或由一些温度模块控制的， 这一类可否用其它的比对法来进行校准或检 查？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 中规定了校准的定义：在规定条件下，确定测量、 记录、控制仪器或系统的示值（尤指称量）或实 物量具所代表的量值，与对应的参照标准量值之 间关系的一系列活动。 药品 GMP 对校准过程中使用计量标准器具提 出了要求，要求其应当进行校准，且应当符合国 家有关规定。而对如何校准，是否必须采用法定 的检定规程则没有明确规定，只是要求应当按照 操作规程和校准计划定期进行校准和检查。 校准的目的是确保生产和检验用衡器、量具、 仪表、记录和控制设备以及仪器的示值准确性。 如果企业采用其他的科学比对方法能够达到这一 目的，也是允许的。一旦采取这种方式，企业应 当将所采取的方法规范化，使其能有效判定或控 制校准结果的有效性。 4.问：我公司准备自己对原水水质进行定期 监测，但检测指标不知道如何确定，是按照饮用 水的国家标准进行检测吗？如果是这样，那我们 直接使用城市自来水是否就可以不进行定期检测 了？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第一百条规定：应当对制药用水及原水的水质进 行定期监测，并有相应的记录。 对原水水质定期监测的目的是为了保证制药 工艺用水的质量。毋容置疑，企业使用的原水无 论是地下水、地表水或市政供水，都应定期监测。 审评认证 - 8 - 如果是饮用水，其检测标准可以参照饮用水的国 家标准；若原水并非饮用水，则需要企业自行制 定相关标准（应当在厂房设施的 DQ 阶段建立而成， 通过考察原水的质量进而指导纯化水制备的设 计）。 同样原因，企业使用城市市政供水也应定期 进行检测，从而及时发现原水水质的变化而采取 应对措施，能够降低纯化水的质量风险。 5.问：纯化水系统和注射用水系统，用紫外 线定期消毒等是否就可以了？若不行，应该用什 么方法？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 要求企业应对纯化水、注射用水管道进行清洗消 毒，而没有强制要求消毒的方式方法。紫外线消 毒效果的影响因素较多，如紫外线波长、强度、 照射时间、水层厚度等，不易控制，可作为消毒 的辅助手段。 纯化水系统和注射用水的消毒有多重方式， 例如：纯化水系统可采用巴氏消毒或纯蒸汽灭菌， 注射用水可采用纯蒸汽灭菌或过热水灭菌等。而 紫外线仅仅是辅助的方式，可以延长消毒周期， 但其效果十分有限。 企业可以根据自身的设备情况以及消毒周期 来确定具体的消毒和灭菌方式，并对其进行充分 的验证。但一般情况下，不建议纯化水系统和注 射用水系统仅仅采用紫外线定期消毒这一种方 式。 新修订药品 GMP 实施解答（十五） 1.问：我公司注射剂的洗烘灌联动线中隧道 烘箱的高效过滤器因没有预留验证口，导致无法 进行 PAO（气溶胶）检测，是否有其他方法进行检 测，使隧道烘箱能符合 GMP 的要求？ 答：药品生产企业是高效过滤器的使用者， 在安装之后应进行检漏测试。检漏的目的是通过 检查高效过滤器及其与安装框架连接部位等处的 密封性，及时发现高效过滤器本身及安装中存在 的缺陷。 检漏测试有多种方法，但无论哪种方法，均 须使高效过滤器的上游形成固定浓度的气溶胶或 颗粒，然后在下游监测颗粒的浓度，以测试是否 泄 漏 。 企 业 可 参 照 《 高 效 空 气 过 滤 器 》 （GB/T 13554-2008）的要求，进行检漏的测试。 2.问：我公司有些异型片或丸不适宜自动机 器装瓶，采用手工装瓶是否允许？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第三十七条规定：“操作人员应当避免裸手直接 接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表 面。”该要求并非强制要求必须采用自动包装， 而是考虑了操作人员裸手接触药品所可能产生的 污染。