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陈庆华(上海医院)--药用微丸的制备技术及设备进展

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陈庆华(上海医院)--药用微丸的制备技术及设备进展nullnull药用微丸的制备技术及设备进展上海医药工业研究院陈庆华null内容• • • • • • • • • • 微丸的制备技术 A. 微丸的制备(上药) 滚动制丸法 丸芯上药法 挤出滚圆法/热熔融挤出-成丸法 熔融喷雾造粒,滴制制粒法 其他 B. 微丸的流化床包衣 有机相包衣 水分散体包衣null药用微丸工艺学及药效学优点工艺学•粒径均匀,坚实•表面圆整,易于包衣;衣层厚度控制释药速度 •解决药物间配伍禁忌,提高药物稳定性•包上不同类型衣层,制成临床治疗需要的制剂 (速释,定位或缓/控释)null药效学• 受...
陈庆华(上海医院)--药用微丸的制备技术及设备进展
nullnull药用微丸的制备技术及设备进展上海医药工业研究院陈庆华null内容• • • • • • • • • • 微丸的制备技术 A. 微丸的制备(上药) 滚动制丸法 丸芯上药法 挤出滚圆法/热熔融挤出-成丸法 熔融喷雾造粒,滴制制粒法 其他 B. 微丸的流化床包衣 有机相包衣 水分散体包衣null药用微丸工艺学及药效学优点工艺学•粒径均匀,坚实•面圆整,易于包衣;衣层厚度控制释药速度 •解决药物间配伍禁忌,提高药物稳定性•包上不同类型衣层,制成临床治疗需要的制剂 (速释,定位或缓/控释)null药效学• 受食物输送节律影响小,药物吸收速度均匀 • 属多剂量药物制剂,刺激性小,剂量间血药重现性好• 药物质点均匀分布于胃肠道粘膜表面,生物利用度好null微丸类型微丸相关剂型• 缓/控释微丸包衣型• 胶囊剂无需溶媒,适用水不稳定 物制粒;省除三废处理及型 释/缓释制粒 程可控,• 定位 胃溶、肠溶 微丸 其他•缺点:• 微丸法制粒工艺特点优点: 工艺简便,全过程在密闭环境内进行;无需干燥过程,省时,降低成本,过产品质量重现性好不宜熔融微丸类型和相关剂型速释• 其他用于热敏药物制粒有机溶媒回收等 • 片剂nullnullnull微丸制备装置进展一.流化床制备微丸的装置图 微丸制备和包衣原理:1 丸芯上药 2 包衣null药骨架型微丸示意图骨架型骨微架丸型示微意丸图示意图膜控型微丸示意图图骨架型微丸示意图图膜控型膜控型微丸示意图骨架型骨架型微丸示意图药物物骨架架 药物膜控型微丸示意图骨架型微丸示意图 物 骨架膜控型微丸示意图膜控型膜微控丸型示微意丸图示意图 膜控型微丸示意 微丸示意图药 药物 骨架 药物 药物 骨架型微丸示意 骨架 骨架 微丸示意图 药 骨 物 骨架 骨架nullI.载药null微丸上药技术• 丸芯上药法• 挤出滚圆制丸法 • 熔融制丸法null1. 丸芯上药法熔融法制粒工艺特点 优点:  工艺简便,全过程在密闭环境内进行;无需干燥过程, 省时,降低成本 无需溶媒,适用水不稳定药物制粒;省除三废处理及 有机溶媒回收等 可采用不同熔融材料制备速释/缓释制粒,过程可控, 产品质量重现性好 缺点:不宜用于热敏药物制粒null丸芯质量要求及品种• 粒径分布均匀 • 表面圆整光滑 • 脆碎度低 • 堆密度大• 水溶性/润湿性 • 微生物限度品种: 1. 糖粉-淀粉丸芯2. 微晶纤维素丸芯null流化床设备null流化床机身进风处理系统喷液系统 加湿器 除湿器流 化 床 设 备 的 构 造 离心风机 出风处理系统 控制系统null进风口物料槽流化床机身的构造 出风过滤器腔室 扩展室 顶喷 底喷 切线喷null顶 喷底 喷切线喷流化床工艺装置null 良好的 1. 喷枪和物料间的距离短,减少包 衣液达到物料表面前的溶媒蒸发 和喷雾干燥现象,有利于包衣液 保持良好成膜特性 2. 物料有序的循环运动, 运动方向和 喷液方向相同, 物料接触到包衣液 的几率相同, 有利于包衣均匀性3. 