高血压肾损害

中华高血压杂志 2007年 4月第 15卷第 4期 Chin J Hypertension，Apr 2007，Vo1．15 No 4 ·275 · 高血压肾损害 尤丹瑜(综述)，万建新，吴可贵(审校) 肾脏不仅在血压调整过程中起着重要的作用， 同时也是高血压相关损害的重要靶器官之一。临床 上将高血压造成的肾脏结构和功能的改变，称为高 血压肾损害。良好的血压控制无疑是遏制高血压肾 损害的基础，然而近年来尽管随着高血压药物的广 泛应用，高血压所导致的终末期肾病(ESRD)发生率 却呈上升趋势。在过去 1O年中，美国 ESRD的发病 率以每年 9 的速度增长，其中因高血压而引起的 ESRD新患者占28 ，这提示着临床上应用抗高血 压药物治疗来保护肾功能的作用还远远不够口j。因 此，进一步探讨高血压肾损害的发病机制和正确选 择降压药是防治高血压肾损害的关键。 1 高血压 肾损害的危害性 高血压病患者中约有 18 最终出现肾功能不 全。随着原发性高血压发病率的明显上升，高血压 致 ESRD的发病率亦在增加。来自美国肾脏数据系 统(USRDS)的资料表 明，高血压病一 直是美 国 ESRD的第二位原因[2]。在多危险因素干预研究 (MRFIT)中发 现约 49 的 ESRD是 由高 血压 引 起口]。我国ESRD患者中原发性肾小球肾炎仍占第 一 位，但随着经济发展和人民生活水平提高，高血压 肾损害近年已在快速增长。据 1999年统计，在我国 全部透析患者中，高血压肾硬化症占 9．6 _4j，并预 测这个比例还会大幅度上升，将有更多的高血压患 者进入昂贵的肾脏替代治疗，给国家、家庭带来沉重 的经济负担。 2 高血压肾损害的机制 1．血流动力学因素：高血压早期，肾脏小动脉处 于收缩状态，但由于出球小动脉的收缩程度较入球 小动脉更为显著，肾小球滤过率(GFR)尚可保持在 正常范围内。随着高血压的持续进展，出现肾小动 脉硬化，管壁增厚，管腔狭窄，肾血流量进一步下降， 收稿日期：2007—01—29 作者单位：福建医科大学附属第一医院肾内科，福建省高血压研 究所，福建 福州 350005 · 综述 · 导致缺血性肾实质损害。肾小管对缺血的损害较肾 小球敏感，使得肾小管更容易受损。高血压肾损害 最早的临床表现就是肾小管功能障碍，主要表现为 夜尿增多，低比重尿、低渗透压尿。当肾小球出现缺 血性损害时，会出现尿成分异常，表现为轻、中度蛋 白尿，而尿中有形细胞成分较少。在良性高血压时， 血压缓慢升高，肾脏自身调节血压的界限可以改变， 使肾脏不至于遭受更大的损害。但在恶性高血压 时，由于肾脏的自身调节机制还没有来得及适应，即 使是同等程度的血压升高，恶性高血压造成的损害 会明显重于良性高血压。 2．非血流动力学因素：在高血压情况下，肾小球 毛细血管内皮承受着较高的压力和切应力，引起内 皮细胞功能损伤，释放转化生长因子 0(TGF一0)、纤 溶酶原激活物抑制剂 (PAI)、血管紧张素 Ⅱ(Ang Ⅱ)、内皮素 1(ET一1)、血栓素 A2(TXA2)、以及血小 板源生长因子(PDGF)等细胞因子和血管活性因子 ， 导致血管收缩，刺激系膜细胞增殖和胶原沉积，促进 ECM 蓄积。肾小球内高压力还可以导致肾小球脏 层上皮细胞损伤，使基底膜的通透性增加，引起蛋白 尿。上述病变最终导致肾小球硬化。 3．自身免疫机制：研究发现高血压患者的抗血 管紧张素Ⅱ 1型受体(AT R)和抗 a1肾上腺素能受 体的自身抗体较血压正常者高，提示自身抗体在高 血压的发病机制中发挥重要作用[5]。有人在高血压 肾损害患者血清中检测到高滴定度的抗 B1和 a1受 体的自身抗体，这些抗体的阳性率与血清肌酐水平 相关[6]。AT R、01、a1受体同属于 G蛋白偶联受 体，这些受体受刺激后内化、降解，与相应的 MHC 分子结合后递呈给免疫细胞诱发 自身免疫反应。此 外，持续的高血压造成血管壁以及肾小球毛细血管 内膜的损害，导致隐蔽抗原暴露，诱发 自身免疫应 答，产生自身抗体，从而促进高血压肾损害的发生和 发展 。 3 高血压肾损害的危险因素 1．遗传背景：对非洲裔美国人及白种人的研究 提示高血压致 ESRD存在“家族聚集性”。在对遗传 维普资讯 http://www.cqvip.com · 276 · 中华高血压杂志 2007年 4月第 15卷第 4期 Chin J Hypertension，Apr 2007，Vo1．