脑出血血肿周围继发性损伤

· 838· !生 筮 鲞筮 !塑 c D／s ， November 2007，Vol 15 ． No．11 脑出血血肿周围继发性损伤 王多姿，郭富强 摘要 脑出血血肿周围组织病理学变化极其复杂。近年来的研究表明，血肿周围组织确实存在多种 病理生理学和分子生物学改变，如血肿占位效应、血肿内成分对周围组织的损害、血流动力学改变、神 经肽 Y和基质金属蛋白酶改变等。 关键词 脑出血；病理生理学 ；继发性损伤 Secondary Injury to the Pefihematoma Region of lntraeerebral Henmntmge Duo Zi Wang，Fu—Qiang Guo Department ofNeurology，Sichuan Provincid People's Hospital,Chengdu 610072，China Corresponding Author：Fu—Qiang Guo Abstract 1e changes of pathophysiology of perihematomal tissue after intracerebral hemor． rr~,e are extremely complicated．Studies in recent years have suggested that perihematomal tissue does exist many changes of pathophysiology and molecular biology，such as mass effect of hematoma，hematoma components damage to perihematomal tissue ，hemodynamic changes． neuropeptide Y and matrix metalloproteinase changes，etc． Key Words intracerebal hemorrhage；secondary injury；pathophysiology 脑出血(intracerebal hemorrhage，ICH)约占所有 类型卒中的 l0％ ～I5％，大多数存活者遗留不同程 度的功能残疾 J¨。由于 ICH的致残率和病死率均 很高，因此Et益得到重视，其研究取得了显著进展， 在某些方面达成了一定共识，而在更多方面仍然存 在争议。现就近几年有关 ICH血肿周围继发性损 伤的研究进展做一综述。 1 血肿周围组织的病理学变化 ICH后血肿和脑水肿占位效应导致脑组织移 位，逐渐形成潜在的脑疝。动物实验、CT和 MRI研 究均证实，血肿周围组织存在水肿，通常持续数天至 数周 ]。显微镜下呈现血肿周围细胞肿胀和血管 源性水肿，以出血后第 3天最为突出，并出现中性粒 细胞浸润、巨噬细胞增生等炎症反应以及神经元变 性 、坏死等 作者单位：610072成都，四川省人民医院神经内科 通讯作者：郭富强 · 综 述 · 2 血肿成分对血肿周围组织的影响 2．I 凝血酶在血肿周围组织损伤中的作用 Guan等 报道，大鼠尾状核内注入 10 U凝血 酶后6 h，血肿周围脑组织开始出现水肿，24～48 h 达高峰，3 d后开始减轻。将凝血酶抑制剂水蛭素注 入血肿部位，12～72 h时脑含水量均显著低于对照 组，从而证实凝血酶可诱发脑水肿和加重脑组织损 伤。研究还表明，凝血酶与其他损伤因素共同作用 更容易加重血肿周围脑组织损害。Nakarnura等 J 发现，凝血酶联合转铁蛋 白能够导致脑水肿、DNA 损伤和病变区胶质细胞内铁聚积，转铁蛋白结合铁 离子也可导致脑损伤；凝血酶能促进上述过程中胶 质细胞对铁离子的摄取，而单独应用转铁蛋白、铁离 子和小剂量(1 U)凝血酶不会导致脑水肿。 2．2 血红蛋白(hemoglobin，l{b)及其分解产物对血 肿周围组织的损害 ICH后红细胞溶解释放 Hb，后者降解形成血红 素、铁和珠蛋白等产物。这些产物引起氧化应激反 维普资讯 http://www.cqvip.com 血管病杂志 2007年 11月第 15鲞第 11— Int J Ce—rebrovc~c Dis,November 2007,Vol 15,No．11 应而损伤周围脑组织 J。实验动物注入 Hb或溶解 的红细胞 24 h即可出现明显的脑水肿，而注入完整 红细胞后3 d才出现脑水肿。红细胞导致脑细胞损 伤的机制可能是 Hb破坏 了血脑屏障的完整性 ，使 其通透性增加而造成脑组织水肿 。 。Hb降解产物 血红素和铁离子与凝血酶共同参与了脑组织损伤机 制。Goldstein等 的实验提示，当血红素浓度低于 颅内血肿内浓度的 3％时，即可对体外培养的人神 经元样细胞产生毒性作用，并认为血红素毒性呈铁 依赖性，其主要机制为氧化反应，造成的神经细胞损 伤以坏死为主。