国家食品药品监督管理局
进口药品注册标准
标准号: JX20080210
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埃索美拉唑钠
Esomeprazole Sodium
C17H18N3NaO3S 367.4
本品为 S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠。含
C17H18N3NaO3S 不得少于 98.0%。
【性状】 本品为白色至类白色粉末。
本品在乙醇中易溶。
【鉴别】 (1)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致(中国药典 2005 年版二部附录 IV C)。
(2)取本品约 195mg,置 200ml 量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取 10ml,置 100ml
量瓶中,加 3.8%氯化钾溶液 10ml,加水稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。另精密量取钠标准溶液
(Na 1.0g/L)1ml,置 25ml 量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,精密量取 15ml,置 100ml 量瓶中,加 3.8%
氯化钾溶液 10ml,加水稀释至刻度,摇匀,作为标准溶液。取上述两种溶液,照原子吸收分光光度法(中
国药典 2005 年版二部附录 IV D),分别在 589.0nm 的波长处测定,供试品溶液和标准溶液的吸光度应
基本一致。
【检查】 碱度 取本品 2.0g,加水 100ml 溶解后,依法测定(中国药典 2005 年版二部附录 VI H),
pH 值应为 10.3~11.3。
吸光度 取本品 2.0 g,加甲醇 100 ml 使溶解,立即照紫外可见分光光度法(中国药典 2005 年版二
部附录 IV A),在 440nm 和 650nm 的波长处分别测定吸光度,均不得过 0.05。
有关物质 照高效液相色谱法(中国药典 2005 年版二部附录 V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶(Microspher C18,3μm,4.6×100mm)为填充
剂,以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)(每 1L 中含磷酸二氢钠 0.0052mol 和磷酸氢二钠 0.032mol 的溶液)-水
+Na
OCH3
N-
N
S
N
CH3
OCH3
CH3 O
(10∶10∶80)为流动相 A,以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)-水(80∶1∶19)为流动相 B,照下
进行梯度洗
脱,流速为 1.0ml/min,检测波长为 302nm。分别取奥美拉唑对照品和 H 168/66(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基
-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基}-1H-苯并咪唑)对照品适量,加流动相 A 溶解并稀释制成每 1ml 中均
约含 0.02mg 的混合溶液,取 20μl 注入液相色谱仪,奥美拉唑峰的保留时间应为 14~19 分钟,奥美拉
唑峰与 H168/66 峰的分离度应不小于 2.5。
时间(分钟) 流动相 A(%) 流动相 B(%)
0 100 0
10 80 20
30 0 100
31 100 0
45 100 0
测定法 取本品适量,精密称定,加流动相 A 溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 0.2mg 的溶液,
作为供试品溶液(临用新制);量取适量,加流动相 A 稀释制成每 1ml 中约含 0.2μg 的溶液,作为对照溶
液。取对照溶液 20μl 注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分峰的峰高约为满量程的 20%,再精
密量取供试品溶液 20μl 注入液相色谱仪,记录色谱图至 30 分钟。供试品溶液如显杂质峰,照下表确定
各峰的归属,按面积归一化法计算,H168/66 的量不得过 0.2%、H431/41 和 H193/61 的量均不得过 0.1%,
其他单个杂质的量不得过 0.1%,杂质总量不得过 0.5%。
表 1. 有关物质相对保留时间表
化合物 相对保留时间
H 431/41 0.21
H 168/66 0.92
埃索美拉唑 1.00
H 193/61 1.10
对映体纯度 照高效液相色谱法(中国药典 2005 年版二部附录 V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验 以 α1-酸性糖蛋白(α1-acidglycoprotein)键合硅胶为填充剂;以乙腈-磷
酸盐缓冲液(pH6.0)(取每 1L 中含磷酸二氢钠 0.07mol 与磷酸氢二钠 0.01mol 的溶液 100ml,加水稀释至
400ml)(75∶425)为流动相,检测波长为 302nm。取奥美拉唑对照品 18mg,置 100ml 量瓶中,加甲醇 5ml
使溶解,用磷酸盐缓冲液(pH11.0)(每 1L 中含磷酸钠 0.028mol 与磷酸氢二钠 0.011mol 的溶液)稀释至刻
度,摇匀,精密量取 2ml,置 100ml 量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀。取 20μl 注入液相色谱仪,出峰
顺序为 H199/19 峰和埃索美拉唑峰,埃索美拉唑峰的保留时间应为 4~5 分钟,两峰的分离度应不小于
