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埃索美拉唑钠进口标准

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埃索美拉唑钠进口标准 国家食品药品监督管理局 进口药品注册标准 标准号: JX20080210 __________________________________________________________________ 埃索美拉唑钠 Esomeprazole Sodium C17H18N3NaO3S 367.4 本品为 S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠。含 C17H18N3NaO3S 不得少于 98.0%。 ...
埃索美拉唑钠进口标准
国家食品药品监督管理局 进口药品注册标准 标准号: JX20080210 __________________________________________________________________ 埃索美拉唑钠 Esomeprazole Sodium C17H18N3NaO3S 367.4 本品为 S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠。含 C17H18N3NaO3S 不得少于 98.0%。 【性状】 本品为白色至类白色粉末。 本品在乙醇中易溶。 【鉴别】 (1)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致(中国药典 2005 年版二部附录 IV C)。 (2)取本品约 195mg,置 200ml 量瓶中,加水溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取 10ml,置 100ml 量瓶中,加 3.8%氯化钾溶液 10ml,加水稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液。另精密量取钠标准溶液 (Na 1.0g/L)1ml,置 25ml 量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,精密量取 15ml,置 100ml 量瓶中,加 3.8% 氯化钾溶液 10ml,加水稀释至刻度,摇匀,作为标准溶液。取上述两种溶液,照原子吸收分光光度法(中 国药典 2005 年版二部附录 IV D),分别在 589.0nm 的波长处测定,供试品溶液和标准溶液的吸光度应 基本一致。 【检查】 碱度 取本品 2.0g,加水 100ml 溶解后,依法测定(中国药典 2005 年版二部附录 VI H), pH 值应为 10.3~11.3。 吸光度 取本品 2.0 g,加甲醇 100 ml 使溶解,立即照紫外可见分光光度法(中国药典 2005 年版二 部附录 IV A),在 440nm 和 650nm 的波长处分别测定吸光度,均不得过 0.05。 有关物质 照高效液相色谱法(中国药典 2005 年版二部附录 V D)测定。 色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶(Microspher C18,3μm,4.6×100mm)为填充 剂,以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)(每 1L 中含磷酸二氢钠 0.0052mol 和磷酸氢二钠 0.032mol 的溶液)-水 +Na OCH3 N- N S N CH3 OCH3 CH3 O (10∶10∶80)为流动相 A,以乙腈-磷酸盐缓冲液(pH7.6)-水(80∶1∶19)为流动相 B,照下进行梯度洗 脱,流速为 1.0ml/min,检测波长为 302nm。分别取奥美拉唑对照品和 H 168/66(5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基 -3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基}-1H-苯并咪唑)对照品适量,加流动相 A 溶解并稀释制成每 1ml 中均 约含 0.02mg 的混合溶液,取 20μl 注入液相色谱仪,奥美拉唑峰的保留时间应为 14~19 分钟,奥美拉 唑峰与 H168/66 峰的分离度应不小于 2.5。 时间(分钟) 流动相 A(%) 流动相 B(%) 0 100 0 10 80 20 30 0 100 31 100 0 45 100 0 测定法 取本品适量,精密称定,加流动相 A 溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 0.2mg 的溶液, 作为供试品溶液(临用新制);量取适量,加流动相 A 稀释制成每 1ml 中约含 0.2μg 的溶液,作为对照溶 液。