企业应针对采用手工包装的方式，采取各 种防止污染、交叉污染、混淆和差错的有效措施， 并将污染、交叉污染、混淆和差错的风险降低至 可接受的水平。 3.问：我们公司有一老注射液车间准备进行 改造，能否用一台空调系统给不同级别区域（万 级、十万级）送风？ 答：药品生产质量管理规范只是要求企业最 终要做到何种标准，而不是要求企业如何进行工 作。如果企业有可能用一台空调系统给不同级别 区域（万级、十万级）送风，经验证，能够满足 药品 GMP 标准的要求，也是允许的。 用一台空调系统给不同级别区域（万级、十 万级）送风，其成本往往高于两个系统分别送风。 企业应当与设计单位进行沟通，从运行的角度对 该空调系统进行前期设计，关键是要确保相应的 洁净区域满足工艺的要求。 4.问：制药用水微生物污染达到警戒限度时， 审评认证 - 9 - 新版 GSP 具体变化 一、硬件方面 1. 计算机出入库系统 要求软件系统能够对包括资质在内的效期自 动管理，比如某某供货商资质中许可证到期，系 统会自动停止对禁止从该供货商中进货录入。并 且要求系统软件不能够随意删除更改、提前录入、 后期补录数据。 2. 自动监测和记录库房、冷藏运输设备温度 的设备 取消温湿度手工记录，防治弄虚作假；要求 温度能够自动记录、检测，对冷库更是要求是能 够自动检测、记录、显示、调控、报警；记录仪 器要求核准或者校订。这种设备肯定会要求上， 估计到时市场上会有这种一体机的，并且数据还 应该能够暗中修改。 3. 冷库供电. 冷库制冷设备的备用发电机组或双回路供电 系统。 4.药品运输车辆 明确提出药品储运应该使用封闭车辆，但是 也提出应有相应的保温和冷藏措施；最经济实用 的不如在箱货车装一台车载冷藏箱。该规范（GSP） 出台后还会有实施细则出台，期待实施细则出台 后再做进一步计划。 5.验收养护室设备 未对验收养护室可见异物检测仪、标准比色 液、千分之一分析天平做出书面要求。 二、资料文件以及人员岗位要求 1.GSP 内审 要求由定期内审增加了当质量体系关键要素 发生重大变化时也要内审。质量体系关键要素包 括（组织结构、质量职责、产品由入到出的过程、 围绕质量中心的软硬件资源和人员等） 2.外审 以前要求对供货商质量体系审核，现在增加 了对下游客户质量体系审核评价。 3.质量管理机构职能发生改变 应当按照操作规程处理。请问，警戒限度、纠偏 限度的具体数值如何确定？ 答：警戒限度、纠偏限度的具体数值应考虑 制药用水的用途、制备过程以及制水用水循环系 统的设计和运行方式，由企业评估后自己制订。 警戒限度、纠偏限度的制定依据是注射用水 系统的历史运行数据，应通过统计学的方式进行 制定，但绝对不能超过药品 GMP 要求的标准。 5.问：我公司为大型药品生产集团公司的一 个子公司（独立法人），集团层面已对所有物料 供应商进行了审计，我们子公司可否直接使用其 审计结果和报告？ 答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 第十章第七节对供应商的评估和批准进行了详细 说明。能否直接使用集团公司的审计结果，还是 要以集团公司对供应商的审计是否能够确保子公 司所生产产品的质量为标准进行判断。例如，集 团公司对供应商进行审计时是否包含了子公司产 品对物料的特性要求、物料使用的反馈情况等内 容。（未完待续） 来源：国家局药品认证管理中心网站 审评认证 - 10 - 增加了对计算机系统质量控制功能的设定、 计算机操作人员权限审核、计算机系统数据维护、 组织对相关设施设备的验证和校准、组织药品召 回管理、不良反应报告、组织质量体系风险评估、 对被委托药品承运方运输条件和质量保证能力的 审查等。 4.岗位任职条件发生变化 企业负责人要求有一定职称（初级），提高到 大专以上学历或拥有中级职称，经过省级药监局 基本药学、相关法规培训，持证上岗； 质量机构负责人增加要求有三年工作经验； 质管员任职条件由药学或者医学、生物、化 学等相关专业中专学历提高到药学中专学历、相 关专业大专学历，或有药学初级职称。 验收养护人员任职条件由高中或中专（不限 专业）提高到药学或者医学、生物、化学等相关 专业中专学历。 