隔圈内部为包衣区域,物料在包 衣区域里高度密集, 包衣损失少null微丸制备装置进展流化床的空气分配底盘null  一步制粒/干燥 微丸制备 溶液/混悬液上药 粉末上药 一步制丸 包衣 有机溶媒 水性 热熔融流化床工艺装置的应用顶喷底喷切线喷null(2)溶液上药法• 设备:糖衣锅,底喷型/切喷型流化床等 • 药物溶液: (内可加少量HPMC,HPC或PVP等 粘合剂)水/乙醇液• 工艺:丸芯上药微丸上药微丸药物溶液干燥null(3)混悬液上药法• 设备:糖衣锅,底喷型/切喷型流化床 • 药物混悬液: (内可加少量HPMC,HPC或PVP 等粘合剂)水/乙醇液• 工艺:丸芯上药丸芯上药丸芯药物混悬液干燥null红霉素混悬液上药光学显微镜:载药微丸表面光洁度不理想电子显微镜:药物粒径较大且不均匀是导致 微丸表面粗糙的原因...null采用气流粉碎将药物微粉化至 10 µm 以下, 微丸表面光洁度明显改善,而且上药率提高,脆碎度下降,药物层致密null(1) 粉末上药法 • 设备:糖衣锅,切喷型流化床等 • 粘合剂:HPMC,HPC,PVP等 • 溶剂:水,乙醇-水 • 助流剂: 微粉硅胶 • 抗粘剂: 滑石粉• 工艺:丸芯上药微丸上药微丸润湿-粘合剂 (喷湿) 药物微粉 丸芯 (反复操作)干燥nullnull三种上药法工艺特点的比较方法 粉末上药法推荐设备 侧线喷 流化床 工艺特点 ·生产效率高,周期短 ·适合制备剂量大的微丸 ·适合不同溶解度药物上药 ·在同一设备上上药、干燥 操作关键 ·供粉速度和粘合剂喷速比例协调 ·药物微粉化 ·控制供粉速度,转盘速度及流化 风量溶液上药法底喷型 /·药物溶液直喷工艺简单稳定 ·进风温度、风量和喷液速度应 侧喷型 流化床 混悬液上药法 底 喷 型 / 侧喷型 流化床·可加或不加粘合剂 ·适合中小剂量药物上药 ·在同一设备内上药、干燥 ·上药效率高,周期短 ·工艺稳定,操作简单 ·在同一设备内上药、干燥协调,以免干燥效率过低或过高 ·控制批量,隔圈和底板间距, 保证隔圈内物料处于密集状态 ·药物应微粉化 ·操作过程料液应不停搅拌,以 免沉淀null丸芯上药法制备PPA微丸工艺比较(n=3)评价指标 批操作时间(分) 微丸收率(%) 上药率(%) 含量均匀度(RSD%)溶液上药法 95±3 97.76±0.28 98.50±0.36 0.40±0.12 粉末上药法 24±6 95.08±1.86 94.82±0.37 0.54±0.25null2.挤出-滚圆法制备微丸null微丸制备装置进展二.挤出—滚园法制备微丸装置示意图null工艺过程:(1)药物辅料混匀,制软材(2)挤出:软材挤压经一筛板,挤压成圆柱形挤出物(3)滚圆:挤出物滚圆机槽板上,在离心力和摩擦力共同作用下, 切断并滚圆成球形微丸(4)干燥null微丸制备装置进展挤出-滚圆法的四个步骤产物示意图(a)干混粉末 (b)软材 (c) 挤出物 (d)滚圆微丸null微丸制备装置进展挤出-滚圆法中挤出装置的类型null影响挤出物质量的有关因素• 筛板厚度/孔径比值L/R=1.8-4.0• 挤出速度速度增加:表面粗糙• 挤出温度温度增高:物料水分减少null(1)方格槽形底盘 (2)自中心辐射槽形底盘滚圆装置底盘形状图null滚圆过程两种成丸机理null影响滚圆工艺质量的参数• 滚圆速度影响硬度,空隙率,密度,脆碎度,表面结构• 滚圆时间增加:粒径均匀,圆整度提高延时:密度,微丸的粒径增加• 物料负载量低:滚速升高-微丸粒径减小 高:滚速升高-微丸粒径增大null影响微丸质量的工艺因素骨架材料物理性质软材粘合剂类型其他辅料的影响null1.微丸骨架材料MCC——Avicel PH101(低载药量) Avicel PH581(中等载药量:50%) Avicel CL611(高载药量)Na-CMC,Carbomer,HPC,HPMC,PVP 和预胶化淀粉等null含50%茶碱从不同类型MCC微丸释药模式null含不同量药物从AvicelCL611微丸的释药模式null不同水溶性药物从 PH101微丸中的释药模式null2.