AD早期诊断综合指标-张新卿

null痴呆早期临床诊断的综合指标痴呆早期临床诊断的综合指标MCI的概念及分型MCI的概念及分型是介于正常老化及痴呆之间的一种状态 特点 超过了正常老化的范围 没有达到痴呆的程度 分型及转归 记忆减退型：多发展为AD 多域型：有2个及以上领域的认知功能减退：AD、VaD等 单域非记忆型： 执行功能障碍：AD、FTD、DLB 视空间障碍: DLB 语言功能障碍: AD、FTD痴呆早期诊断的意义痴呆早期诊断的意义国外 痴呆的年转化率 正常人群：1－2％ MCI人群：10－15％ 药物治疗进展 减少Aβ1－42沉积： γ分泌酶抑制剂 Aβ免疫 国内 65岁以上MCI 的患病率为 10% 患病率随年龄而增加 MCI人群痴呆发生率高, 是正常老年人群的3~4 倍 MCI的死亡率高, 是正常老年人群的2倍－张明圆，上海诊断诊断痴呆的诊断 NINCDS-ADRDA DSM-III-R DSM-IV 阿尔茨海默病诊断 DSM-III-R NINCDS-ADRDA 敏感性81％，特异性70％ 痴呆程度的判断 CDR ICD－10 GDS问题问题MCI的诊断标准？ Petersen标准 有记忆障碍主诉，最好知情者证实 客观可见的记忆损害（记忆下降的程度低于年龄匹配的对照1.5标准差） 日常生活能力正常 总体认知功能正常 排除痴呆 MCI临床诊断的可操作指标？ 临床诊断临床诊断病史 客观检查 体格及神经系统检查 神经心理 影像 血液检验 脑脊液 电生理记忆力减退的主诉记忆力减退的主诉65岁以上人群中进行的社区研究中， 25％-50％报告有记忆力减退 客观性记忆力测验分数低于年龄和受教育程度的标准值超过1．5个标准差，易发展为痴呆 记忆力减退主诉记忆力减退主诉痴呆患者出现自知力损害 轻度痴呆，31％自知力损害 中度痴呆，52％自知力损害 自知力损害 相关:MMSE得分记忆力减退主诉记忆力减退主诉主观的记忆力减退主诉可见于正常老年人 自知力损害：部分患者没有主诉 没有主诉及可靠的知情者提供信息、而认知功能客观检查异常的人会被漏诊 年龄、情绪、自知力、受教育程度影响记忆减退主诉客观检查客观检查Petersen标准 记忆力减退主诉，最好知情者证实 客观检查认知功能减退（通常低于正常老人的1.5 SD) 总体认知功能正常 没有痴呆 日常生活能力正常 客观指标 神经心理测验 影像学 血液检验 脑脊液 电生理 客观指标——神经心理学测试客观指标——神经心理学测试影响测试成绩的因素 年龄的影响 文化程度的影响 其它疾病对测试结果的影响 评定者的经验 合作程度客观指标——神经心理学测试客观指标——神经心理学测试简易精神状态测查量（MMSE） 优点 容易操作, 多用于痴呆的筛查 与其它量表的相关性好 缺点 教育程度 语言功能 客观指标——神经心理学测试客观指标——神经心理学测试画钟作业（CLOX） 执行功能 听理解能力、视觉记忆和图形的重建能力、动作的性、抽象思维 简便，耗时短，对环境要求少 受文化程度影响小客观指标客观指标逻辑记忆 听觉词语学习测验 物体记忆测验 画钟测验 额叶功能评定量表量表结果为参考指标，不能做临床诊断 需要在流行病学人群中做纵向追踪验证 客观指标——结构性神经影像客观指标——结构性神经影像CT 海马回沟间距检测 MRI 定量测量 线性测量：简单，容易掌握，准确性差 体积测量：较线性测量准确，技术比较复杂 纵向追踪：预示痴呆发生的可能性 客观指标－功能性磁共振（fMRI）客观指标－功能性磁共振（fMRI） 可在脑萎缩出现前发现认知功能障碍，有助于AD早期诊断 王荫华等对MCI研究:记忆力、计算力、视空间功能检查时反应时间延长，正确率减低 MCI内嗅皮层的活化范围较小 轻度AD患者在中文文字视觉记忆编码过程中, 激活的脑区明显少于正常对照组,且对记忆内容的回忆较差客观指标－磁共振弥散加权成像客观指标－磁共振弥散加权成像通过测量水分子扩散运动的情况，反映组织细胞水平的变化 脑组织微观结构的改变使组织对水分子扩散的限制能力下降，出现病变区域脑组织的表观弥散系数增高 脑梗死的早期敏感，缺血梗死区为高信号 MCI 及AD早期：双侧海马的ADC 增高，也可出现双侧颞顶联合区ADC 明显增高客观指标－磁共振弥散张量成像客观指标－磁共振弥散张量成像各向异性分数代表水分子在各向异性组织（ 如脑白质）中不同方向上的扩散程度，是显示白质纤维束是否损伤的敏感指标 可以跟踪脑白质纤维束的变化 对早期AD诊断价值?