采购人员由未作学历要求提高到药学或者医 学、生物、化学等相关专业中专学历。 运输人员新做出上岗培训要求。 5.质量文件 新增各个部门质量职责；制度方面未对质量 方针目标作出要求，对购货单位采购人员资质审 查作出制度要求，增加设施设备验证、核准制度 要求，计算机系统要求制度管理；在操作规程上， 对计算机系统要作出要求。 6.文件资料记录修改及保留时限 计算机数据要求质管部审核后监督修改，纸 质修改要求有理由、签名、时间、原有信息保留； 保留时限提高到五年。 7.温湿度调节检测设施等要求验证 要求有、报告、评价、建议，验证报告 需经过审核、批准，并合理存档。 三、具体业务要求 1.首营资料审核 首营企业增加供货商印章、出库单样式，银 行开户名、账户等资料，业务员身份证复印件要 求盖章；首营品种定义发生改变，首次从经营企 业购进的品种也列为首营品种管理；质量协议要 求增加以下内容：明确双方责任，对真实性和有 效性负责，开具合法票据，写明有效期，运输途 中质量责任，对包装标签说明书作出要求，未对 合格证做出字面要求。 2.资金流向 对公司账目、进项票、资金流向一致性作出 要求。 3. 直调药品要求更加详尽 除特殊情形外，直接从生产企业购进，数量 较大，跨省运输，可避免不合理运输的方可直调； 中间商需要与下游客户签订委托验收协议，被委 托方验收完毕后需在当日将验收结果报知中间商 等。 4. 对收货过程作出要求 收货需要依据购进记录、随货进行核查到货 药品，凭据运输凭证核查运输方式；对冷藏药品 运输方式及过程、时间检查并记录，发现异常应 拒绝收货。 5. 验收变化不大 对抽样方式提出更加明确要求，要求批批有 药检。 6. 电子监管 电子监管列为 GSP 管理范畴，对异常监管码 要求报知药监局同时通知供货商。 7. 储存要求变化 按包装标示的温度要求储存药品；包装上没 有具体温度标示的，按常温 2～30℃、阴凉 2～20 ℃、冷藏 2～8℃的温度条件储存（方案二：包装 审评认证 - 11 - 新版 GSP 将分类执行 上没有具体温度标示的，按照《中华人民共和国 药典》规定的贮藏要求进行储存。阴凉储存温度 的上限允许有一定浮动，但不得超过 25℃；）储存 药品相对湿度为 35%～75%；垛间距不小于 5 厘米。 8. 药品养护未见明显变化 9.销后退回变化 对冷藏药品退货作出要求，要求退货方提供 期间储运说明；验收时较进货验收更加严格。 10.药品运输要求 提出普通货物用封闭车辆，有防盗措施；同 时提出要求有保存和冷藏措施；考虑是为一些企 业封闭车辆内的专用冷藏冰箱做出双面要求（该 办法操作简单、成本低）。可以按照规定要求办理 委托运输；冷链运输要求有应急机制。 注：冷藏车可自动调控温度和显示温度状况， 并具有存储和读取温度监测数据的功能；冷藏箱 及保温箱具有外部显示和采集箱体内温度数据的 功能。 11.销售、出库复核、购进退出未见明显变化。 来源:医药技术论坛 7.13 6 月 25 日，国家食品药品监督管理总局下发 32 号通知，明确了新版 GSP 的执行时间，尤其是 对不同类型的医药企业规定了强制认证的最后时 限。 根据通知文件，国家食品药品监督管理总局 要求“在 2015 年年底前完成新修订药品 GSP 的实 施工作”。分析该文件，要在以下几个方面给予 正确理解。 两证合一有深意 “根据《国务院办公厅关于印发国家食品药 品监督管理总局主要职责内设机构和人员编制规 定的通知》（国办发〔2013〕24 号）的要求，药 品经营行政许可与药品经营质量管理规范认证两 项行政许可将逐步整合为一项行政许可”。“对 批发企业、零售企业组织检查，符合要求的，换 发《药品经营许可证》，并发放《药品经营质量 管理规范认证证书》”。简言之，国家有关机构 将以 2015 年底新版 GSP 认证最后时限为契机，在 这一过程逐步实现《药品经营许可证》与《药品 经营质量管理规范认证证书》合二为一；最终保 留 GSP 认证职能，取消药品经营行政审批。 近年来，国内合法的医药企业被曝光存在违 法、违规经营的案例不在少数。