软材粘合剂水为粘合剂:空隙率——14%95%乙醇为粘合剂:空隙率——54%不同压力对含10%茶碱的PH-101微丸(16~30目)的硬度影响 (A)采用水为粘合剂的微丸 (B)用95%乙醇为粘合剂的微丸null3.其他辅料的影响• 乳糖、磷酸二钙等——湿度稍变化,挤压压力明显增加• 表面活性剂——十二烷基硫酸钠(SLS)和吐温80、硬脂酸镁null4.药物溶解度和软材中需加入的水含量关系null处方和工艺影响因素1.原辅料特性• 挤出物含水量(软材含水量)• 药物性质(水溶性,粘性,软材中含量,热敏性) • 辅料性质(塑性,粒径)2.挤出物密度,光洁度• 筛板厚度和筛孔直径比(L/R) • 挤出速度null3.滚圆工艺参数• 滚圆凹凸板形状、直径 • 滚圆速度 • 滚圆时间4.干燥方式 • 烘箱• 流化床null挤出-滚圆工艺的规模化生产1.挤出工艺• 操作时间延长对软材湿度的影响 • 水溶性物料的影响2.滚圆工艺• 滚圆机重复运转热量对物料溶解度的影响 • 物料装量对微丸质量的影响null双滚圆机穿梭操作系统示意图null双滚圆机阶梯式串联操作系统示意图null挤出滚圆法优缺点• 工艺简易,批生产周期短 • 微丸载药量可达70%以上 • 可用筛孔直径控制微丸粒径,重现性好 • 结构致密,脆碎低 • 可供选择的辅料少 • 骨架疏密,疏水性药物释放不易完全优点 缺点null3.热熔融制粒法null熔融制丸法工艺步骤• 混和 :药物、熔融粘合剂、辅料混和; • 热熔融,匀化; • 冷却成丸,整粒null熔融法制粒工艺特点 优点:  工艺简便,全过程在密闭环境内进行;无需干 燥过程,省时,降低成本 无需溶媒,适用水不稳定药物制粒;省除三废 处理及有机溶媒回收等 可采用不同熔融材料制备速释/缓释制粒,过程 可控,产品质量重现性好 缺点:不宜用于热敏药物制粒null熔融法工艺在药物制剂中的用途• 掩盖药物的不良味道• 制备缓控释药物制剂• 改善药物吸收模式null热熔融制粒相关专利增长态势null熔融凝聚成粒/球的机理Mechanisms of agglomerationnull熔融制粒装置主要类型糖衣锅/转鼓 喷雾(冷凝)干燥器 *高速混合制粒装置 *流化床制粒装置 *热熔融挤出装置null高剪切混和装置null流化床制备的药物缓释颗粒null熔融挤出示意图null熔融挤出装置null喷嘴加热帽LEISTRITZ Micro Pelletizer工作原理 出口盘 切刀 Extruder 挤出螺纹熔溶聚合物nullnull熔融法制粒的辅料类型• • • •骨架材料 增塑剂 致孔剂 其它null熔融骨架材料(Ⅰ)null熔融骨架材料(Ⅱ)Tg(℃) 175 168 165 160 137 133 130 125 80-100 64 50 48 35-40 –20 –50 商品名 Methocel® Kollidon® —— Eudragit s® —— Ethocel® Klucel® CAB381-0.5® CIBA HI® Eudragit RS/RL® Eudragit E® Eudragit 4135F® Sentryplus® Carbowax® Polyox WSR® 化学名 羟丙甲纤维素 聚乙烯吡咯烷酮 醋酸纤维素 聚甲基丙烯酸-甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸7:3:1 羟丙甲纤维素邻苯二酸酯 乙基纤维素 羟丙基纤维素 醋酸丁酯纤维素 仲胺环氧树脂 氨甲基丙烯酸共聚物 甲基丙烯酸二甲氨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物 甲基丙烯酸酯-二甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物 7:3:1 聚醋酸乙烯 