3。
测定法 取本品适量,精密称定,用磷酸盐缓冲液(pH11.0)溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含
0.32mg 的溶液,精密量取 2ml,置 20ml 量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;量取适量,
加水稀释制成每 1ml 中约含 0.16μg 的溶液,作为对照溶液。取对照溶液 20μl 注入液相色谱仪,调节检
测灵敏度,使主成分峰的峰高约为满量程的 20%,再精密量取供试品溶液 20μl 注入液相色谱仪,按
H199/19 峰面积与 H199/19 与埃索美拉唑峰面积之和的比计算,含 H199/19 不得过 0.5%。
残留溶剂 精密称取甲苯 38mg,置 100ml 量瓶中,加 N,N-二甲基乙酰胺稀释至刻度,摇匀;精密
称取丙酮 62mg 与乙腈 25mg,置 100ml 量瓶中,精密加入甲苯溶液 10ml,加 N,N-二甲基乙酰胺稀释至
刻度,摇匀,精密量取 2ml,置 20ml 顶空取样瓶中,精密称入本品 0.25g,密封,摇匀,作为对照溶液;
另取本品 0.25g,精密称定,置 20ml 顶空取样瓶中,精密加 N,N-二甲基乙酰胺 2ml,摇匀,作为供试品
溶液。取对照溶液与供试品溶液,于 70°C 加热 20 分钟,照残留溶剂测定法(中国药典 2005 年版二部附
录 VIII P 第二法),用 6%氰丙基-94%甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱(DB-624,0.53mm×30m×3μm),进样口
温度为 200°C,柱温为 40℃保持 5 分钟,以每分钟 10°C 的速率升温至 100°C,再以每分钟 30℃的速率
升温至 230°C,保持 3 分钟,检测器为氢火焰离子化检测器,检测器温度为 280°C,分别依法测定,各
峰之间的分离度应不小于 3,按外标法计算,含丙酮不得过 0.5%,含乙腈不得过 0.1%,含甲苯不得过
0.03%。
重金属 取本品 1.0g,依法检查(欧洲药典第六版 2.4.8,
C),含重金属不得过百万分之二十。
微生物限度 取本品,用 pH7.0 无菌氯化钠—蛋白胨缓冲液溶解,经薄膜过滤法处理后,照微生物
限度检查法(中国药典 2005 年版二部附录 XI J)检查。每 1g 检出细菌、霉菌和酵母菌总数不得过 100CFU。
【含量测定】 取本品约 0.3g,精密称定,加新沸冷水 50ml 使溶解,照电位滴定法(中国药典 2005
年版二部附录 VII A),用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定。每 1ml 盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于 36.74mg 的
C17H18N3NaO3S。
【生产国别及生产企业】 瑞典 AstraZeneca AB
【复核单位】 上海市食品药品检验所
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发布日期:
国家食品药品监督管理局
进口药品注册标准复核说明
标准号: JX20080210
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埃索美拉唑钠质量标准复核起草说明
一、概况
本品为瑞典 AstraZeneca AB 生产的一种质子泵抑制剂,奥美拉唑钠是其消旋体,各国药典均未收
载。我所曾对该产品质量标准进行过复核(进口药品注册标准号为:JX20060007),现企业对该产品的重
金属检查项进行变更,我所按现行企业标准再次进行复核。经对阿斯利康制药有限公司以申请编号
JYHB0701101 国和复核编号 F2008245 送检的三批样品(3501、3601、3801),按拟定进口药品注册标准
检验,结果均符合
。关于质量标准制定的说明中,未重新复核项目的说明仍采用上次复核说明的内
容。
二、关于质量标准制订的说明
1. 品名 本品的英文名为 Esomeprazole Sodium,化学名为 S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-
吡啶基)甲基]亚磺酰基]}-1H-苯并咪唑钠盐,分子式为 C17H18N3NaO3S,结构式为:
根据《中国药品通用名称》命名为埃索美拉唑钠。
2. 含量限度 采用酸碱电位滴定法测定,含量限度为不得少于 98.0%。
3. 性状 (1)性状 三批样品均为白色粉末,均符合规定。
(2)溶解度 本品在乙醇中易溶。
4. 鉴别 (1)采用溴化钾压片法,用红外分光光度计测定所得的图谱应与对照品的图谱一致。
(2)按企业标准制订。钠的测定浓度为 6μg/ml,对供试品溶液和标准溶液分别在 589.0nm 或 330.2nm
的波长处进行测定,经复核,三批样品在 589.0nm 和 330.2nm 的波长处的吸光度均与标准溶液基本一致。
由于供试品溶液在 330.2nm 波长处的吸光度过小,因此标准拟定为在 589.0nm 的波长处测定。企业标准
中供试品溶液的吸光度应在标准溶液的吸光度±20%的范围内,参照国内鉴别方法的制定,拟定为供试
品溶液和标准溶液的吸光度应基本一致。
5. 检查 (1)碱度 按照企业标准制订。经复核,三批样品的 pH 值均为 10.8,均符合规定。
(2)吸光度 按照企业标准制订。此项检查在 400nm 波长处测定吸光度是考察样品的颜色变化,在
650nm 波长处测定吸光度是考察溶液的澄清度。经复核,三批样品在 440 和 650nm 的波长处的吸光度
均小于 0.02,均符合规定。
(3)有关物质 按企业标准制订。采用高效液相色谱法,各已知杂质以相对保留时间确定归属,按
面积归一化法进行计算(相对保留时间见表 1)。经复核,将 H168/66 对照品溶液与奥美拉唑对照品溶液
