凝血异常

凝血与凝血异常疾病凝血与凝血异常疾病 谭获谭获 教授、主任医师教授、主任医师 医学博士医学博士 Tel: 13602725539 E-mail: tanhuo.2008@163.com 血 管 壁 损 伤 血管收缩 胶原 释放组织因子 内源性凝血途径 X 外源性凝血途径 血小板粘附、聚集 Xa 血小板聚集体 凝血酶原(II) 凝血酶(IIa) 初期止血血栓 二期止血血栓 （白色血栓） （红色血栓） 血液凝固血液凝固 z 血管损伤后出血 z 止血过程： 1. 血管收缩 ● 血管变窄 ● 目的是减少血液流向受损区域 2. 血小板堆积 ● 血小板快速流向创伤处 ●粘附在血管壁上 ●凝血因子促进血小板堆积 3. 纤维蛋白凝块形成 ●在血小板堆上形成紧密的纤维蛋白网 ●通过凝血因子的交互作用形成纤维蛋白, 该作用类似“多米诺骨牌” II VIIa III Ca2+ Xa XIa 内源性途径内源性途径 外源性途径外源性途径 X IX XIIIa XI XII XIIa 可溶性 纤维蛋白 纤维蛋白原 纤维蛋白凝块 Xa Va PL Ca2+ 凝血酶IIa IXa VIIIa Ca2+ PL 凝血与抗凝系统凝血与抗凝系统 抗凝机制 Ⅲ（TF） Ⅹa 凝血酶 凝血酶 抑制（激活）纤溶系统 内源 外源 Ⅻa Ⅺ Ⅸa Ⅷa Ⅴ Ⅶa Ⅹa AT-Ⅲ HC Ⅱ P C APC PS TFPI TM+凝血酶 纤维蛋白的形成及溶解纤维蛋白的形成及溶解 原发性纤溶亢进 继发性纤溶亢进(先有凝血发生) 凝血酶凝血酶 纤溶酶纤溶酶 纤溶酶纤溶酶 tPAtPA tPAtPA tPAtPA 纤溶酶原纤溶酶原 激活 抑制 抑制 血管内皮细胞血管内皮细胞 纤维蛋白纤维蛋白 释放 可溶性 FDP FDPFDP 肝脏吸收 PAI 纤维纤维蛋白蛋白溶解溶解 α2-抗纤溶酶 APTTAPTT 凝凝 血血 系系 统统 的的 检检 测测 内源性凝血途径 外源性凝血途径 受损组织 释放组织因子 TF + VII Ca2+ Xa V, Ca2+ PF3 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 共同通路 APTT试剂 XII XI IX VIII Ca2+ PF3 X X z [参考值] 因试剂不同而异，35~45s（国产试剂： 30~37s；进口试剂：25~30s）； 测定值比正常对照值延长10秒以上有临床 意义。 z [临床评价] 1、延长 2、缩短 3、肝素治疗的监护 PTPT 凝凝 血血 系系 统统 的的 检检 测测 内源性凝血途径 外源性凝血途径 TF(加入) TF + VII Ca2+ Xa V, Ca2+ PF3 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 共同通路 面损伤 XII XI IX VIII Ca2+ PF3 X X z [参考值 ] z 测定结果的方式有： z① 以测定秒数表示，13~15s，一般超过正常对照 值3秒为延长； z② 凝血酶原时间比值（PTR）=受检者PT(S)/正 常对照PT(S)，参考值为1.00±0.05； z③ 国际化比值（INR）=PTRISI （式中ISI为 国际敏感度指数），ISI值愈低，INR愈准确。 