聚乙二醇 聚环氧乙烷null熔融法增塑剂增塑剂类型实例柠檬酸酯类 脂肪酸酯类 癸二酸酯类 邻苯二甲酸酯类 乙二醇类 其它柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、 乙酰柠檬酸三丁酯等 硬酯酸丁酯、单硬酯酸甘油酯等 癸二酸二丁酯等 邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸 二辛酯等 聚乙二醇、丙二醇等 甘油乙酸酯、矿物油、蓖麻油等null熔融法致孔剂    PVA PVP PEG L-HPC 肠溶聚合物(Eudragit S100)等其它:填充剂、润滑剂、抗氧剂等null熔融挤出制粒影响因素1、工艺因素 搅拌剪切转速与时间  加热及冷却温度 2、处方因素 药物/载体比例  载体类型及规格  致孔剂影响  增塑剂影响null工艺因素null熔融法制粒在工业药剂学中的应用实例 • 掩盖苦味阳离子 药物阴离子 聚合物阴离子 药物阳离子 聚合物掩盖药物nullEudragit E 100例1:布洛芬 BV 0.1+R 熔融-药物 BV﹤0.00001null例2:盐酸维拉帕米 BV 100EudragitL100-55R+熔融-药物 BV 10null例3:nullnullM∞=KtPeppas方程:M =Kt骨架型药物释放动力学• Higuchi方程: Mt1 2n Mt ∞ Siepmann方程等n=0.43Fick扩散n=0.43~0.85 不规则转运 零级转运 n=0.85nullII. 包衣null微丸制备装置进展薄膜衣层形成过程null三类流化床包衣装置的用途与特点装置类型 顶喷流化床 (Top Spray) 底喷流化床应用范围 造粒 热熔融包衣 微丸缓控肠溶特点 适用大批量生产 喷头和零件易 装拆 适用中批量生产缺点 应用范围较窄 不适用于缓控 释包衣 零件不易装拆(Bottom Spray) 细粉包衣及水 性包装操作时喷嘴不 便调节衣层均匀重现 性好 批时短,收得 率高侧喷流化床缓控释包衣机械负荷大(Tangential Spray)nullUSP 27/NF22 收载的缓释膜功能的包衣材料• 醋酸纤维素• 乙基纤维素• 甲基丙烯酸共聚物null聚合物水分散体胶粒类型胶乳或伪胶乳• 胶乳(Latex)-液状单体经乳化聚合制备的合成聚合物水分散体例:Eudragit® NE30D , L30D ;国产丙烯酸Ⅰ号; 硅酮弹性体等• 伪胶乳(Pseudolatex)-聚合物有机溶液的水分散液减压蒸去有机溶媒制得的水分散体。 例:Aquacoat ® 和醋酸纤维素水分散体null聚合物水分散体包衣液特点• 水为分散介质• 固体含量高(25-30%)• 黏度低、易操作、成膜快、包衣时间短null解决了聚合物有机溶液包衣工艺存在的问题• 易燃易爆• 环境污染• 劳动保护• 有机溶媒回收困难null聚合物水分散体的品种分类-1 乙基纤维素水分散体固含量 25%(w/w) EC粒径0.2μ m 使用时无需加增塑剂Surelease®** 乙基纤维素(20cPs) 精馏椰子油或DBS 油酸 备注 固含量 30%(w/w) EC粒径 0.1-0.3μ m 使用前需加增塑剂 组份 乙基纤维素(N型,10cPs) 十六醇 十二烷基硫酸钠 聚二氧甲基硅氧烷 品名 Aquacoat®* 微粉硅胶 氨水 * FMC公司产品 **Colorcom 公司产品null聚合物水分散体的品种分类-2 聚丙烯酸树脂水分散体Eudragit® 系列***可与Eudragit® RS 30D混合 需加固含量10-20%增塑剂 中性非离子型聚合物 MFT=5℃ 无需外加增塑剂 阴离子型肠溶聚合物 pH5.5以上溶液溶解甲基丙烯酸三甲胺乙酯 共聚物(1:2:0.2) 丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯 Eudragit® NE 30D 共聚物( 