15 No 4 性高血压模型(fawn—hooded rat)的研究发现大鼠 Rf-1、Rf-2基因可促进肾脏损害，其 中Rf-1基因与 蛋白尿发生有关 ，但对血压无影 响，说明 Rf-1可通 过血压外的其他机制损伤肾脏。近年研究提示，非 洲裔美国人基因组中邻近 Rf-1同源基因的区域存 在 ESRD的易感基因，编码 TGF-~2的基因及血浆 激肽释放酶的等位基因可能促进肾损害。 2．收缩压(SBP)：有人观察高血压患者血压对 早期肾功能的影响，发现 SBP每升高 18 mm Hg和 10 mm Hg，相应 GFR每年下降0．92及0．83 mL／min。 与 BP< 140／90 mm Hg的患者相 比，BP> 160／95 mm Hg的患者 GFR每年下降 2．67 mL／min，肾功 能减退的危险度升高 5．21倍。另一项研究观察了 2181例老年高血压患者，发现最高SBP(213 1TIITI Hg)及 最低SBP(158 mm Hg)引起肾功能减退的相对危险 度分别为2．4和 1．3，进一步证实 SBP升高是预测 肾功能下降的最有力指标。MRFIT试验也表明 SBP升高是致 ESRD的独立危险因素[3]。 3．蛋白尿与其他危险因素：在一项高血压肾损 害患者参与的研究中发现，尿蛋白／尿肌酐>0．22的 患者 GFR下降速率为 5 mL／min·年，而尿蛋白／尿 肌酐 < 0．22的 患 者 GFR 下 降 速 率 则 仅 为 2 mL／min·年；尿蛋 白>300 mg／24 h的患者是无 蛋白尿患者 ESRD发生率及病死率的 5倍。血脂异 常普遍存在于高血压肾损害患者中。其中，高 TG、 高 LDL和低 HDL血症与高血压肾损害发生、发展 有关。此外，年龄、血糖、胰岛素抵抗、纤维蛋白原浓 度、吸烟等也在高血压肾损害中发挥了重要作用。 4 高血压肾损害的诊断 在高血压肾损害早期，用常规的检测方法难以 判断肾损害情况。研究表明微量白蛋白尿和蛋白尿 是高血压肾损害的早期诊断指标[8]。微量白蛋白尿 的监测可以采用 24 h内尿液 中 白蛋 白量(30～300 mg／24 h)，随意尿液中白蛋白尿肌酐比值(30～300 mg／g或 2．5～25．0 mg／mmo1)或晨 尿 中白蛋 白浓 度(30～300 mg／L)等方法表示。晨尿中白蛋白浓度 的测定可能是患者筛选的理想方法，而 24 h尿白蛋 白排泄率(20~200 gg／min)是可靠的监测指标。 临床诊断良性小动脉性肾硬化一般依据如下： (1)为原发性高血压、有高血压家族史；(2)长期处于 严重高血压，血压一般>150／100 mm Hg；(3)有轻 中度的蛋白尿，24 h的尿蛋白≤2．0 g，镜检有形成 分少，高血压出现在蛋白尿之前；(4)伴有高血压眼 底病变；(5)除外各种原发性肾脏病和其他继发性肾 脏疾病；(6)肾活检符合良性肾小动脉肾硬化的上述 病理变化。若有以下条件则有参考价值：(1)病程进 展缓慢；(2)年龄在 40～50岁以上；(3)有高血压心 脏病、冠心病、心力衰竭；(4)有脑动脉硬化和(或)脑 血管意外史；(5)肾小管功能损害先于肾小球功能损害。 5 高血压肾损害的防治 早期进行降血压治疗，并将血压降至 目标值是 预防 良性 小 动 脉 性 肾 硬 化 症 发 生 的 关 键[9]。 MRFIT研究表明，不但要控制 3～4级高血压患者 的血压，对 1～2级轻症高血压患者，乃至血压正常 偏高的患者也应积极治疗[3]。血压宜降至 130／85 mm Hg，降低收缩压及脉压尤其重要。肾脏疾病饮 食改变(MDRD)研究表明对于尿蛋白超过 1 g／d的 肾脏病患者，MAP必须控制达 92 mm Hg才能有效 延缓肾损害进展，而尿蛋白<1 g／d的肾脏病患者应 将 MAP降至 97 mm Hg[1。。。在良性小动脉性肾硬 化症发生后，高血压的治疗应同肾实质性高血压治 疗一样，以保护残存肾单位、延缓肾损害进展为主要 目的。降压药的选择应在把血压降至 目标值的前提 下，尽可能选用对肾脏有保护作用的降压药。 1．血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)：许多研究 表明ACEI对蛋白尿的减少以及延缓肾脏病变的进 展有益[1 ]。目前认为在降压药物中，ACEI是保护 肾脏最有效的药物，应予首选。