而国外发达国家 通过完善各类涉及到药品经营的商业法规、严格 执行处罚手段，也较好地起到了规范医药行业发 展的效果。因此，国内一直就有取消药品经营许 可行政审批的呼声。在简政放权的大背景下，国 家食品药品监督管理总局下发这一通知，是人心 所向、趋势所在。 但在目前各项法律不健全、执行有缺项的国 情下，简政放权虽是趋势，但并不代表医药企业 的开办很快将会简易化。一段时期内，国内有可 能出现停止审批新办医药企业的局面。而且，医 药行业如果继续出现严重案例，在一段时期后也 不排除相关机构重拾药品经营许可必需行政审批 的手段。 贯彻执行分类型 根据本通知的意见，新版 GSP 的执行分如下 几种类型： “2013 年 12 月 31 日前，证书到期但无法完 成改造的，可以依申请，对证书有效期给予不超 过 2014 年 6 月 30 日的延续”。此类型主要是针 审评认证 - 12 - 对面临 GSP 证书到期的，给予不超过 1 年时间的 整改期，必须达到新版 GSP 及后续附录的要求。 据笔者调研，各省都有一批这种类型的企业，建 议尽快向省局提出延期认证的申请，同时与省局 沟通新的验收标准。 “自 2013 年 7 月 1 日起，新开办药品经营企 业，以及药品经营企业申请新建（改、扩建）营 业场所和仓库应当符合新修订药品 GSP 的要求, 符合条件的发放《药品经营许可证》和《药品经 营质量管理规范认证证书》”。此类型主要是针 对新开办的药企、扩大营业场所或仓库规模的药 企、场所搬迁的药企，必须达到新版 GSP 及后续 附录的要求。同时，建议新扩建部分也要参考《商 务部药品物流服务能力评估标准》的相关规定， 尤其是内部信息化设备起码要按“AA”类标准建 设。 2014 年 12 月 31 日前，经营疫苗、麻醉药品 和精神药品以及蛋白同化制剂和肽类激素的批发 企业、经批准可以接受药品委托储存配送的批发 企业，应当符合新修订药品 GSP 要求，符合条件 的换发《药品经营许可证》和《药品经营质量管 理规范认证证书》；不符合条件的，核减其相应 经营范围或取消其被委托资格。此类型主要是针 对上述特殊经营范围的药企和拟取得“代储代 运”、“第三方医药物流资格”的药企，必须达 到新版 GSP 及后续相关附录的要求。目前，部分 省份已经出台了本省的现代物流或第三方医药物 流暂行标准，该标准是此类企业认证的重要依据。 需要强调的是，有不少医药企业同时属于上 述的几种情况，可以协调、申请选择对自己最有 利的认证时间。 当然，我们也必须认识到“2015 年 12 月 31 日前，所有药品经营企业无论其《药品经营许可 证》和《药品经营质量管理规范认证证书》是否 到期，必须达到新修订药品 GSP 的要求。自 2016 年 1 月 1 日起，未达到新修订药品 GSP 要求的， 不得继续从事药品经营活动”。 当下准备莫轻心 通过前文所述，我们已经知道了医药流通业 的行业趋势和新版 GSP 的执行走向。针对广大医 药企业而言，以下几个准备必须抓紧进行。 首先，根据相关机构调整的步骤和 25 号通知 的时间安排，各省药监局将在 2013 年下半年陆续 完善本省的新 GSP 执行细则。目前，上海通量信 息科技有限公司的质量总监周琰已经参与了数个 省份新版 GSP 验收执行细则征求意见稿的草拟， 据介绍各稿件相比老版本的验收细则提高了不 少。建议医药企业可积极踊跃参与本省新版 GSP 验收细则的征求意见，力争出台符合当省实际的 执行文件。各地企业在参与政策制订的时候，需 要提出不同政府部门之间政策对接的问题，尤其 是商务部、食药监局之间的物流标准对接问题， 这关系到医药企业参与基本药物配送市场的划 分，企业不能忽视。 其次，针对新版 GSP 的升级改造必须抓紧。 尤其是新建、扩建现代医药物流中心仓库的企业， 必须抓住时间节点，适当投入自动分拣系统、电 子标签、WMS 仓储软件、RF 条码扫描系统等。需 要强调的是，新物流中心不但要符合新版 GSP 的 要求，更要在信息化、规范化作业上下功夫。建 议规模较小的药企可以参考商务部的“A”级企业 标准，投入 WMS 仓储系统、电子标签、RF 手持系 统等即可。 