取对照溶液 20μl 注入液相色谱仪,调节检测灵敏度,使主成分峰的峰高约为满量程的 20%,再精 密量取供试品溶液 20μl 注入液相色谱仪,记录色谱图至 30 分钟。供试品溶液如显杂质峰,照下表确定 各峰的归属,按面积归一化法计算,H168/66 的量不得过 0.2%、H431/41 和 H193/61 的量均不得过 0.1%, 其他单个杂质的量不得过 0.1%,杂质总量不得过 0.5%。 表 1. 有关物质相对保留时间表 化合物 相对保留时间 H 431/41 0.21 H 168/66 0.92 埃索美拉唑 1.00 H 193/61 1.10 对映体纯度 照高效液相色谱法(中国药典 2005 年版二部附录 V D)测定。 色谱条件与系统适用性试验 以 α1-酸性糖蛋白(α1-acidglycoprotein)键合硅胶为填充剂;以乙腈-磷 酸盐缓冲液(pH6.0)(取每 1L 中含磷酸二氢钠 0.07mol 与磷酸氢二钠 0.01mol 的溶液 100ml,加水稀释至 400ml)(75∶425)为流动相,检测波长为 302nm。取奥美拉唑对照品 18mg,置 100ml 量瓶中,加甲醇 5ml 使溶解,用磷酸盐缓冲液(pH11.0)(每 1L 中含磷酸钠 0.028mol 与磷酸氢二钠 0.011mol 的溶液)稀释至刻 度,摇匀,精密量取 2ml,置 100ml 量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀。取 20μl 注入液相色谱仪,出峰 顺序为 H199/19 峰和埃索美拉唑峰,埃索美拉唑峰的保留时间应为 4~5 分钟,两峰的分离度应不小于 3。 测定法 取本品适量,精密称定,用磷酸盐缓冲液(pH11.0)溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 0.32mg 的溶液,精密量取 2ml,置 20ml 量瓶中,用水稀释至刻度,摇匀,作为供试品溶液;量取适量, 加水稀释制成每 1ml 中约含 0.16μg 的溶液,作为对照溶液。取对照溶液 20μl 注入液相色谱仪,调节检 测灵敏度,使主成分峰的峰高约为满量程的 20%,再精密量取供试品溶液 20μl 注入液相色谱仪,按 H199/19 峰面积与 H199/19 与埃索美拉唑峰面积之和的比计算,含 H199/19 不得过 0.5%。 残留溶剂 精密称取甲苯 38mg,置 100ml 量瓶中,加 N,N-二甲基乙酰胺稀释至刻度,摇匀;精密 称取丙酮 62mg 与乙腈 25mg,置 100ml 量瓶中,精密加入甲苯溶液 10ml,加 N,N-二甲基乙酰胺稀释至 刻度,摇匀,精密量取 2ml,置 20ml 顶空取样瓶中,精密称入本品 0.25g,密封,摇匀,作为对照溶液; 另取本品 0.25g,精密称定,置 20ml 顶空取样瓶中,精密加 N,N-二甲基乙酰胺 2ml,摇匀,作为供试品 溶液。取对照溶液与供试品溶液,于 70°C 加热 20 分钟,照残留溶剂测定法(中国药典 2005 年版二部附 录 VIII P 第二法),用 6%氰丙基-94%甲基聚硅氧烷毛细管色谱柱(DB-624,0.53mm×30m×3μm),进样口 温度为 200°C,柱温为 40℃保持 5 分钟,以每分钟 10°C 的速率升温至 100°C,再以每分钟 30℃的速率 升温至 230°C,保持 3 分钟,检测器为氢火焰离子化检测器,检测器温度为 280°C,分别依法测定,各 峰之间的分离度应不小于 3,按外标法计算,含丙酮不得过 0.5%,含乙腈不得过 0.1%,含甲苯不得过 0.03%。 重金属 取本品 1.0g,依法检查(欧洲药典第六版 2.4.8, C),含重金属不得过百万分之二十。 微生物限度 取本品,用 pH7.0 无菌氯化钠—蛋白胨缓冲液溶解,经薄膜过滤法处理后,照微生物 限度检查法(中国药典 2005 年版二部附录 XI J)检查。每 1g 检出细菌、霉菌和酵母菌总数不得过 100CFU。 【含量测定】 取本品约 0.3g,精密称定,加新沸冷水 50ml 使溶解,照电位滴定法(中国药典 2005 年版二部附录 VII A),用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定。每 1ml 盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于 36.74mg 的 C17H18N3NaO3S。 