药物不良反应的皮肤表现和治疗

药物不良反应 de 皮肤表现和治疗 北京大学第三医院 皮肤科 马 川 副主任医师 药物不良反应  药物过量  药物不耐受  特发性药物不良反应  药物副作用  药物继发作用  药物过敏反应  药疹是药物过敏反应中最常见的类型 定义  药物不良反应引起皮肤过敏的临床表现，统 称为药疹（Drug Eruption）。  药疹指药物通过口服、注射、栓剂、吸入、 滴入等途径进入人体，在皮肤和粘膜上引起 的炎症反应，严重者可累及其他器官系统。 发病机理 之免疫反应  变态反应分型  Ⅰ型（速发型/IgE） ：荨麻疹、血管性水肿、过敏性休克  Ⅱ型（细胞毒型） ：β内酰胺抗生素致溶血性贫血，氨苯磺胺致 血小板减少  Ⅲ型（免疫复合物型） ：血管炎、肾炎、血清病样反应  Ⅳ型（迟发型） ：湿疹型药疹、剥脱性皮炎、药物接触性皮炎  光敏反应：①光毒性反应，②光变态反应  影响因素  治疗剂量、疗程和治疗次数-间歇多次重复用药更敏感  用药方法-药物致接触性皮炎  药物性质和剂型-苯核/嘧啶核药物抗原性高，赋形剂/溶媒/乳化 剂影响药物抗原储留，剂型（非结晶型胰岛素更易致敏）  遗传因素-家族过敏史-青霉素、磺胺  环境因素-外伤、感染、HIV  性别、年龄-儿童药疹发病率低于成人 发病机理 之非免疫反应  免疫效应途径的非免疫性活化  药物为组胺释放剂：直接作用于肥大细胞  药物为补体活化剂：直接活化补体（造影剂）  药物为环氧化酶抑制剂：直接影响花生四烯酸代谢（阿司匹 林等非甾体类抗炎药）  药物的蓄积和过量反应（中毒反应 ）  肝肾功能异常  长期用药：阿的平-浅黄色皮肤；铋剂-齿龈蓝灰色铋线；氯丙 嗪-皮肤蓝棕色色素；砷剂-皮炎、角化  药物副作用和菌群失调：细胞毒药物-脱发；广谱抗生素-念珠菌感染  药物相互作用  药物激发加重原有皮肤病： β受体阻滞剂-银屑病；西咪替丁-红斑狼 疮；血管扩张剂-酒渣鼻；青霉素-二期梅毒Jarisch-Herxheimer反 应；锑剂-血吸虫病 药疹的特点  只发生于少数过敏体质者，均有明确的用药史  药疹的发生与药理作用无关、与服药量无关  有一定的潜伏期，初次用药到皮疹发作一般4-20 天；再次用药，即刻至24小时发作  皮疹形态各异  可能存在交叉过敏和多价过敏  交叉过敏：几种药物化学结构相似，引起相同过敏反应  多价过敏：多种药物化学结构不同，但都引起过敏反应  抗过敏治疗有效 常见引起药疹的药物  抗生素类：青霉素、头孢等  磺胺药  解热镇痛药：阿司匹林、扑热息痛等。  催眠药、镇静药、抗癫痫药：鲁米那、眠尔 通、苯妥英钠等。  异种血清制剂、疫苗:破伤风抗毒素、狂犬 病疫苗  中药 药疹临床分型  轻症药疹  发疹型药疹  荨麻疹和血管性水肿型药疹  固定型药疹  多形红斑型药疹  光敏皮炎型药疹  湿疹样型药疹  苔藓样型药疹  痤疮样型药疹  紫癜型和血管炎型药疹  重症药疹  重症多形红斑型药疹（Steven-Johson Syndrome， SJS）  中毒性表皮坏死松解型药疹（Toxic Epidermal Necrolysis， TEN）  剥脱性皮炎/红皮病型药疹  药物超敏综合征（Drug Hypersensitivity Syndrome， DHS）  急性泛发性发疹性脓疱病（Acute Generalized Exanthematous Pustulosis， AGEP） 药疹临床表现  致敏药  发病率  皮肤表现：皮疹，自主感觉（痒/痛）  粘膜表现：眼结膜、口鼻腔、外阴  系统表现：全身症状（发热、寒战、乏力 