最后，有意开展第三方医药物流业务的企业 必须抓紧开发市场的进度，研究新的服务模式。 随着新版 GSP 标准和相关法规的推行，医药物流 必将走向社会化经营，有志于这一业务的企业就 必须要有达到物流和温湿度条件的仓库、车队、 审评认证 - 13 - 辽宁将监察触角延伸到认证检查中 2015 版药典计划增加 60 种中药提取物 管理软件和服务团队。据调研，国内从事医药仓 库温湿度冷链系统集成的郑州诺金信息技术有限 公司就反映，大多数医药公司在温湿度与冷链系 统的建设上还停留在过去终端探点安装的层面， 只有极少数企业试图打造出能够监管仓库、在途 运输的全程温湿度监控系统。这一现状也不符合 行业趋势，应作为改造的关注点。 来源：米内网 7.8 最近，辽宁省委巡视工作组结束了为期一个 多月的对辽宁省食品药品监管局的巡视。在总结 讲评时，巡视组负责人对辽宁省局纪检监察融入 业务工作、加强认证监督的做法给予充分肯定。 食品药品监管体制改革后，监管部门如何更 好实施认证工作？辽宁省局将纪检监督的触角延 伸到认证检查中。省局监察室参与并指导认证检 查组派出前的廉政教育工作，组织检查员开展案 例警示教育、廉政教育，加强业务培训，增强检 查员的廉政意识和业务能力；建立了认证检查审 评廉政教育、督查、反馈三项制度，提出了认证 廉政信息反馈 100%、随机抽查和回访认证企业不 低于 50%、直接参与认证企业不低于 10%的目标要 求。同时，省局监察室和省局技术审评中心协调 配合，通过多种形式，搜集认证过程中的廉政信 息。发现违纪行为，视情节轻重，依照有关规定 予以行政处罚或通报；对收受行政相对人钱物的， 一律取消认证检查员资格；涉及市局的违规违纪 人员，提出处理建议，移交地方处理；对违纪违 规的受检企业，将其不良行为记录在案。 去年以来，辽宁省局共完成新修订药品 GMP 认证企业 70 多家，监察室共组织对 20 多家企业 进行了跟踪监督。通过廉政监督，有效遏制了认 证、审批、监管工作中不廉洁行为的发生。 来源：中国医药报 8.8 “今年一季度，中药出口实现量价齐升，出 口贸易额 7.1 亿美元，同比增长 20%。”国家中医 药管理局科技司副司长李昱表示，中药提取物是 中药出口的主流，2015 版药典中将会大幅增加相 关品种。 中药出口持续增长 近年来，中国中医药产业发展较快，进出口 贸易保持较快增长势头。海关数据显示，2013 年 一季度，中药出口保持持续增长，中药 4 大类产 品贸易量同比增长 12%，价格上涨 8%，其中，中 药出口贸易额 7.1 亿美元，同比增长 20%. 中医药“走出去”的步伐越来越坚实，由当 初单一的针灸医疗服务产品带动中药产品出口的 模式，逐步向医疗、教育、科研、贸易和文化全 产业链模式迈进。今年，商务部和国家中医药管 理局等 14 个部门共同制订《关于促进中医药服务 贸易发展的若干意见》，力争不断提高中医药服 务出口的质量、档次和附加值。 审评认证 - 14 - 2013 年度仿制药质量一致性廉价首发 75 品种 国家中医药管理局科技司副司长李昱在出席 首届岐黄论坛期间表示，中药进出口贸易的提升， 离不开中药现代化和国际化的推动。医药产业是 一个资源依赖性产业，传统方式主要是靠天吃饭， 以野生资源为原料，而自从实现中药现代化以来， 中药工业 2012 年达到 5156 亿元，年均增长率 20%. 李昱介绍，针对中医药产业存在的资源特性， 国家中医药管理局积极争取国家财政支持，不断 加大科研和产业促进方面的力度，支持中药材种 苗繁育和生产基地建设，有力地促进中药农业的 发展，产业技术水平逐步提高，标准体系逐渐完 善，规模效益不断扩大，产品质量得到保障。 提取物有望成“新宠” 中药类产品包括中药材、中成药、中药保健 品、植物提取物等。植物提取物产业是“朝阳产 业”，占据中药类产品出口比例最大，比例接近 一半。2010 年植物提取物出口额达 8.2 亿美元， 2011 年突破 10 亿美元大关。2012 年植物提取物 外贸增幅放缓，出口额为 11.6 亿美元。2013 年一 季度我国植物提取物进出口额 4.1 亿美元，同比 增加 12.1%，其中出口