【生产国别及生产企业】 瑞典 AstraZeneca AB 【复核单位】 上海市食品药品检验所 ______________________________________________________________________________ 发布日期: 国家食品药品监督管理局 进口药品注册标准复核说明 标准号: JX20080210 __________________________________________________________________ 埃索美拉唑钠质量标准复核起草说明 一、概况 本品为瑞典 AstraZeneca AB 生产的一种质子泵抑制剂,奥美拉唑钠是其消旋体,各国药典均未收 载。我所曾对该产品质量标准进行过复核(进口药品注册标准号为:JX20060007),现企业对该产品的重 金属检查项进行变更,我所按现行企业标准再次进行复核。经对阿斯利康制药有限公司以申请编号 JYHB0701101 国和复核编号 F2008245 送检的三批样品(3501、3601、3801),按拟定进口药品注册标准 检验,结果均符合。关于质量标准制定的说明中,未重新复核项目的说明仍采用上次复核说明的内 容。 二、关于质量标准制订的说明 1. 品名 本品的英文名为 Esomeprazole Sodium,化学名为 S-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2- 吡啶基)甲基]亚磺酰基]}-1H-苯并咪唑钠盐,分子式为 C17H18N3NaO3S,结构式为: 根据《中国药品通用名称》命名为埃索美拉唑钠。 2. 含量限度 采用酸碱电位滴定法测定,含量限度为不得少于 98.0%。 3. 性状 (1)性状 三批样品均为白色粉末,均符合规定。 (2)溶解度 本品在乙醇中易溶。 4. 鉴别 (1)采用溴化钾压片法,用红外分光光度计测定所得的图谱应与对照品的图谱一致。 (2)按企业标准制订。钠的测定浓度为 6μg/ml,对供试品溶液和标准溶液分别在 589.0nm 或 330.2nm 的波长处进行测定,经复核,三批样品在 589.0nm 和 330.2nm 的波长处的吸光度均与标准溶液基本一致。 由于供试品溶液在 330.2nm 波长处的吸光度过小,因此标准拟定为在 589.0nm 的波长处测定。企业标准 中供试品溶液的吸光度应在标准溶液的吸光度±20%的范围内,参照国内鉴别方法的制定,拟定为供试 品溶液和标准溶液的吸光度应基本一致。 5. 检查 (1)碱度 按照企业标准制订。经复核,三批样品的 pH 值均为 10.8,均符合规定。 (2)吸光度 按照企业标准制订。此项检查在 400nm 波长处测定吸光度是考察样品的颜色变化,在 650nm 波长处测定吸光度是考察溶液的澄清度。经复核,三批样品在 440 和 650nm 的波长处的吸光度 均小于 0.02,均符合规定。 (3)有关物质 按企业标准制订。采用高效液相色谱法,各已知杂质以相对保留时间确定归属,按 面积归一化法进行计算(相对保留时间见表 1)。经复核,将 H168/66 对照品溶液与奥美拉唑对照品溶液 定量稀释制成 0.1%的对照溶液,其峰面积与未稀释对照品峰面积的比均约为 0.1%,因此在测定范围内, 浓度与面积成线性。且根据企业的方法验证,各已知杂质(H168/66、H431/41 和 H 193/61)的相对响 应因子均在 1 附近,故采用归一化法计算还是合理的。 我所采用 C18 柱(Microspher 3μm,4.6×100mm)测定的相对保留时间与企业标准基本一致。奥美拉 唑峰的保留时间为 14.6 分钟,H168/66 峰与奥美拉唑峰的分离度为 10.7(图 1)。 表 1.有关物质相对保留时间表 相对保留时间 化合物 企业标准 实测 H 431/41 0.21 0.21 H 168/66 0.92 0.90 埃索美拉唑 1.00 1.00 H 193/61 1.10 1.11 H 168/66 在合成以及贮藏过程中生成。H431/41 和 H193/61 是另外两个主要降解产物,在相对湿度 高时促使其生成。因此,需对它们进行控制。 试验中发现,供试品溶液放置后,其他杂质峰明显增加(见图 2、3),因此应新鲜制备。经复核,三 批样品的检验结果均符合规定。H 168/66 的检测限为 0.21ng。 