2:1) 甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚 Eudragit® L 30D 物(1:1) 备注 低渗透型阳离子聚合物 可与Eudragit® RL 30D混合 需加固含量10-20%增塑剂 高渗透型阳离子聚合物 品名 Eudragit® RS 30D Eudragit® RL 30D 聚合物 丙烯酸乙酯-甲基丙烯甲酯- 甲基丙烯酸三甲胺乙酯 共聚物(1:2:0.1) 丙烯酸乙酯-甲基丙烯甲酯- 需加固含量10-20%增塑剂 *** Degussa 公司产品null增塑剂• • • •要求:优良的相容性,稳定性和增塑效率 最低成膜温度(Mininum Film-forming Temp., MFT) 包衣操作温度应高于MFT 10-20 ℃ 大多数聚合物水分散体MFT较高,需加入增塑剂降低MFTnull缓释包衣材料常用的增塑剂-水溶性PMMA衍生物 纤维素酯、醚混溶混溶24-30混溶1,2-丙二醇PMMA衍生物 纤维素酯、醚微溶溶解溶解溶解19溶解PEG6000纤维素酯、PVAP2065柠檬酸三乙酯 (TEC)PMMA衍生物 纤维素酯、PVAP混溶2271甘油三乙酸酯 (TA)纤维素酯、醚/溶解甘油异丙醇丙酮乙醇溶解度 二氯甲烷溶解度参数适用的聚合物水溶解度 (%)增塑剂null缓释包衣材料常用的增塑剂-脂溶性21PMMA衍生物 PMMA溶解7.2 /乙酰柠檬酸三乙酯 (ATEC) 蓖麻油异丙醇 混溶 混溶丙酮乙醇 混溶 混溶溶解度 二氯甲烷 混溶 混溶溶解度参数 20.6 20 适用的聚合物 纤维素酯、PVP、 纤维素醚 PMMA衍生物 纤维素酯、醚水溶解度 (%) 1 0.4 增塑剂 邻苯二甲酸二乙酯 (DEP) 邻苯二甲酸二乙酯 (DBP)null增塑剂的选择原则• 比较增塑剂/聚合物的溶解度参数• 测定特性黏度• 测定玻璃化转变温度(Tg)null不同增塑剂对EC的Tg(℃)影响Myvacet9-40 78 72.5 59 39 37TEC 84 73 36 33.5 33.5DEP 81.5 60 44 38 38DBS 77 74 44 42.5 39.5浓度/% 5 10 20 30 40null采用TMA 评价增塑剂对Aquacoat ® 后增塑效率: 柠檬酸三乙酯(TEC)>癸二酸二丁酯(DBS) >邻苯二甲酸二乙酯 >乙酰单甘酯 增塑剂对聚丙烯酸水分散体(Eudragit®)最低成膜温度的影响41 19 1037 18 830% 40% 50%S100 >95 52 48L100 >85 54 49RS30D 40-50 20 5RL30D 40-50 11 <10L30D 27 <0 <0NE30D 5增塑剂TEC 0% 10% 20%null包衣后的热处理(Curing)• 热处理效果的有关影响因素• 增塑剂种类及其含量• 热处理条件:方式(静态、动态)、温度、时间等null乙基纤维素水分散体作为缓释微丸包衣膜材料 Surelease® Vs. Aquacoat®• 模型药物-盐酸苯丙醇胺(PPA)• 包衣设备-流化床(Glatt GPCG 1.1)null 42 93.50 38 95.07 34 94.83 30 96.42 26 95.95包衣温度(℃) 包衣效率(%)Ⅰ.Surelease®和Aquacoat® 对PPA小丸包衣效率% Ⅰ.Surelease®组包衣效率%94.36 /96.69 N.D.95.62 94.8698.14 N.D.93.79 94.67TEC DBS增塑剂种类36%30%24%18%12%增塑剂用量Ⅱ. Aquacoat®组包衣效率%nullAccumulated drug release %Accumulated drug release %Accumulated drug release %Accumulated drug release %Accumulated drug release %60 