z [临床评价 ] 1、延长 2、缩短 3、口服抗凝剂的监测 FbgFbg 凝血瀑布与对应检查凝血瀑布与对应检查 Ⅻ 、XI、 IX IXa X Xa II (凝血酶原) IIa (凝血酶) I (纤维蛋白原) 纤维蛋白 血栓 VIIa X TFPI 组织因子 内源性途径 外源性途径 TFPI TFPI vWF +VIIIVIII 凝血异常疾病凝血异常疾病分类分类 （一）血友病和血管性血友病 （二）先天性联锁（组合）因子缺陷 FII、V、X组合最常见; FVII、XI、IX其次 （三）先天性单一因子缺陷 除TF、Ca2+外其他均可缺陷，最常见为FVII 缺陷 （四）依赖VitK凝血因子缺乏症 缺乏维生素K致有功能的FII、VII、IX、X合成减少 （五）肝脏疾病的凝血障碍 多种因子合成减少或消耗增多 (六) DIC DICDIC诊断标准诊断标准 一般诊断标准： z 1、存在易于引起DIC基础疾病，如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术 及创伤等 z 2、有下列两项以上临床表现： z ① 多发性出血倾向； z ② 不易以原发病解释的微循环衰竭或休克； z ③ 多发性微血管栓塞症状、体征，如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早 期出现的肾、肺、脑等脏器功能不全； z ④ 抗凝治疗有效。 z 3、实验室检查符合下列标准（同时有以下三项以上异常）： z ① 血小板低于100×109/L或进行性下降； z ② 纤维蛋白原＜1.5g/L或呈进行性下降，或＞4.0g/L； z ③ 3P试验阳性或FDP＞20mg/L或D-二聚体水平升高（阳性）； z ④ 凝血酶原时间缩短或延长3秒以上或呈动态性变化或APTT延长10秒以上； z ⑤ 疑难或其他特殊患者，可考虑行抗凝血酶、因子Ⅷ：C及凝血，纤溶、血小 板活化分子标记物测定。 ISTH (International Society of Thrombosis and Haemostasis) Scoring algorithm ISTH (International Society of Thrombosis and Haemostasis) Scoring algorithm 个体化治疗 出血部位及程度 血栓部位及程度 病情缓急 血流动力学状态 年龄 其他临床情况 去除触发因素 切除子宫 抗生素治疗 控制休克 补充血容量 维持血压 辅助通气 激素治疗 抗肿瘤治疗 其他相应治疗 终止血管内凝血 普通肝素 低分子量肝素 抗凝血酶制剂 活化蛋白C治疗 抗血小板制剂 水蛭素 补充成分血 血小板 洗涤红细胞 抗凝血酶制剂 新鲜冰冻血浆 凝血酶原制剂 冷沉淀 抑制纤溶 α-氨基己酸 氨甲环酸 治疗 终止血管内凝血 肝素肝素//低分子量肝素低分子量肝素 z ICU病房病人静脉血栓形成和肺部的栓塞比率高; 败血症病人:低剂量肝素是一种标准疗法 z 在急性期，因acute phase protein 增加，肝 素生理活性较差，所以低分子量肝素较被推荐 z 推荐的剂量为每天 40毫克的enoxaparin; 3800 aXa U nadroparin; 5000 aXa U dalteparin。 抗凝血酶(AT) AT是一个丝氨酸蛋白酶抑制物,主要抗凝作用：灭活凝血 酶、因子Ⅹa、因子Ⅸa以及Ⅶa∕TF。AT对炎症的抑制机制 包括： ①AT可以防止参与凝血过程的组成成分与活化细胞接触， 从而限制粘附分子、细胞因子以及介质如PAF的表达 ②AT与葡胺聚糖结合，可诱导PGI2形成增加 ③AT是一个潜在的溶酶体蛋白酶抑制剂，这些溶酶体蛋白 酶在败血症或内毒素休克的晚期以及严重外伤时血浆浓 度明显提高 ④AT与某些细菌毒素(如内毒素)均可与细胞表面葡胺聚糖 结合，故可通过竟争作用而减轻细菌毒素的细胞反应 ATAT z 药用AT目前主要来自血浆浓缩物及基因重组制剂等 z DIC时用量为首剂40～80 IU/kg·d，静脉注射，以后逐 日递减，以维持AT活性至80～160%为度 z 由于AT-血中半寿期长达50小时以上，因此一般每日用药 一次即已足够;疗程5～7天 z 不主张与肝素、低分子量肝素联用。 