类风湿性关节炎治疗药物

null类风湿性关节炎治疗药物类风湿性关节炎治疗药物学院：生命科学与技术学院 专业：生物化学与分子生物学 学号： 姓名：类风湿性关节炎（RA）类风湿性关节炎（RA） 类风湿关节炎的病因至今并不十分明了，目前大多认为其是人体自身免疫性疾病，亦可视为一种慢性的综合征，表现为外周关节的非特异性炎症。此时患病关节及其周围组织呈现进行性破坏，并致使受损关节发生功能障碍。类风湿关节炎的发病率女性高于男性，女性是男性的2～3倍；欧美国家的发病率明显高于国人发病原因发病原因细菌因素 病毒因素 遗传因素 性激素 发病机制发病机制 目前关于RA的病因尚不明确，多数认为是由于内外因子共同作用所致的免疫调节功能紊乱及其不正常的反应对机体所产生的损害引起的，目前用于风湿病治疗的生物制剂主要针对： 参与免疫炎症反应的重要致炎因子，如α-肿瘤坏死因子，TNF-α阻滞剂成为最早、也是最成功的RA治疗生物制剂 参与免疫应答的信号分子，如调控淋巴细胞活化的共刺激分子细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4），可以与抗原呈递细胞表面的B7分子结合后使第二信使失活，T细胞不被活化； 参与自身免疫的重要免疫效应细胞，如抗CD20单克隆抗体，可以消除后期前B细胞及成熟B细胞、抗B淋巴细胞刺激因子单克隆抗体，可针对细胞表面的B细胞激活因子受体而消除B细胞。治疗药物开发治疗药物开发肿瘤坏死因子抑制剂 抗CD20单克隆抗体 共刺激分子受体CTLA-4 其他生物制剂肿瘤坏死因子抑制剂（TNF）肿瘤坏死因子抑制剂（TNF）肿瘤坏死因子的主要致病作用： 诱导内皮细胞表达黏附分子和血管内皮生长因子，促进白细胞与血管内皮黏附、渗透，导致局部炎症反应和血管翳生成； 作用于肝细胞，产生C反应蛋白； 作用于破骨细胞、滑膜细胞和软骨细胞，诱导这些细胞产生金属蛋白酶、胶原酶、基膜溶解酶等，破换软骨并引起骨侵蚀； 促使滑膜细胞、巨噬细胞、纤维母细胞和软骨细胞产生炎性细胞因子，加重组织损伤。 抗CD20单克隆抗体抗CD20单克隆抗体 CD20表达于前B细胞、未成熟B细胞和所有成熟B细胞中，抗CD20单抗可以通过补体介导的B细胞溶解、抗体-依赖细胞毒作用和激活蛋白酶诱导凋亡3中途径去除循环中表达CD20的B细胞； 目前的抗CD20抗体为利妥昔单抗（商品名：美罗华）是人/鼠嵌合的单克隆抗体，由抗人CD20的小鼠抗体的多变区和人IgG1Κ链的恒定区组成，目前已用于治疗多种自身免疫性疾病，包括特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血等。阿达木单抗阿达木单抗 阿达木单抗是雅培制药公司开发的一种人肿瘤坏死因子（TNF-α）特异性重组IgG1单克隆抗体，于2002年被美国FDA批准用于治疗中到重度类风湿性关节炎，随后的一些临床试验证实阿达木单抗治疗其他自身免疫性疾病有效，故美国和欧盟陆续批准阿达木单抗治疗银屑病关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病等多种病症。阿达木单抗可以特异性的与TNF-α结合，阻断其与细胞表面TNF受体p55和p75的相互作用，并可溶解产生TNF-α的细胞，达到治疗效果。共刺激分子受体CTLA-4共刺激分子受体CTLA-4 活化的T细胞在风湿病的发病中起到重要作用，T细胞的活化需要2种信号，第一信号为抗原呈递细胞表达的MHC携带抗原与T细胞表面受体相结合；第二信号是抗原呈递细胞表达的CD86/CD80与T细胞表达的CD28相结合。CTLA-4是与CD28具有同源性的免疫球蛋白超家族成员，和CD28竞争CD86/CD80的结合，不同的是，CD28是T细胞活化的正性信号，而CTLA-4是抑制T细胞活化的信号，可以下调T细胞的增殖和细胞因子的合成，抑制免疫应答。CTLA-4Ig是用人CTLA-4胞外部分和人IgG1Fc段形成的融合蛋白，抑制炎症反应的进展。其他生物制剂其他生物制剂依帕朱单抗：人源化的抗CD22单抗，可去除B细胞，于利妥昔单抗不同的是，由于CD22仅表达 在成熟B细胞表面，故其仅可使B细胞下降40%-60%，也可以通过抑制B细胞受体从而反向控制B细胞； 贝利单抗：人源单克隆抗体，能与B细胞刺激剂结合并抑制其生物学活性； 托珠单抗：人源化抗白介素-6受体抗体，用于结合体内的白介素-6，主要用于对TNF拮抗药无效的成人中至重度活动性风湿炎。 null细菌因素细菌因素 实验研究表明A组链球菌及菌壁有肽聚糖可能为RA发病的一个持续的刺激原： A组链球菌长期存在于体内成为持续的抗原，刺激机体产生抗体，发生免疫病理损伤而致病； 支原体所制造的关节炎动物模型与人的RA相似，但不产生人的RA所特有的类风湿因子(RF)； 但是在RA病人的关节液和滑膜组织中从未发现过细菌或菌体抗原物质，提示细菌可能与RA的起病有关，但缺乏直接证据。病毒因素病毒因素 RA与病毒，特别是人类疱疹病毒（EB）的关系是国内外学者注意的问题之一： 研究表明，EB病毒感染所致的关节炎与RA不同，RA病人对EB病毒比正常人有强烈的反应性。 在RA病人血清和滑膜液中出现持续高度的抗EB病毒—胞膜抗原抗体，但到目前为止在RA病人血清中一直未发现EB病毒核抗原或壳体抗原抗体。遗传因素遗传因素 RA在某些家族中发病率较高，在人群调查中，发现人类白细胞抗原(HLA)-DR4与类风湿因子阳性患者有关，HLA研究发现DW4与RA的发病有关，患者中70%HLA-DW4阳性，患者具有该点的易感基因，因此遗传可能在发病中起重要作用。性激素性激素 研究表明RA发病率男女之比为1∶2～4，妊娠期病情减轻，服避孕药的女性发病减少； 动物模型显示LEW/n雌鼠对关节炎的敏感性高，雄性发病率低，雄鼠经阉割或用β-雌二醇处理后，其发生关节炎的情况与雌鼠一样，说明性激素在RA发病中起一定作用。