多发性硬化的药物治疗进展ppt

null多发性硬化的药物治疗 进展 多发性硬化的药物治疗 进展 郑州大学一附院神经内科 方树友null 多发性硬化(MS)是引起青壮年神经功能障碍和残疾的较常见的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其临床治疗研究已取得一定的进展，合理有效地治疗MS能改善患者神经功能障碍和残疾程度，降低复发率。现就以下几方面谈一谈有关本病的药物治疗及其进展。 null复发-缓解型MS的治疗 复发-缓解型MS急性期的治疗 复发-缓解型MS缓解期的治疗 进展型MS的治疗 临床孤立综合症(CIS)的治疗 一．复发-缓解型MS的治疗一．复发-缓解型MS的治疗复发-缓解型MS急性期的治疗（急性期加重与神经的炎症、水肿有关）复发-缓解型MS急性期的治疗（急性期加重与神经的炎症、水肿有关） (1)   肾上腺糖皮质激素治疗：激素治疗的原则是早期大剂量、 短疗程冲击治疗，不主张小剂量长期、长时间的应用激素。国外常用的治疗为甲基强的松龙1000 mg/d静滴，共用3—5天，其后应用干扰素—β。国内方法有两种： null          ① 许氏方法：常规应用甲基泼尼松龙1000 mg/d开始静脉滴注，每过3天减半量，每个剂量用3天，即：1000 mg/d×3d、500 mg/d×3d 、250 mg/d×3d 、120 mg/d×3d，共12天；第13天改为该药片剂口服，剂量为：60mg/d×3d、32mg/d×3d 、16mg/d×3d、8mg/d×3d、4mg/d×3d,共15天。总共27天为一疗程，第28天停用。 null ② 神经病分会专家共识方法：常规应用甲基泼尼松龙1000 mg/d开始静脉滴注，连用3天，第4天改为该药片剂口服,每3天减半量，每个剂量用3天，即：500mg/d×3d、240mg/d×3d、120mg/d×3d、60mg/d×3d、30mg/d×3d、15 mg/d×3d、8mg/d×3d、5mg/d×3d，共27天，第28天停用。如果第1次大剂量3d~5d后症状缓解不满意，那么3d或5d后可以再用1000 mg/d×3~5d。总体来说，激素治疗有效率高，有效率约80%左右，激素起效时间24~72h，通常24h可见效。有报道激素冲击疗法同时加用丙种球蛋白治疗与单用激素治疗相比无明显优势，因此，不推荐这种联合用药。null （2） 大剂量人体丙种球蛋白静脉滴注治疗：经临床实验证明此疗法也有明显疗效。具体用法为人体丙种球蛋白0.4g/kg加液体中静脉滴注，每日一次，连用5d为一疗程，5d后如没有疗效时不建议再用；如果有疗效，但疗效不是特别满意时可继续应用，每周用一次，剂量仍是0.4g/kg，连用3 ~4周。另外，国外有学者应用大剂量免疫球蛋白G静脉滴注治疗复发-缓解型有效，但对进展型MS无效. null 3）大剂量激素冲击和其他免疫抑制剂联合应用：因大剂量激素冲击治疗的疗效维持时间较短，其他免疫抑制剂治疗因有骨髓抑制等不良反应，需要逐渐增量，其起效较慢，但疗效维持时间较长。根据许贤豪教授的10余年的临床实践经验显示，用甲基泼尼松龙冲击后递减剂量和其他免疫抑制剂递增剂量同时开始，以后用免疫抑制剂维持治疗，能取得起效较快和疗效较持久的效果。 2. 复发-缓解型MS缓解期的治疗 2. 复发-缓解型MS缓解期的治疗 ⑴ 干扰素-β（具有循证医学证据）治疗：用于治疗MS的干扰素-β有两种，即干扰素-β1a和干扰素-β1b。前者是糖基化的重组动物细胞产物，与天然干扰素的氨基酸序列完全相同；后者是大肠杆菌产生的非糖基化细菌细胞产物，其17位的丝氨酸被半胱氨酸所取代。有无糖基化的结构差异导致两者的临床特性不同：①带糖基的干扰素-β1a活性远远大于不带糖基的干扰素-β1b，前者的活性是后者的8~9倍。②临床应用时产生的中和抗体也不同，前者使用后产生的中和抗体时间较长，浓度较低，影响药物的疗效弱，而后者使用后患者在很短时间内产生大量的中和抗体，影响药物疗效强，因此疗效较差。 null 干扰素-β对MS的治疗作用：此药主要针对MS的隐匿病理状态，这种状态在临床未出现症状之前但在MRI 上可以看到明显的病灶出现。临床研究证实，干扰素-β的治疗能减少MS的复发，减少MRI上的病灶，减慢持续性残障程度的进展和脑萎缩的发生。 null 干扰素-β治疗MS的方法：目前有下列三种药物应用:① 利比（Rebif）注射液是唯一经过国家食品药物监督局批准用于治疗MS的干扰素-β1a。用法是44㎍皮下注射，每周三次，应用1年或更长。②倍他龙(干扰素- β1b)250㎍皮下注射，隔日一次,应用时间也是一年或更长时间，③Avonex30mg肌注，每周一次,上述药物其治疗机制是通过免疫调节作用，包括对细胞因子的调节，抑制细胞迁移至脑内，抑制T细胞活化，抑制其他炎性T细胞等。 null 干扰素-β治疗的副作用：①最常见的副作用是流感样症状如发热、寒战、肌疼、嗜睡、厌食、体重减轻和疲劳等。