等）、化验异常（血尿便常规、电解质、肝 肾功能等）  预后 轻型药疹 发疹型药疹 荨麻疹和血管性水肿型药疹 固定型药疹 光敏皮炎型药疹 紫癜型和血管炎型药疹 多形红斑型药疹 发疹型药疹  致敏药：青霉素类、磺胺类、解热阵痛类（保泰松）、 苯妥英、巴比妥、两性霉素B、口服降糖药、噻嗪类 利尿药、氯丙嗪、别嘌呤醇、卡马西平、降压药（硝 苯地平、钙通道阻滞剂）、金锂剂等  最常见药疹，95%左右  皮肤：麻疹或猩红热样，弥漫密集鲜红色斑或针尖米 粒黄豆大丘疹、斑丘疹，对称分布，数目多，范围广， 可大片融合；痒著  粘膜：多不累及  系统：部分伴发热，多无其他系统症状  治疗不及时或未及时停用致敏药可进展为剥脱性皮炎 型药疹，前期可出现皮损针刺或烧灼样疼痛 发疹型药疹 服用降糖药和解热阵痛药所致发疹型药疹 荨麻疹和血管性水肿型药疹  致敏药：青霉素类、氨基糖甙类、血清制品、磺胺、痢特灵、非甾 体抗炎药、降糖药（口服和胰岛素）、造影剂、心血管药（硝苯地 平、ACEI、抗心律失常药物）等  常见药疹，5%左右  皮肤：大小不等风团，色鲜红，持续时间一般〉24小时，不易消退； 痒或刺痛、触痛  粘膜：无累及  系统：可伴发热，或合并下列症状  血清病样综合征：发热、关节痛、淋巴结肿大  血管性水肿：皮下组织疏松处（眼睑、口腔、包皮、舌喉粘膜）水 肿，麻木感  过敏性休克：血压降低、面色苍白、四肢厥冷、紫绀、意识障碍等 休克表现 荨麻疹型药疹 服用氨苄青霉素和注射百白破疫苗所致荨麻疹型药疹 血管性水肿 固定型药疹  致敏药：磺胺、四环素类、青霉素、克林霉素、甲 硝唑、抗真菌药、解热镇痛药、巴比妥类等  皮肤：限局性圆形或椭圆型的水肿性紫红色斑，重 者中心水疱或大疱，外阴部可形成溃疡，一个或多 发。好发于口唇、口周、龟头、肛门等皮肤粘膜交 界部位。自觉痒痛不适。  粘膜：内部不累及  系统：可伴发烧  重复用同样药物发生于同一部位；可同时增加新皮 损，症状加重。愈后色素沉着。 固定型药疹 服用磺胺类药物致固定性药疹 光敏皮炎型药疹  致敏药：胺碘酮、酚噻嗪、补骨脂素、磺胺、 四环素类、噻嗪类利尿剂、非甾体类抗炎药、 煤焦油、奎尼丁、维A酸类、遮光剂等  分为光毒性和光变态反应  皮肤：光暴露部位（面、颈、胸前V字区、手 背等）出现湿疹样皮损，非光暴露部位也可有， 较轻。  粘膜：无  系统：无 光敏皮炎型药疹 服用噻嗪类利尿剂，出现光敏 紫癜型或血管炎型药疹  致敏药：保泰松、吲哚美辛、别嘌呤醇、青霉素、红霉 素、磺胺、阿司匹林、硫脲嘧啶、卡马西平等  皮肤：紫癜、瘀点、瘀斑、结节、坏死  过敏性紫癜  白细胞碎裂性血管炎  淋巴细胞性血管炎伴出血和嗜酸性粒细胞浸润  脓疱型过敏性血管炎  色素性紫癜皮炎样血管炎  粘膜：无  系统：发热、关节痛、肾脏损害（水肿、蛋白尿、血尿、 肾衰），较少肌炎、肺炎、消化道出血 紫癜型或血管炎型药疹 服用别嘌呤醇所 致血管炎、耳部 皮肤坏死 多形红斑型药疹  致敏药：吡唑啉酮类（保泰松）、青霉素、四环素、 磺胺类、水杨酸盐、柳氮磺胺吡啶、巴比妥类、卡 马西平、吩噻嗪衍生物、青霉胺等  皮肤：豌豆到蚕豆大圆形或椭圆形水肿性红斑，中 央水疱，边缘呈深紫色，可见典型靶形或虹膜样损 害；对称于四肢发作  粘膜：不累及  系统：多伴发热、关节痛、腹痛  严重者累及粘膜和系统，转变为重症多形红斑型药 疹 多形红斑型药疹 服用退烧药诱发皮疹 重症药疹  重症多形红斑型药疹（Steven-Johson Syndrome， SJS）  中毒性表皮坏死松解型药疹（Toxic Epidermal Necrolysis， TEN）  