APC + PS APC + PS 形成复合物形成复合物 灭活因子灭活因子ⅧⅧaa、、ⅤⅤaa 进而抑制因子进而抑制因子ⅩⅩaa及凝血酶的生成。及凝血酶的生成。 在内毒素和败血症休克模型中，在内毒素和败血症休克模型中，APCAPC能明显抑制炎症反能明显抑制炎症反 应、提高动物的存活率。最近国外应、提高动物的存活率。最近国外ⅢⅢ期临床研究表明使用期临床研究表明使用 重组的活化人蛋白质重组的活化人蛋白质C(rhAPCC(rhAPC))治疗严重败血症的病人已取治疗严重败血症的病人已取 得一定疗效。得一定疗效。 活化蛋白C系统 APC+PS APCAPC z APC( drotreeogin alpha activated，Xigris ) 治疗严重脓毒症 z APC-drotrecogin-α: 12～18µg/kg/H/或24～ 30µg/kg/H, 持续静滴×4天 z 减轻出血，对MOF（multiorgan dysfunction syndrome）无效 水蛭素水蛭素 z 基因重组水蛭素(r-Hirudin)为强力凝血酶抑 制剂 z 用法：0.005mg/kg·h，持续静脉滴注，疗程4 ～8日 Copyright ©2010 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply. New oral anticoagulants under development that target factor IIa and factor Xa 成分输血 红细胞：保持红细胞：保持HbHb水平水平 60 60 -- 100 g/L100 g/L 输血量的增加，器官衰 竭及败血症的发病率明 显增加，存活率下降 Vox Sanguinis (2007) 92 , 69–78 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 循环 衰竭 呼吸 衰竭 肾 衰 凝血 功能 障碍 脓毒 血症 存活 率 发 生 率 （ % ） 非MBT 轻度MBT 中度MBT 严重MBT 血小板：保持血小板：保持5050××101099/L/L 新鲜冷冻血浆新鲜冷冻血浆 z 病人在PT 或APTT正常值的1.5倍之延长时可以应使 用新鲜冷冻血浆 z 用量建议是10-15ml/kg，或400-460ml (约为6.5 ml/kg) z 目标是使凝血因子维持30IU/dl以上 冷沉淀冷沉淀 z 主要用于补充纤维蛋白原，维持0.5 -1g/L 活化因子活化因子ⅦⅦ （（诺其诺其®®））的应用的应用 在血管损伤局部放 大正常的 TF/VIIa 途径 药理剂量下诺其®可 以在活化的血小 板表面直接激活 FX,该过程不依 赖TF的存在 在损伤局部增加凝 血酶产生，形成 稳定的血凝块 诺其治疗诺其治疗DICDIC的使用原则的使用原则 z 出血明显，大量凝血因子消耗； z 诺其发挥止血作用的最佳条件：纤维蛋白原 >1.5g/L 和血小板计数 >40×109/L z 低Ph值不利治疗结果 z 低体温不利治疗结果 诺其使用注意事项诺其使用注意事项 z 2–8°C 保存3年 z 配液后室温或2–8°C 保存 3 小时 z 使用时静脉3-5分钟 内推注完毕 z 常规剂量40－90µg/kg z 【规格】60KIU（1.2mg)/支 THANK YOU 血液凝固 凝血与抗凝系统 纤维蛋白的形成及溶解 APTT 凝血系统的检测 PT 凝血系统的检测 Fbg 凝血瀑布与对应检查 凝血异常疾病分类 DIC诊断标准 肝素/低分子量肝素 抗凝血酶(AT) AT APC + PS 形成复合物� � 灭活因子Ⅷa、Ⅴa�� 进而抑制因子Ⅹa及凝血酶的生成。��在 APC 水蛭素 红细胞：保持Hb水平 60 - 100 g/L 新鲜冷冻血浆 活化因子Ⅶ （诺其®）的应用 诺其治疗DIC的使用原则 诺其使用注意事项