②注射部位皮肤疼痛和瘙痒，③迟发性副作用常在2-6个月出现，包括中性粒细胞增多、贫血、低钙血症和心脏毒性等。上述副作用通过减少药量即可改善。其中以Avonex的付作用最小。 null （2） 格拉默（glatiramer acetate）（具有循证医学证据）是人工合成的4种氨基酸随机组合的多肽，目前国内尚未上市，其作用机制不明，可能是通过调节细胞因子起作用。 null （3）Natalizumab:为重组a4-整合素单克隆抗体，它能阻止激活的T淋巴细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统，从而阻止由此引起的毁坏性的免疫应答，减轻炎性脱髓鞘。经临床实验证实该药物治疗MS有显著疗效。2003年经美国食品与药物管理局批准用于治疗MS。该药能使MS的复发率减少68%，使MRI新病灶数减少83%，是目前治疗MS疗效最好的药物，但目前我国尚无此药。 null （4） 大剂量人体丙种球蛋白静滴：临床研究证实，此疗法能减少MS复发，减少MRI新病灶数。在患者没有条件应用干扰素-β时可考虑应用此法，一般是0.4g/kg，每月一次静滴。 null (5)其他免疫抑制剂治疗：对没有条件应用干扰素-β和丙种球蛋白，但有复发倾向的患者可审慎地应用其他免疫抑制剂替代，但其疗效较干扰素-β差，起效较慢，且副作用较大，如对血像抑制，肝肾功能损害等。因此，一般用逐渐增量的方法治疗。即由该药日剂量的1/4开始使用3d,此后每3天增1/4量，直至该药的全量。 在增量过程中，每天查一次血常规，每三天查一次肝、肾功能；若无问题，于第4天增量。一般用药3-12个月，在医生指导下逐渐减量，直至停药。具体用药方法如下： null①硫唑嘌呤：常用剂量为2mg/kg/d，由0.5mg/kg/d开始用药，每3天增量0.5mg/kg/d,直至全量。 ②环孢素A：常用剂量3-4mg/kg/d,由1mg/kg/d开始，每3天 增量1mg/kg/d，一般7天后达稳态血浓度，故当用4mg/kg/d第8天时，空腹查血药浓度，期望治疗血药浓度为100-150μg/L。null ③吗替麦考酚酯：常用剂量30-40mg/kg/d，由10mg/kg/d开始，每3天增量10mg/kg/d，当用至40mg/kg/d时查空腹血药浓度,期望其治疗血药浓度为1.0-1.5mg/L。 ④环磷酰胺：200mg静脉点滴×1周（2次），继以400mg 静脉点滴1周（2次），800mg 静滴，每周1次，直至总量10g为一疗程，以后用维持量800mg 静滴，每月1次. null （6）他汀类药物在MS治疗中的应用：近年研究发现他汀类药物具有免疫调节作用，临床及动物实验发现，他汀类药物用于多发性硬化的治疗可抑制也可逆转慢性或缓解复发性实验性自身免疫性脑脊髓炎，临床有证据明他汀类药物治疗复发-缓解型MS也是有效的。 Vollmer等进行了一个多中心、开放性试验证明每天给予辛伐他汀80mg口服，连续治疗6个月，并每个月进行1次头颅MRI，对比治疗前、后的MRI表现显示，治疗后病灶数量和体积都减少40%以上，而且患者耐受性好。但在6个月的治疗中神经功能缺损评分无显著变化。 Vollmer等正在继续进行一个多中心的随机研究，以证明每天给予阿伐他汀80mg是否可以阻止第一次发病的MS患者的进展，因此，应用他汀类治疗MS还需要进一步研究和探讨。二、进展型MS的治疗 二、进展型MS的治疗 null 对原发进展型和继发进展型MS治疗的目的是减缓和终止进展，改善患者的神经功能障碍，其方法如下： null1. 干扰素-β治疗：能延缓MS患者神经功能障碍的进展，其方法同前述。 2.  格拉默(glatiramer acetate):能减缓MS患者持续性残障的进展，其方法同前。 3. 米托蒽醌（movanfrone）：是一种抗肿瘤药物，它可减缓MS患者的神经功能障碍的进展，但有一定的心脏毒性反应。用法：按12mg/㎡静注，每3个月一次，2年达最高剂量为140 mg/㎡，94例MS患者研究结果显示，44%患者有效，39%稳定，17%恶化，此药对改善和稳定病程恶化的MS患者有效。null4.  甲胺蝶呤：有人用甲胺蝶呤7.5mg/每周静滴,治疗65例慢性进展型患者2年，病情持续进展组较安慰剂组显著减轻，可使病情减慢，对继发进展型有效。 三．临床孤立综合症 （CIS）的治疗三．临床孤立综合症 （CIS）的治疗null 临床孤立综合症是指仅有一次急性或亚急性发作和MRI多为1个白质部位受累的炎症脱髓鞘病。约85%的MS患者首次发病时表现为CIS，如视神经、脑干、脊髓等部位孤立脱髓鞘病灶，仅30~70%的CIS发展为MS。 null 对CIS的治疗主要是采用激素冲击治疗，能加快其功能的恢复。通常不用干扰素- β治疗，但临床研究表明，经过2~3年的干扰素- β治疗，能减少CIS再次复发（发展成MS）的几率。因此，对于有较严重持续性功能障碍的CIS患者，临床表现和MRI均提示很有可能发展为MS者，如经济条件允许，应该使用干扰素-β1a治疗。 null