SJS ﹤10%体表面积  SJS-TEN 10-30%体表面积  TEN ﹥30%体表面积  剥脱性皮炎/红皮病型药疹  药物超敏综合征（Drug Hypersensitivity Syndrome， DHS）  急性泛发性发疹性脓疱病（Acute Generalized Exanthematous Pustulosis， AGEP） 重症多形红斑型药疹  致敏药：同多形红斑型药疹  皮肤：基本损害为鲜红色水肿性红斑，可见 典型靶形或虹膜状损害，水疱大疱糜烂面积 ﹤10%体表面积，疼痛著  粘膜：眼、口、鼻、外阴糜烂  系统  发热、乏力、关节痛  化验异常：血常规、肝肾功能、电解质等异常 重症多形红斑型药疹 服用解热镇痛药，如卡马西平 中毒性表皮坏死松解型药疹  致敏药：磺胺类、解热镇痛药（保泰松）、别嘌呤醇、巴比妥、 四环素、呋喃妥因、抗结核药、卡马西平  最严重药疹类型  皮肤：起病急。全身大面积（﹥30%体表面积）弥漫性紫红、 暗红色水肿斑，广泛松弛性水疱、大疱，尼氏征阳性，破溃糜 烂，大片表皮剥脱，如烫伤样。疼痛著。  粘膜：眼、口、鼻、外阴、阴道、呼吸道、消化道广泛严重坏 死剥脱糜烂  系统：全身中毒症状重。高热、意识障碍、不能进食水、水电 酸碱平衡紊乱、肝肾功能明显受损  严重者可继发感染、毒血症、肝肾功能衰竭、电解质紊乱、肺 炎或出血导致死亡。治疗中也可出现睑球粘连、阴道粘连等严 重合并症。 中毒性表皮坏死松解型药疹 静点头孢类抗生素，未皮试 剥脱性皮炎型药疹  又称为红皮病型药疹  致敏药:阿司匹林、柳氮磺吡啶、土霉素、庆大霉 素、制霉菌素、酮康唑、磺胺、苯巴比妥、苯妥英 钠、卡托普利、甲胺喋呤、阿维A酯等，致敏期多 在20天以上  皮肤：全身皮肤弥漫性潮红水肿，2周后出现大量 脱屑，手足手套袜套样脱皮，可伴甲发脱落  粘膜：充血水肿为主，少数糜烂  系统：恶寒、发热、恶心、呕吐，浅表淋巴结肿大， 中毒性肝炎，蛋白尿等  重者可因继发严重肺部感染、严重低蛋白血症、肝 肾功能衰竭而死亡。 剥脱皮炎型药疹 静点甘草酸二胺诱发红皮症 口服巴比妥类药物致红皮症 药物超敏综合征  致敏药物:苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥、拉莫三嗪、磺胺、 氨苯砜、普鲁卡因、别嘌呤醇、米诺环素、甲硝唑、特比萘 芬等。  皮肤：无特异性皮疹，可为红斑、丘疹或麻疹样发疹，后融 合成大片红皮症；也可为多形红斑，后发展为SJS或TEN  粘膜：不明显  系统：  发热：可为初发症状，高热，可达40℃，持续数周；  浅表淋巴结肿大；  内脏损害：肝炎ALT↑；肾炎，心肺损伤，肌炎，脑炎，脑膜炎  血常规：异淋↑，嗜酸性粒细胞↑  预后：可死于爆发性肝坏死和肝衰竭 泛发性脓疱型药疹  又称为急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）  致敏药：β内酰胺、大环内酯类抗生素、磺胺、异烟肼、 地尔硫卓、制霉菌素、卡马西平、氧氟沙星、钙通道阻 滞剂  皮肤：针帽至米粒大小密集浅表性非毛囊性无菌性脓疱， 从面颈、皮肤褶皱处向全身广泛分布，灼痒  粘膜：无  系统：发热、寒战，白细胞和嗜酸细胞↑，低钙血症， 肾衰 泛发性脓疱型药疹 服用红霉素类药物致泛发无菌小脓疱 药物致过敏性休克  致敏药：抗生素类、解热镇痛类、其他  潜伏期短，发作急，用药5－30分钟或即刻  皮肤：水肿性红斑、风团，痒；  呼吸道阻塞：胸闷、憋气、气促、呼吸困难、紫绀；  周围循环衰竭：面色苍白或紫绀、大汗、四肢厥冷发绀、 脉搏细数、血压下降（一般<90/60mmHg）、尿量 减少；  中枢神经系统：烦躁不安、神智不清、昏迷、抽搐、大 小便失禁；  消化系统：腹痛、恶心、呕吐 诊断及鉴别诊断  药疹区别于其他湿疹皮炎、血管炎的特征  明确的用药史，一定的潜伏期；  皮疹一般对称泛发，发展快，多伴明显瘙痒；  停药后病情缓解，再次用药可再发作；  抗过敏治疗有效。 