C *24hr包衣操作温度对Surelease® SR小丸 热处理前后体外释放度影响-续024681040 20 0100 80 60No Curing 0024681040 20 0100 80 60No Curing 600C *24hr024681002040100 80No Curing600C *24hrTim e (hr)0246810040 20100No Curing 600C *24hrTim e (hr)0246810040 20 80 80 60 60 60No Curing 600C *24hrTim e (hr) Tim e (hr) 26℃ Tim e (hr) 30℃ 10034℃38℃42℃null包衣操作温度对Surelease® SR小丸 热处理前后体外释放度影响nullAccumulated drug release %02468101280 60 40 20 0增塑剂用量对Aquacoat®包衣小丸 体外释放度的影响 10012% 18% 24% 30% 36% Time (hr) 增塑剂(TEC)用量对Aquacoat®包衣小丸体外释放度的影响(n=3)nullAccumulated drug release %02468101270 60 50 40 30 20 10 0增塑剂用量对Aquacoat®包衣小丸 体外释放度的影响-续 100 90 8012% 18% 24% 30% Time(hr) 增塑剂(DBS)用量对Aquacoat®包衣小丸体外释放度的影响(n=3)nullAccumulated drug release %Accumulated drug release %Accumulated drug release %Accumulated drug release %Accumulated drug release %80 C80 C60 C50 C50 C60 C024681012060 40 20No Curing400 C 500 C 600 C 700 C 800 C02481012060 40 20100 80No Curing 400 C 0 0 0 6 Time (hr)024810060 40 20100 80No Curing 400 C 0 00 12 6 Time (hr)024810060 40 20100 80No Curing 400 C 500 C 600 C800 C 12 6 Time (hr)024681012040 2060热处理温度对Aquacoat®包衣小丸体外释放 度的影响(n=3) 100 100 80 80No Curing600 C 800C Time (hr) TEC 12% Time (hr) TEC 18%TEC 24%TEC 30%TEC 36%null• TEC 18-36% 范围内,小丸热处理有-膜硫化平衡温度(Tb)• 在相应增塑剂用量下,Tb是Aquacoat® 小丸理想热处理温度• 随增塑剂用量增加,Tb趋向降低热处理膜硫化平衡温度(Tb)nullAccumulated drug release %Accumulated drug release %12热处理时间对Aquacoat® 包衣小丸 体外释放度的影响(n=3)024681012080 60 40 201000h 2h 6h 8h 10h h 24h024681012080 60 40 201000h 2h 6h 8h 10h 12h 24h Time (hr) TEC 24% Time (hr) DBS 24%nullAccumulated drug release %Accumulated drug release %不同热处理方式对Aquacoat®包衣小丸 体外释放度影响02468101260 50 40 30 20 10 070100 90 80No Curing15min 30min 60min 120min Time(hr) 