主要杂质的代号与化学名称 代号 化学名称 H 193/61 (位置异构体) 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl] sulfinyl]-1-methyl-1H-benzimidazole 和 6-Methoxy-2-[[(4-methoxy -3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl] -1-methyl-1H –benzimidazole H 168/66 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl -2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H -benzimidazole H 431/41 1,4-dihydro-1-(5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)-3,5-dimethyl -4-oxo-2-pyridinecarboxylic acid 图 1. 系统适用性色谱图 1—H168/66 2—奥美拉唑 3—H193/61 图 2. 供试品典型色谱图(新鲜制备) 1- H 168/66 2-埃索美拉唑 3-H 193/61 min0 5 10 15 20 25 mAU 0 50 100 150 200 250 1 2 3 min0 5 10 15 20 25 mAU 0 2 4 6 8 1 2 3 图 3. 供试品典型色谱图(放置后) 1-H31/41 2-H189/65 3- H118/87 4- H16866 5-埃索美拉唑 6- H 168/22 (4)对映体纯度 埃索美拉唑为奥美拉唑的 S-异构体,采用企业标准的色谱条件测定。我所采用手 性色谱柱(Chiral-AGP 5μm,4.0×100mm),奥美拉唑中两个对映体峰完全分离,分离度为 4.2(见图 4), 其中第二个被洗脱的峰为 S-对映体峰,即为埃索美拉唑峰,保留时间为 5.4 分钟,第一个被洗脱的峰为 H199/19 峰。经试验,三批样品均未检测出 H199/19。H199/19 的检测限为 0.37ng。 图 4.奥美拉唑色谱图 1—H199/19 2—埃索美拉唑 (5)残留溶剂 企业资料中对照品的浓度与供试品浓度不匹配,我所在复核时调整对照浓度与限度 一致。采用 6%氰丙基-94%甲基聚硅氧烷色谱柱(DB-624,0.53mm×30m×3μm),色谱条件基本与企业标 min0 5 10 15 20 25 mAU 0 2 4 6 8 1 2 3 5 6 4 min0 2 4 6 mAU 0 5 10 15 20 25 1 2 准一致,因为 DB-624 的最高使用温度仅为 260°C,为减少柱流失保护色谱柱,在不影响分离的条件下, 把程序升温的最高温度从 250°C 降为 230°C。在此条件下,丙酮与乙腈峰的分离度为 3.7,乙腈与甲苯 峰的分离度为 69.9(典型色谱图见图 5),精密度试验结果,丙酮的 RSD 为 0.9%(n=6),乙腈的 RSD 为 1.2%(n=6),甲苯的 RSD 为 3.8%(n=6),三批供试品的测定结果见下表。 批号 丙酮(%) 乙腈(%) 甲苯(%) 2001 0.004 0.04 未检出 2101 0.008 0.04 未检出 1901 0.003 0.02 0.0003 图 5. 残留溶剂测定对照气相色谱图 1.丙酮 2.乙腈 3.甲苯 4. N,N-二甲基乙酰 (6)重金属 企业标准采用欧洲药典重金属检测方法 C 进行重金属检查,限度为不得过百万分之二 十。与原标准相比除了制备供试品溶液、标准溶液、空白溶液以外,增加了监控溶液,要求标准溶液与 空白溶液相比应显示淡棕色;监控溶液与标准溶液相比应颜色相当或更深。经复核,三批样品的重金属 均符合规定。 (7)微生物限度 申报单位提供了本品的微生物限度验证试验资料。我所对申报单位提供的验证报 告按中国药典 2005 年版二部附录要求进行了大肠埃希菌的复核,经验证,样品可采用薄膜过滤的方法 进行检验。本品参照欧洲药典方法进行复核检验,同时按中国药典 2005 年版二部附录要求进行样品的 平行复核检验。且两次复核检验结果一致。故微生物限度检查按中国药典 2005 年版二部薄膜过滤的方 法进行,限度规定为:每 1g 检出细菌、霉菌和酵母菌总数不得过 100CFU。 6. 含量测定 采用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定,以电位指示终点。经复核,三批样品结果分别为 100.0%、99.8%和 99.7%,经精密度试验,RSD 为 0.1%(n=5)。 ______________________________________________________________________________ 发布日期: m0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 pA -200 0 200 400 600 800 1000 1200 1 2 3 4
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