治疗  停用可疑致敏药物，多饮水，免刺激饮食；  注意交叉过敏以及多价过敏；  治疗原则：  根据病情（皮肤、粘膜、系统）：轻型药疹、重症 药疹、过敏性休克；  根据个体：单一、联合药物治疗。 轻症药疹治疗1  抗组胺药  一代H1受体拮抗剂：马来酸氯苯那敏（扑尔敏），苯海拉明， 塞庚啶，安泰乐（羟嗪），去氯羟嗪 — 透过血脑屏障，嗜睡  二代H1受体拮抗剂：（地）氯雷他啶，（左）西替利嗪，咪 唑斯汀，依巴斯汀，特非那丁，非索非那丁 — 多不嗜睡  H2受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁 — 抑酸药  用药原则：  一、二代H1受体拮抗剂可以联合应用；  H1、H2受体拮抗剂可以联合应用；  一代H1受体拮抗剂（苯海拉明、塞庚啶、羟嗪）和部分二 代H1受体拮抗剂（西替利嗪）有程度不同的中枢神经镇静 作用，不能用于高空作业、驾驶人员和需要高度集中注意 力的精细操作者。 轻症药疹治疗2  非特异性抗过敏治疗：Vit C 2.0-3.0g，葡萄糖酸钙10-20ml静 脉输液  小中剂量激素：泼尼松20-30mg或40-60Mg/天  外用药：  原则：湿-湿，干-干原则  常用外用药：  溶液：3%硼酸溶液，0.1%伊沙丫啶溶液，呋喃西林和黄连素溶液  油剂：紫草油、25%氧化锌油  糊剂：氧化锌糊、复方利凡诺糊  软膏：  激素软膏：氢化可的松、丁酸氢化可的松（尤卓尔）、糠酸莫米松（艾络 松）、丙酸氟替卡松（克廷肤）、卤米松（奥能）、氯氟舒松  皮肤保护剂：含水软膏、硅霜、VitE霜  外用免疫抑制剂：他克莫司、吡美莫司—刺激性，小心应用 注意外用激素副作用：色素沉着、皮肤萎缩、多毛、激素依赖性皮炎（面部）！ 重症药疹治疗1  以轻症药疹治疗为基础，适当增加治疗剂量，多采 用联合治疗。  激素：  原则：早期，量足？控制病情后减量。  剂量：根据症状轻-重确定，泼尼松20-30，40-60， 60-80mg/天，2-3天未控制症状，则剂量增加25%- 100%  种类：  口服：泼尼松，泼尼松龙，地塞米松（副作用大）  输液：琥珀酸氢化可的松，氢化可的松，甲基强的 松龙  系统副作用：高血压、高血糖、低血钾、水钠储留、消 化道溃疡出血、精神改变、感染、骨质疏松、体重增加 *药疹经激素治疗出现“反跳”的副作用较少 常用糖皮质激素的效能比较和计量转换 名称 生物半衰 期（小时） 血浆半衰期 （分钟） 糖皮质激 素作用 盐皮质激 素作用 剂量换算 （mg） 可的松 8－12 30－90 0.8 0.8 25 氢化可的松 8－12 60－120 1 2 20 泼尼松 24－36 60 4 1 5 泼尼松龙 24－36 115－212 4 1 5 甲泼尼龙 24－36 180 5 0 4 地塞米松 36－54 100－300 20－30 0 0.75 倍他米松 36－54 100－300 20－30 0 0.6－0.75 常用糖皮质激素不良反应比较 名称 水 钠 储 留 低钾 高 血 压 精 神 体 重 增 加 消 化 性 溃 疡 紫 癜 多 毛 满 月 脸 痤 疮 骨 质 疏 松 糖 尿 病 感 