血红素是重要的过氧化物和自由基 来源，而血红素加氧酶(hemeoxygenase，HO)是清除 血红素的重要限速酶。在应激状态，如 ICH时，脑 组织会产生大量 HO．1对神经细胞起到保护作用， 其可能的作用机制是 HO-1促进了对血红素的清 除、活性铁离子的隔离以及大量具有抗氧化作用的 胆红素的产生 。此外，HO．2也是解除高水平亚铁 血红素毒性和保护神经细胞的关键酶，这从另一角 度也说明 血红素对血肿周 围脑组织 的损害作 用 3 炎症反应 血肿周围组织存在明显的炎症反应，其过程包 括大量中性粒细胞和淋巴细胞浸润、小胶质细胞增 多以及多种炎性因子(如细胞因子、黏附分子)的显 著表达和补体系统的激活。Castillo等 m 发现，ICH 后血肿周围组织局部脑血流(regional cerebral blood flow,rCBF)下降，白细胞介素(interleukin，IL)．6、细 胞 问 黏 附 分 子 (intercellular adhesion molecule． ICAM)-1、肿 瘤 坏 死 因 子 (tUlTlOr necrosis factor， TNF)- 以及谷氨酸水平明显增高，激活和趋化炎症 细胞并释放多种生物活性物质而促进炎症反应。 4 血肿周围脑血流变化与缺血半暗带 目前对于 ICH后血肿周围组织是否存在类似 于脑梗死周围组织的缺血半暗带存在很大争议。缺 血半暗带是一个可逆性灌注降低区，处于电衰竭与 能量衰竭之问，缺血程度较轻，具有潜在的可逆性。 灌注加权成像(perfusion-weighted imaging，PWI)和弥 散加权成像(diffusion·weighted imaging，DWI)损害之 间的不匹配区可大致估计缺 血半暗带(特异性、敏 感性和阳性预测值分别为 93％、53％和 95％) “ 。 Bandera等 ¨的系统评价表明，鉴别不可逆性梗死 核心、缺血半暗带和良性血量减少区的 rCBF阈值 · 839· 变化范围很大，缺血半暗带和梗死核心区分别为 14．1 ～ 35．0 mL／(100 g · min) 和 4．8～ 8．4 mL／(100 g·min)。许多动物实验和临床研究 都提示血肿周围存在 rCBF降低区。Zhao等 对 35例脑出血患者进行 MRI检查以测定血肿体积、水肿 体积、rCBF和平均通过时间(meall transit time，MTI")， 结果发现血肿周围区域 rCBF和 MT／"较对侧正常脑组 织显著下降，并持续约3周时问，提示脑水肿严重程度 与rCBF密切相关。Butcher等 的 MR／研究提示， ICH患者血肿周 围区域确实存在低灌注区。Tayal 等 应用氙．cT扫描对42例亚急性期自发性 ICH患者 进行研究发现，血肿平均体积为 l4．4 c (2～70 c )， 血肿周 围平均 rCBF为21．9 mU(100 g·rnin)[6．1～ 81．1 mU(100 g·rain)]，提示大多数 ICH患者血肿周 围组织不存在缺血半暗带；rCBF可独立预测住院患 者的出院情况，却不能预测患者 的院内病死率。 Nilsson等 应用微透析技术对手术清除的血肿周 围组织进行检测 ，并与正常脑组织和重度颅脑外伤 病灶周围半暗带进行了比较。结果发现，血肿周围 组织葡萄糖水平在 ICH术后1～12 h处于正常范围， 而乳酸盐、谷氨酸盐、丙三醇以及乳酸盐／丙酮酸盐 比值均增高，由此推测脑出血患者血肿清除周围区 存在类似于局部脑挫伤组织的生物化学半暗带。然 而，目前普遍认为，血肿占位效应可能在脑出血早期 血肿周围灌注降低中起着主要的作用，以后随着病 情的发展，由于受损脑组织代谢需求下降而进一步 导致血肿周围组织低灌注。 5 水通道蛋白(aquaporin，AQP)与 ICH后脑水 肿 AQP-4具有高速转运水分子的能力，主要分布 于血脑屏障和脑 一脑脊液交界面的胶质膜上，与脑 组织的水交换密切相关。它不仅参与脑细胞损伤后 的细胞毒性水肿和血管源性水肿形成，而且还促进 ICH后脑水肿的发生和发展。Papadopoulos等 的 实验表明，AQP-4高度表达能显著增加透过血脑屏 障的 、．含量从而导致颅内压增高。Tomas．Camardiel 等 ¨的研究表 明，血脑屏 障破坏 可诱 导 AQP-4 mRNA及其蛋白表达上调进而导致脑水肿，但AQP-4 在脑水肿的清除中起一定作用。 6 细胞凋亡与血肿周围组织损伤 ICH后出现的一系列病理生理学反应势必造成 血肿周围脑组织损伤。细胞凋亡是 ICH后血肿周 维普资讯 http://www.cqvip.com · 840· !生 筮 鲞箜 1期 — JCerebrov~c Dis，November 2007，Vol 15，No ． 11 围细胞死亡的最主要形式 。