该类药物能通过血 流动力学效应及非血流动力学效应两种途径延缓肾 损害进展。 ACEI应用的注意事项[1引：当 Scr<265 mol／L 时可用 ACEI来降低血压及保护肾功能，但开始用 药的前 2月内必须监测血钾及 Scr变化。如果 Scr 增幅不超过基础值 30 ，为正常药物反应，不需停 药；如果 Scr增幅超过基础值 30 ～50 ，为药物异 常反应，应及时停药。异常反应在有效循环血容量 不足和肾动脉狭窄时容易出现。一般在及时停药后 Scr可恢复。当Scr恢复至原水平，且肾缺血因素又 被纠正，仍可再次使用 ACEI。在 Scr>265 tlmol／L 时 ，一般不主张应用 ACEI。因为此时残存肾小球已 经很少，高灌注、高压力及高滤过是其必不可少的代 偿机制。但是晚近的苯那普利对肾功能不全有效性 (ESBAR1)研究提出，即使对于 4期慢性肾病患者 (Scr 265～442 tlmol／L)，也可以安全使用较大剂量 的苯那普利治疗[1 。此外，在一直使用 ACEI治疗 过程中，如果 Scr逐渐上升，即使>265 tlmol／L，也 维普资讯 http://www.cqvip.com 中华高血压杂志 2007年 4月第 15卷第 4期 Chin J Hypertension，Apr 2007，Vo1．15 No 4 。277 。 不应停药。这种情况表明肾功能经过治疗后虽然得 到改善，但最后还是进展到 Scr上升阶段。一旦停 药，Scr会加速升高。如果患者已发展至终末肾衰竭 进入透析治疗，为控制高血压还可再用 ACEI。 2．血管紧张素 Ⅱ受体阻滞剂(ARB)：该类药物 具有ACEI类似疗效，且存在如下优点：(1)作用不 受 ACE基因多态性影响；(2)能抑制非 ACE催化产 生的AngⅡ致病作用；(3)促进 Ang II与 AT。R结 合发 挥 有 益 效 应 。此 外，ARB的 不 良反 应 也 比 ACEI轻：(1)ARB多以胆汁排泄为主，肾功能不全 时体内不易蓄积；(2)ARB不影响激肽酶，无咳嗽、 血管性水肿等不 良反应。当然，ARB并不完全具备 ACEI所有的功效：如 ACEI使 Ang 1～7和缓激肽 降解减少而发挥血管扩张、抗增殖和抗氧化应激的 作用 。 ARB同ACEI一样，也能作为治疗肾实质性高 血压或高血压肾损害的首选药。有关 ARB在肾损 害中应用 目前 尚无统一意见，临床使用一般参照 ACEI用法。近年研究发现 ACEI与ARB联合应用 的疗效更好n 。应用 ARB及 ACEI时，钠摄入量 过多会明显影响降压疗效，应提倡限制食盐，必要时 合用利尿剂 。 3．钙拮抗剂(CCB)：目前认为，CCB治疗高血压 对肾脏的利弊关键要看能否把系统血压降到 目标 值。研究表明系统血压达标后的获益已能克服其扩 张入球小动脉的弊端。此外，CCB还具有一些非血 流动力学效应，如减轻肾脏肥大，抑制自由基形成， 促进一氧化氮产生，改善线粒体钙负荷及降低残存 肾单位代谢，改善血管内皮细胞功能及抗动脉粥样 硬化等。此外，CCB的降压作用不受钠摄入量影响， 肾功能衰竭患者仍能应用，而不引起高血钾症。 4．其他降压药：如利尿药、B受体阻断剂及 a受 体阻断剂等，都具有血压依赖性肾脏保护作用。但 至今尚未发现它们具有非血压依赖性肾脏保护作 用。为此，它们在降压治疗上多为配伍用药。对慢 性肾脏病(CKD)而言，要降压达标通常需联合用药。 CKD均有不同程度的钠水潴留，利尿降压是治疗的 基本，但过度利尿会激活RAs。因此，利尿剂和 RAS阻断剂联合应用不失为一种好方案。根据美 国CKD及透析的临床实践指南的建议，噻嗪类利尿 剂用于CKD 1～3期(GFR>30 mL／min·1．73 in2)，袢 利尿剂用于CKD 4--~5期(GFR<29 mE／rain·1．73 m2)。 6 参考文献 1 Ruliope LM．The kidney as a sensor of cardiovascular risk in as— sential hypertensi0n[J]．J Am Soe Nephrol，2002，13：S165—168． 2 USRDS 2001 Annual Data Report．Atlas of end—stage renal dis— ease in the United States，national institutes of health，national institute of diabetes and digestive and kidney diseases[M]．