染 肾上 腺皮 质萎 缩 氢化 可的 松 2＋ 2＋ ＋ ＋ 2＋ ＋ ＋ 2＋ 2＋ ＋ 2＋ 2＋ 2＋ 3＋ 泼尼 松 ＋ ＋ ＋ ＋ 2＋ 3＋ 3＋ 2＋ 2＋ ＋ 3＋ 3＋ 2＋ 3＋ 甲泼 尼松 ＋ ＋ ＋ ＋ ＋ 2＋ 2＋ 2＋ 2＋ ＋ 3＋ 3＋ 2＋ 3＋ 地塞 米松 ＋ ＋ ＋ 4＋ 4＋ 4＋ 2＋ 4＋ ＋ ＋ 2＋ ＋ 2＋ 4＋ 重症药疹治疗2  丙种球蛋白静脉输液治疗（IVIG）：10-20g/天，连续3-5天  血浆置换治疗  加强支持治疗：  保持水电解质酸碱平衡：监测出入量和血钾、血钠水平  纠正贫血和低蛋白血症：必要时予白蛋白静脉输液  保护消化道黏膜：抑酸剂（雷尼替丁）+粘膜保护剂（硫糖铝）  预防治疗并发症：  加强皮肤、粘膜：尤其眼、外阴（容易出现粘连）  预防继发感染：抗生素  预防治疗肝肾损伤：保肝药（肝泰乐）  注意激素副作用：高血压、高血糖、低血钾、消化道出血等  局部治疗：保持创面干燥清洁，室内消毒，预防继发感染  中医中药：慎重 过敏性休克的抢救  立即停用可疑致敏药物；  注意监测心电图、血压、出入量、电解质、血氧饱和度、胶体渗 透压等情况；  立即皮下或肌肉注射0.1％肾上腺素0.5－1.0ml，肌注苯海拉明 20mg，地塞米松5－10mg；5％葡萄糖500ml＋氢化可的松 150－200mg快速静脉点滴；  保持呼吸道通畅，吸氧，必要时静脉予氨茶碱或气管插管、气管 切开；  开放静脉，补液扩张血容量，第一天3000－4000ml入量，可以 选择低分子右旋糖酐，5－10％葡萄糖或0.9％氯化钠；  升压药：血压持续偏低（收缩压<80mmHg），可予去钾肾上腺 素、多巴胺、阿拉明等升压药；  纠正酸中毒：5％碳酸氢钠100－200ml入葡萄糖液静点。 预防  严格掌握用药指征，避免药物滥用；  用药前详细询问药物过敏史（药物名称、过敏性质）；  医师、药师需要了解一些药物的结构，避免出现药物交 叉过敏和多价过敏；  一些药物（如：青霉素、头孢、破伤风抗毒素等）使用 之前必须进行皮试，严格执行常规皮试；  皮试和用药期间必须注意观察患者情况，常规配备抗过 敏性休克的急救药品；  注意在患者病历显著位置用红笔标注既往致敏药物和严 重情况（如：休克）。 参考文献  赵辨，中国临床皮肤病学，2009，1st Edi  朱学骏，实用皮肤病性病治疗学，2000， 2nd Edi  Andrews‘ Diseases of the Skin，2011 ，11st Edi  Fitzpatrick‘s Dermatology in General Medicine，2012，8th Edi 谢谢！ 药物不良反应 de�皮肤表现和治疗 药物不良反应 定义 发病机理 之 免疫反应 发病机理 之 非免疫反应 药疹的特点 常见引起药疹的药物 药疹临床分型 药疹临床表现 轻型药疹 发疹型药疹 发疹型药疹 荨麻疹和血管性水肿型药疹 荨麻疹型药疹 固定型药疹 固定型药疹 光敏皮炎型药疹 光敏皮炎型药疹 紫癜型或血管炎型药疹 紫癜型或血管炎型药疹 多形红斑型药疹 多形红斑型药疹 重症药疹 重症多形红斑型药疹 重症多形红斑型药疹 中毒性表皮坏死松解型药疹 中毒性表皮坏死松解型药疹 剥脱性皮炎型药疹 剥脱皮炎型药疹 药物超敏综合征 泛发性脓疱型药疹 泛发性脓疱型药疹 药物致过敏性休克 诊断及鉴别诊断 治疗 轻症药疹治疗1 轻症药疹治疗2 重症药疹治疗1 常用糖皮质激素的效能比较和计量转换 常用糖皮质激素不良反应比较 重症药疹治疗2 过敏性休克的抢救 预防 参考文献 幻灯片编号 45