定量稀释制成 0.1%的对照溶液,其峰面积与未稀释对照品峰面积的比均约为 0.1%,因此在测定范围内,
浓度与面积成线性。且根据企业的方法验证
,各已知杂质(H168/66、H431/41 和 H 193/61)的相对响
应因子均在 1 附近,故采用归一化法计算还是合理的。
我所采用 C18 柱(Microspher 3μm,4.6×100mm)测定的相对保留时间与企业标准基本一致。奥美拉
唑峰的保留时间为 14.6 分钟,H168/66 峰与奥美拉唑峰的分离度为 10.7(图 1)。
表 1.有关物质相对保留时间表
相对保留时间 化合物 企业标准 实测
H 431/41 0.21 0.21
H 168/66 0.92 0.90
埃索美拉唑 1.00 1.00
H 193/61 1.10 1.11
H 168/66 在合成以及贮藏过程中生成。H431/41 和 H193/61 是另外两个主要降解产物,在相对湿度
高时促使其生成。因此,需对它们进行控制。
试验中发现,供试品溶液放置后,其他杂质峰明显增加(见图 2、3),因此应新鲜制备。经复核,三
批样品的检验结果均符合规定。H 168/66 的检测限为 0.21ng。
主要杂质的代号与化学名称
代号 化学名称
H 193/61
(位置异构体)
5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]
sulfinyl]-1-methyl-1H-benzimidazole 和 6-Methoxy-2-[[(4-methoxy
-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl] -1-methyl-1H –benzimidazole
H 168/66 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl
-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H -benzimidazole
H 431/41 1,4-dihydro-1-(5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)-3,5-dimethyl
-4-oxo-2-pyridinecarboxylic acid
图 1. 系统适用性色谱图
1—H168/66 2—奥美拉唑 3—H193/61
图 2. 供试品典型色谱图(新鲜制备)
1- H 168/66 2-埃索美拉唑 3-H 193/61
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图 3. 供试品典型色谱图(放置后)
1-H31/41 2-H189/65 3- H118/87 4- H16866 5-埃索美拉唑 6- H 168/22
(4)对映体纯度 埃索美拉唑为奥美拉唑的 S-异构体,采用企业标准的色谱条件测定。我所采用手
性色谱柱(Chiral-AGP 5μm,4.0×100mm),奥美拉唑中两个对映体峰完全分离,分离度为 4.2(见图 4),
其中第二个被洗脱的峰为 S-对映体峰,即为埃索美拉唑峰,保留时间为 5.4 分钟,第一个被洗脱的峰为
H199/19 峰。经试验,三批样品均未检测出 H199/19。H199/19 的检测限为 0.37ng。
图 4.奥美拉唑色谱图
1—H199/19 2—埃索美拉唑
(5)残留溶剂 企业资料中对照品的浓度与供试品浓度不匹配,我所在复核时调整对照浓度与限度
一致。采用 6%氰丙基-94%甲基聚硅氧烷色谱柱(DB-624,0.53mm×30m×3μm),色谱条件基本与企业标
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准一致,因为 DB-624 的最高使用温度仅为 260°C,为减少柱流失保护色谱柱,在不影响分离的条件下,
把程序升温的最高温度从 250°C 降为 230°C。在此条件下,丙酮与乙腈峰的分离度为 3.7,乙腈与甲苯
峰的分离度为 69.9(典型色谱图见图 5),精密度试验结果,丙酮的 RSD 为 0.9%(n=6),乙腈的 RSD 为
1.2%(n=6),甲苯的 RSD 为 3.8%(n=6),三批供试品的测定结果见下表。
批号 丙酮(%) 乙腈(%) 甲苯(%)
2001 0.004 0.04 未检出
2101 0.008 0.04 未检出
1901 0.003 0.02 0.0003
图 5. 残留溶剂测定对照气相色谱图
1.丙酮 2.乙腈 3.甲苯 4. N,N-二甲基乙酰
(6)重金属 企业标准采用欧洲药典重金属检测方法 C 进行重金属检查,限度为不得过百万分之二
十。与原标准相比除了制备供试品溶液、标准溶液、空白溶液以外,增加了监控溶液,要求标准溶液与
空白溶液相比应显示淡棕色;监控溶液与标准溶液相比应颜色相当或更深。经复核,三批样品的重金属
均符合规定。
(7)微生物限度 申报单位提供了本品的微生物限度验证试验资料。我所对申报单位提供的验证报
告按中国药典 2005 年版二部附录要求进行了大肠埃希菌的复核,经验证,样品可采用薄膜过滤的方法
进行检验。本品参照欧洲药典方法进行复核检验,同时按中国药典 2005 年版二部附录要求进行样品的
平行复核检验。且两次复核检验结果一致。故微生物限度检查按中国药典 2005 年版二部薄膜过滤的方
法进行,限度规定为:每 1g 检出细菌、霉菌和酵母菌总数不得过 100CFU。
6. 含量测定 采用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定,以电位指示终点。经复核,三批样品结果分别为
100.0%、99.8%和 99.7%,经精密度试验,RSD 为 0.1%(n=5)。
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