细胞凋亡与一些调 节因子有关，特别是核因子(nuclear factor) KB，其表 达增加能促使细胞核裂解进而导致细胞凋亡 o2 。 Bcl-2和 Bax同属 BcL-2基因家族，是已知与细胞凋 亡关系最为密切而功能相互对立的细胞凋亡调控基 因。Bcl-2是凋亡抑制基因，Bax是促凋亡基因，能 够拮抗 Bcl-2的功能。吴成翰等 的研究表明，脑 出血患者Bcl-2、Bax、胱冬酶一3和p53表达显著高于 对照组；脑出血后细胞凋亡与迟发性脑损伤有关，而 且也是迟发性神经细胞死亡的主要原因，Bcl-2和胱 冬酶-3能加速细胞凋亡，而 Bax和 p53可抑制细胞 凋亡 7 其他因素 神经肽(neuropeptide Y’NPY)是一种含有 36个 氨基酸的多肽，广泛分布于中枢神经系统和许多外 周组织器官。NPY及其受体对保持血管容量和弹 性均起着重要作用，对维持机体内环境的稳定具有 重要意义_2 。许志强等 观察大鼠 ICH急性期血 浆和脑匀浆 NPY活性的变化发现，ICH后血肿周围 组织和血浆 NPY活性同步增高，均在血肿形成后 6 h显著增强，24 h达峰值 ，48 h后逐渐下降。NPY 活性随着大鼠脑血肿体积变化而发生动态变化，提 示 NPY参与了ICH的病理生理学过程。然而，NPY 与 ICH的相关性研究 目前仍然仅限于动物实验，临 床研究较少，对 NPY参与 ICH继发性损伤的确切机 制尚不完全清楚，有待进一步探讨。 血清 S100蛋白水平是中枢神经系统损伤严重 程度的标志物。S100是一类特异性脑源性蛋白，包 括 16个家族成员，其中以 S100A1和 S100B最为重 要( 0 。Steiner等 发现，S100B存在于室管膜细 胞、脉络丛上皮细胞、血管内皮细胞、淋巴细胞和一 些神经细胞，而在中枢神经系统内S100B主要存在 于星形胶质细胞。Weglewsld等 发现，ICH可导 致血清 S1 00B释放，而且其释放模式与血肿体积密 切相关，提示 S100蛋白是 ICH的标志，并可用于 ICH治疗效果的监测。~lgado等 对 78例 ICH 患者进行临床试验证实，急性 ICH后血浆 S100B水 平升高，与早期病情加重和后期病情发展相关，也与 血肿初始体积密切相关。 基 质 金 属 蛋 白 酶 (matrix metallopotreinase， MMP)在血肿周围继发性损伤中的作用是目前的研 究热点。MMP是一类 Z112 依赖性中性蛋白酶，参 与基底膜和细胞外基质成分的降解，对维持血管内 膜的稳定性具有重要作用。Fujimura等 。。对7例脑 海绵状 血管畸形 (cerebral cavemous malformation, CCM)患者 MMP和金属蛋白酶组织抑制物(tissue inhibitors of metalloproteinase，TIMP)表达情况进行 研究发现，所有CCM患者内皮细胞均呈 MMP过度 表达(包括 MMP-2和 MMP一9)，不仅如此，TIMP表 达也明显上调。这提示，MMP和(或)TIMP在内皮 细胞的表达能影响血管基质的稳定性，因此能促进 CCM出血。Rosell等 发现，ICH患者血肿周围组 织中存在 MMP一9过度表达，提示 MMP-9参与了血 肿周围组织损伤。 综上所述，ICH后的病理生理学过程和机制非 常复杂。尽管目前的研究已取得一些进展，但确切 的发病机制和各种病理生理学过程之间的相互联系 尚不完全清楚。随着对 ICH研究的不断深入，人们 会对血肿周围组织损伤有更加明确的认识和了解 ， 从而为ICH患者提供更有效和更合理的治疗方法 和措施。 参考文献 1 Ztm gX．LiH．Hu S．et a1．Brain edema afterintracerebral hemorrhage in rats：the role ofinfiammation．Neuro1 India,2006．54：402—407． 2 Nagatsuna Nomura S．Suehiro E．et a1．Systemic ada'ninistration of argatroban re,ices secondary brain damagein a rat model of／raracerelrd hemorrhage：hismpatholo~cal assesslllel~．Cerebrovasc Dis．2005．19： 192—200． 3 Guan JX．Sun 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Dziewas等的研究得出结论，在急性缺血性卒中患者 中，sA与 CRP和纤维蛋 白原水平增高独立相关。 他们推测，这 2种蛋白质是联系 sA与卒中的病理生理学通路的组成部分。 (李宏建) 维普资讯 http://www.cqvip.com