客观指标－波谱磁共振成像客观指标－波谱磁共振成像 MCI、轻度AD患者后扣带回NAA/Cr比值下降 AD早期的脑代谢异常最先表现为mI升高，而且mI升高比NAA降低出现早NAA（N-乙酰天门冬氨酸）：神经元标记，神经元破坏时浓度下降 Cho（胆碱类）：细胞膜成分之一 mI（肌醇类）： 只存在于胶质细胞中，升高提示胶质增生 Cr（肌酸类）：分布相对稳定，常作为参考指标客观指标－单光子发射断层扫描客观指标－单光子发射断层扫描 SPECT 脑血流显像特征与PET 相似 MCI：后扣带回皮质灌注减少 轻度AD：单侧顶叶、颞叶或双侧颞顶叶灌注减低,额叶灌注保留正常 自动化测量技术定量检测：早期AD：敏感性77－86％，特异性90－94％ 客观指标－正电子发射断层扫描客观指标－正电子发射断层扫描PET:检测静态或动态局部脑组织葡萄糖代谢 MCI: 后扣带回代谢降低 顶叶代谢降低 早期AD： 左顶皮层代谢降低 中后期AD： 左顶－颞－额发展 客观指标－生物学标志客观指标－生物学标志Aβ42 MCI：诊断价值不确定 AD： 低于正常 Tau蛋白 MCI: P- Tau231升高 AD: P –Tau升高 Aβ1-42及总Tau蛋白联合检测 早期AD：敏感性85%, 特异性87％ 脑脊液客观指标－生物学标志客观指标－生物学标志Aβ42淀粉样蛋白 Aβ42 水平：早期AD短暂的升高，后随着病情加重下降 Aβ40 水平：无变化 Tau蛋白 AD: 早期AD:血浆p-tau181无明显变化 中后期AD:血浆p-tau181蛋白浓度显著升高 血液检测－彭丹涛，许贤豪等，2005客观指标－生物学标志 血液检测客观指标－生物学标志 血液检测淋巴细胞内血红素氧合酶-1(HO—1) 细胞因子（血清IL-10） 超氧化物歧化酶(SOD) 血清中丙二醛(MDA ) 乙酰胆碱酯酶(AchE) 客观指标－生物学标志客观指标－生物学标志目的 用于阿尔茨海默病的临床前检测 在无症状的人中对发生阿尔茨海默病的预报 基因检测 21号染色体：淀粉样蛋白前体基因（APP） 14号染色体：早老素1基因（PS-1） 1号染色体： 早老素2基因（PS-2） 19号染色体：载脂蛋白E基因（ApoE） 12号染色体：α-2巨球蛋白基因（A2M) 低密度脂蛋白受体相关蛋白基因（LRP）基因客观指标－神经电生理客观指标－神经电生理脑电图 AD患者典型EEG 表现为：α节律减慢,出现弥漫性θ和δ活动 早期AD患者EEG一般较正常，可能出现:θ波泛化和α波慢波化 脑电地形图 AD的BEAM变化：θ功率的增加, α功率的降低, δ和β功率的改变 脑诱发电位 脑干听觉反应 MCI：波Ⅴ波幅降低，潜伏期正常 AD：波Ⅲ、Ⅴ的波幅和潜伏期均异常 事件相关电位（P300） MCI：N2, P3波潜伏期延长，P3波幅降低 AD：N2, P3波潜伏期延长，P3波幅降低－宋景贵等，2004临床诊断临床诊断是否有轻度认知功能障碍或痴呆 病史：由知情者证实的认知功能减退症状，特别是知情者首先发现的认知功能减退 认知功能测查 抑郁症筛查 确定轻度认知功能障碍或痴呆的原因 体格、精神状态、神经系统检查 CT扫描或MRI检查 血液化验临床诊断临床诊断首发症状 记忆障碍：AD 精神行为障碍：FTD、LBD 语言、实践能力障碍：AD、CBD 执行能力障碍：AD、VAD、FTD、 LBD临床诊断临床诊断 AD的非典型早期特征和其他疾病诊断 ——————————————————————————————————————————— 早期特征 诊断考虑 ——————————————————————————————————— 突然发作 血管性痴呆 逐渐恶化 血管性痴呆 显著的行为改变 额颞叶痴呆 深度淡漠 额颞叶痴呆 明显的失语 额颞叶痴呆、血管性痴呆 进行性步态异常 血管性痴呆 意识水平或认知功能显著波动 感染、药物或其他原因、路易体痴呆、癫痫 幻觉或错觉 感染、药物或其他原因、路易体痴呆 锥体外系体征或步态 帕金森综合症、血管性痴呆 眼球运动障碍 进行性核上性麻痹 ————————————————————————————————————— Claudia H. Kawas. N Engl J Med. 临床诊断临床诊断常规检查项目（一） 体格及神经系统检查 锥体束征：脑血管病 锥体外系体征：帕金森叠加综合征 神经心理测试 逻辑记忆 听觉词语学习测验 物体记忆测验 画钟测验 额叶功能评定量表 抑郁症筛查 汉密尔顿抑郁量表 流调用抑郁量表临床诊断临床诊断CT扫描或MRI检查 内颞叶结构体积测量 认知功能损害的原因（如：脑血管病) 血液检验 血常规、电解质、肝、肾功能 甲状腺、维生素B12水平 常规检查项目（二）临床诊断临床诊断主要依据 病史 体格检查 神经心理 MRI 次要依据 脑脊液 血液 电生理 基因需要在社区人群的纵向观察中进一步验证null