Be— thesda，MD，US Renal Data System，2001． 3 The multiple risk factor intervention trial research group．Mor— tality after 1 6 years for participants randomized to the multiple risk factor intervention trial[J]．Circulation，1996，94：946—951． 4 中华医学会肾脏病分会透析移植登记工作组．1999年度全国透 析移植登记报告EJ]．中华肾脏病杂志，2001，17：77—78． 5 Liao YH，W ei YM ，Wang M ，et a1． Autoant|bodies against AT1——Receptor and al——Adrenergie receptor in patients with hy—— pertension[J]．Hypertens Res，2002，25：641—646． 6 赵林双，廖玉华，王敏，等．高血压合并肾损害患者血清抗 B1和 a1受体自身抗体与血清肌酐水平的相互性分析[J]．高血压杂 志，2005，13：549—551． 7 赵林双，廖玉华，王敏，等．血清抗 ATlR、B1、a1受体 自身抗体在 高血压合并肾损害患者的初步研究EJ]．高血压杂志，2006，14： l81—184． 8 许顶立，任吴．高血压病肾脏损害的诊断与防治EJ]．中华心血管 病杂志，2004，32：190—192． 9 Bakris GL．Progression of diabetic nephropathy：a focus on arte— rial pressure level and methods of reduction[J]．Diabetes Res Clin Pract，1998，39：$35—42． 10 Peterson JC，Adler S，Bukart JM，et a1．For the modification of diet in renal disease(MDRD)study group．Blood pressure con— trol，proteinuria and the progression of renal disease[J]．Ann In— tern Med，1995，123：754—762． 11 Masehio G，Alberti D，Janin G，et a1．Effect of angiotensin—con— verting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency[J]．N Eng J Med，1996，334：939—947． 12 HOU FF，Zhang X，Zhang GH，et a1．Efficacy and safety of benazepril for advanced chronic renal insuffjciency[J]．N Engl J M ed，2006，354：131—140． 13 程虹，谌贻璞．血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病治疗中的合 理应用[J]．中国医药导刊，2002，4：279—280． 14 Nakao N，Yoshimura A，Morita H，et a1． Combination treat— ment of angiotensin II receptor blocker and angiotensin——conver—— ting-enzyme inhibitor in non—diabetic renal disease(COOPER— ATE)：a randomised controlled trial[J]．Lancet，2003，361：117— 124． 15 万建新，吴可贵，林金秀，等．氯沙坦和苯那普利联合治疗肾性高 血压的临床研究EJ]．中华心血管病杂志，2003，31：413—416． (本文编辑 ：陈小明) 维普资讯 http://www.cqvip.com