流化床热处理对Aquacoat ®包衣小丸体外释放度的影响,热处理60℃02468101260 50 40 30 20 10 070100 90 80Fluid Bed Oven Time(hr) 流化床 60 ℃,30min;烘箱60 ℃,24hr包衣小丸体外释放度比较nullAccumulated drug release %02468101250 40 30 20 10 0释放介质pH对Surelease®包衣小丸 释放度的影响 100 90 80 70 60pH1.2 pH7.4 H2OTime(hr)nullAccumulated drug release %02468101250 40 30 20 10 0释放介质pH对Aquacoat®包衣小丸 释放度的影响 100 90 80 70 60No curing pH 1.2 Curing pH1.2 Curing H2O No Curing pH7.4 Curing pH7.4Time(hr)TEC 30%nullAccumulated drug release %02468101250 40 30 20 10 0流化床包衣喷液方式对Surelease®包衣小丸 释放度影响 100 90 80 70 60Bottom Spray Tangential Spray Top SprayTime(hr)nullIn vivo Drug Concentration ng/ml02468 10 12 14 16 18 20 22 24300 200 100 0Beagle 犬口服普通PPA胶囊和缓释胶囊 药时曲线 700 600 500 400Normal Capsule SR CapsuleTime(hr)null盐酸青藤碱缓释胶囊和缓释片生物等效性犬单剂量口服试验制剂和参比制剂血药浓度平均值—时间曲线null马来酸氯苯那敏缓释微丸-工艺放大 载药微丸 隔离层:Opadry® (10% w/w)1% 缓释层:Surelease ® (15% w/w)10% 缓释层包衣工艺Glatt GPCG-200 200.0 Schlick 940 1 NA 72-75 47-51 43-46 2.0 500-650Glatt GPCG-3 3.0 Schlick 970 1 83-107 64-67 40-45 41-47 1.5 25-28包衣工艺条件 Glatt GPCG-60 70.0 Schlick HS 1 800-900 60-66 39-41 40-46 2.0 210-306 工艺参数 批量(kg) 喷枪型号 喷枪数目 进风流量(m3/h) 进风温度(℃) 出风温度(℃) 物料温度(℃) 雾化压力(bar) 喷液流速(g/min)null马来酸氯苯那敏缓释微丸-工艺放大三种批量产品释放曲线比较null马来酸氯苯那敏缓释微丸-工艺放大200.0kg批量产品膜愈合前后释放曲线比较null马来酸氯苯那敏缓释微丸-稳定性考察200kg批量产品稳定性数据 40℃ /75%RH 释放曲线比较null小结• • •1.Surelease®和Aquacoat®都是实用的聚合物水分散体,只要掌握其 处方及工艺操作特点,都能制备良好的缓释药物制剂 2. Surelease®包衣液处方合理成熟、使用方便。在合理工艺下,包 衣过程即可实现膜的完全硫化,无需再经包衣后热处理。 Surelease®的理想包衣温度为34-38℃。制备缓控释制剂,有使用简 单、稳定、可靠等优点 3.Aquacoat®包衣液必须加入增塑剂。包衣后必须再经热处理过程。 热处理和增塑剂用量选择是两关键因素。 热处理应高于衣膜中EC 的Tg 20-30℃。热处理所需时间与增塑剂用量 有关。该包衣处方和工艺与操作者经验关系较大,使用不像 Surelease®方便。nullThanks for your attention!
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