中国多发性硬化及相关中枢神经系统脱髓鞘

通信作者 :吕传真 , 200040上海 ,复旦大学附属华山医院神经科 ·学术讨论· 中国多发性硬化及相关中枢神经系统脱髓鞘 疾病的诊断和治疗专家共识 (草案 ) 中华医学会神经病学分会 中华神经科杂志编辑部 　　随着磁共振成像 (MR I)技术的普及 ,脱髓鞘性疾病特别 是多发性硬化 (multip le sclerosis, MS)的诊断越来越多 ,为正 确认识和治疗本组疾病 ,中华医学会神经病学分会和中华神 经科杂志编辑部就有关议题 ,组织国内有关专家进行了热烈 讨论 ,现将在座的共识初步归纳如下 ,供国内同道进一步讨 论并修改 ,以便共同提高对该组疾病诊断与治疗的认识。 一、MS与视神经脊髓炎 ( neuromyelitis op tica, NMO )的 诊断 1. MS是中枢神经系统的一种炎性脱髓鞘性疾病 ,但颅 内脱髓鞘不等于 MS,经讨论大家认为 ,MS的诊断必须以患 者的病史 ,症状和体征为基础 ;当临床证据尚不足以做出诊 断时 ,应寻找其他亚临床的证据 ,如 MR I、诱发电位 [主要是 视觉诱发电位 (VEP) ]、脑脊液的免疫球蛋白指数 ( IgG Index)和寡克隆区带 (OCB) IgG等。CT检查不能支持诊断。 2.严格掌握诊断 :经大家讨论后一致推荐应用国际 通用的诊断标准。 MS诊断标准 : MS诊断标准建议应用 2005年改版的用 于 MS诊断的 McDonald标准 ( 1)。根据上述标准将 MS 诊断定义划分为 3个等级 : (1)肯定 MS:完全符合标准 ,其他 疾病不能更好解释的临床表现。 ( 2 )可能 MS:不完全符合 标准 ,临床表现怀疑 MS。 ( 3)非 MS:在随访和评估过程中 发现其他能更好解释临床表现的疾病诊断。 McDonald标准中还对如下的概念进行了定义 ,如 : ( 1) 临床发作 :指炎症和脱髓鞘性的责任病灶所致的神经系统功 能紊乱至少持续 24 h。 (2) MR I显示的空间多发 :指以下 4 项具备 3项 : ①1个普通钆 ( Gd)增强的病灶或 9个 T2W I高 信号病灶 ; ②至少 1个天幕下病灶 ; ③至少 1个近皮质病灶 ; ④至少 3个脑室周围病灶。病灶在横断面上的直径应 该在 3 mm以上 ,脊髓病灶与天幕下病灶有同等价值 : 1个脊 髓增强病灶等同于 1个脑增强病灶 , 1个脊髓 T2W I病灶可 代替 1个脑内病灶。 (3)MR I显示的时间多发 :指临床发作 后至少 3个月 MR I出现新的 Gd增强病灶 ,或者临床发作后 至少 30 d,与参考扫描相比出现 T2W I新病灶强病灶。 ( 4) 阳性的脑脊液表现 :指标准发现脑脊液中出现与血清中 不一致的寡克隆区带或 IgG指数增加。 ( 5)阳性的 VEP表 现 :指 VEP的潜伏期延长。 表 1　2005年改版的用于 MS诊断的 McDonald标准 发作 次数 病灶 个数 其他 MS诊断证据 空间多发 时间多发 是否诊 断 MS ≥2 ≥2 不需要 不需要 是 3 ≥2 1 MR I显示空间的多 发 ,或两个及两个以 上与 MS临床表现 一致的 MR I病变加 阳性的脑脊液表现 , 或再一次不同部位 的发作 不需要 是 　 1 ≥2 不需要 MR I显示时间的 多发 ,或第 2次临 床发作 是 1 1 MR I显示空间的多 发 ,或两个及两个以 上与 MS临床表现 一致的 MR I病变加 阳性的脑脊液表现 MR I显示时间的 多发 ,或第 2次临 床发作 是 　　注 : 3 通常 MR I、脑脊液、VEP至少应该有一项异常 ,如果上述检 查均无异常 ,诊断应谨慎 ,必须排除其他疾病 ;原发进展型 MS的诊 断标准如下 : 1年疾病进展 (回顾性或前瞻性决定 )并且须具备 2项 以上以下证据 :脑 MR I阳性 (9个 T2 病灶或 4个以上 T2W I病灶加 VEP阳性 ) ;脊髓 MR I阳性 (2个 T2W I病灶 ) ;阳性脑脊液 (等电点聚 焦证明由寡克隆 IgG区带或 IgG指数增高 ,或两者兼而有之 ) 　　NMO的诊断建议采用 W ingerchuck诊断标准 , 1999年 的 W ingerchuck NMO诊断标准如下 : ( 1 )必要条件 :视神经 炎 ;急性脊髓炎 ;除视神经和脊髓外 ,无其他中枢神经系统受 累的证据。 (2)支持条件 :主要条件 : ①发作时头颅 MR I阴 性 ; ②脊髓 MR I异常延伸 3个椎体节段以上 ; ③脑脊液中白 细胞数 > 50个 /mm3 或者中性粒细胞数 > 5个 /mm3。次要 条件 : ①双侧视神经炎 ; ②严重视神经炎伴有视敏度低于 20 /200; ③严重的持续的发作相关的肌无力 ,一个以上肢体 肌力英国医学研究理事会 (MRC)等级 ≤2。 近来认为 , NMO也可以出现视神经和脊髓以外的其他 中枢神经系统结构的累及 ,包括脑干、小脑、大脑半球等部位 的病变 ,但不足 MS的 MR I诊断标准。NMO2IgG是视神经脊 髓炎特异的免疫标记物 ,其特异性甚至高于脊髓内超过 3个 节段的异常信号。基于上述新的认识 , 2006 年改版的 W ingerchuck NMO诊断标准为 : (1)必要条件 :视神经炎 ;急 性脊髓炎。 (2)支持条件 : ①脊髓 MR I异常延伸 3个椎体节 段以上 ; ②头颅 MR I不符合 MS诊断标准 ; ③NMO2IgG血清 ·268· 中华神经科杂志 2006年 12月第 39卷第 12期　Chin J Neurol, December 2006, Vol 39, No112 学检测阳性。 3. MS的鉴别诊断 :需认识 MS临床表现的多样性 , MS 在临床上的表现有很多不典型的情况 ,这增加了诊断的困 难 ,表 2中列出了常见的典型和不典型状况。 表 2　临床上常见的 MS典型和不典型状况 临床症状 发作 MR I上的脱髓鞘病灶 典型 核间性眼肌麻痹 Uhthoff征 , Lherm itte 征 ;震颤、行走不 稳 ;感觉障碍 : 疼 痛、肌无力 ; 认知 减退 ; 情感障碍 ; 视觉症状 : 复视、 眩晕 ; 言语障碍 ; 吞咽困难等 急性起病 ;数天 至 1、2周进展 ; 局灶神经系统 症状 ;在 3、4周 至 2、3 个月内 开始缓解 病 灶 > 3 mm ( T2W I) ; 形态为 圆形或椭圆形 ;分 布 :近皮层、天幕 下、脑室周围 ; 数 量至少 9个 T2W I 高信号病灶 , 1 个 Gd增强 (按表 1 中的 MR I标准 ) ; 强化为环状、半环 状 不典型 皮质症状 : 失语、 失用、失认、痴呆、 癫 发作、视野缺 损、意识障碍 , 精 神症状发作性症 候 ;运动障碍综合 征 :锥体外系症状 (舞蹈、强直 ) ,下 运动神经元综合 征 ,孤立性脑神经 麻痹 ;各种不常见 的感觉综合征 ;其 他容易忽略的症 候 :抑郁、情感依 赖、眩晕、肿瘤样 表现、自主神经紊 乱、头痛等 爆发起病 (数分 钟至数小时 ) ; 亚急性起病 (数 周至数月 ) ; 慢 性 /隐 匿 性 起 病 ;数小时至数 天内开始缓解 ; 数月无缓解等 肿瘤样脱髓鞘病 灶 ;孤立大脑半球 脱髓鞘病灶 ;脱髓 鞘病灶伴有 Gd增 强 ;脱髓鞘病灶伴 有明显水肿 ;伴出 血的病灶 　　其他需要与 MS鉴别的主要疾病如 : (1)炎症性疾病 :系 统性红斑狼疮 ; Sjogren综合征 ;结节性多动脉炎 ;白塞病 ;原 发性中枢神经系统血管炎 ;副肿瘤性脑脊髓炎。 (2)血管性 疾病 :大动脉狭窄 ;线粒体脑病 ;伴有皮质下梗死和脑白质病 的常染色体显性遗传性脑动脉病。 (3)肉芽肿性疾病 :结节 病 ;W egener肉芽肿 ;淋巴瘤样肉芽肿病。 ( 4)感染性疾病 : 病毒性脑炎 ;神经 Lyme病 ;获得性免疫缺陷综合征 ;人 T淋 巴细胞白血病病毒 Ⅰ型感染 ;神经梅毒 ;进行性多病灶脑白 质病 ;W hipp le病 ;亚急性硬化性全脑炎。 ( 5)遗传性疾病 : 肾上腺脑白质营养不良 ;异染性脑白质营养不良 ;脊髓小脑 性共济失调 ;遗传性痉挛性截瘫。 ( 6)营养缺乏性疾病 :亚 急性联合变性 ;叶酸缺乏。 ( 7 )非器质性疾病 :癔病 ;抑郁 ; 神经症。 (8)其他 :先天畸形 (如 A rnold2Chiari畸形、椎管闭 合不全 ) ;脊髓肿瘤 ;血管畸形。 二、MS的急性期治疗 1. 糖皮质激素 (具有循证医学证据的治疗药物 ) :激素 治疗的原则为大剂量 ,短疗程 ,不主张小剂量长时间应用激 素。适用于 MS的糖皮质激素为甲基泼尼松龙。激素治疗 的方法 :常规用法为从 1 g/d开始 ,静脉滴注 3～4 h,共 3 d; 然后剂量减半并改用口服 ,每 3天减半量 ,每个剂量用 3 d, 直至减完 ,一般 28 d减完。具体来说 ,如果应用甲基泼尼松 龙 1 g/d静脉冲击治疗 3 d后 ,可改为口服 500 mg/d,用 3 d, 之后用 240 mg/d ×3 d, 120 mg/d ×3 d, 60 mg/d ×3 d, 15 mg/d ×3 d,最后可以减到 5 mg/d。另外一种情况是 :如果第 1次大剂量 3 d甚至 5 d后缓解仍不满意。那么过 3 d或 5 d 后可以再用 1次 1 g/d,用 3～5 d。 总体来说激素治疗有效率较高 ,对 MS急性期的有效率 大概 80%左右。一般来说 ,急性发作明显时用激素效果较 好 ,发作不明显效果反而不明显。激素的起效时间一般在 24～72 h,通常 24 h可见效 ,患者用药后很快感到好转 ,诱发 电位和 MR I也能看到不同程度的好转。因此 ,到目前为止 对激素的短期疗效基本认可 ,但对于它的长期疗效 ,尚无肯 定结论 ,但副反应仍是增多 ,因此一般不主张对 MS患者长 期应用激素。有报道在激素冲击的同时加用丙种球蛋白 ,但 研究结论认为与单用激素相比无明显优势 ,因此不推荐联合 用药。 妊娠及分娩对 MS的复发率可能有一定的影响 ,一般来 说 ,妊娠前 3个月和分娩后一段时间是复发率较高的时机。 有研究比较了 22例患者产后不用激素治疗和 20例患者产 后用激素治疗的效果 ,认为产后应用激素治疗可以减少、预 防急性复发。 激素治疗的大部分副反应如电解质的紊乱 ,血糖、血压、 血脂异常等是可预防的 ,但是大剂量激素引起的心律失常 , 仍无有效预防的方法 ,临床医师必须密切注意一旦出现心律 失常应及时处理 ,甚至停药。此外 ,应尽量控制激素的量和 疗程以预防激素引起的骨质疏松 ,导致股骨头坏死 ,严重骨 折等并发症。 2. 血浆置换 (临床常用的治疗方法 ) :或称血液净化 ,包 括淋巴细胞清除、特异性淋巴细胞去除、免疫活性物质去除 等。总的来说 ,血浆置换在 MS的疗效不肯定 ,一般不作为 急性期的首选治疗 ,仅在没有其他方法时作为一种可以选择 的治疗手段。MS主要是细胞免疫介导的免疫性疾病 ,因此 血浆置换的效果可能较差 ,做特异性的细胞免疫成分去除 , 疗效可能会更好一些。 3. 静 脉 注 射 大 剂 量 免 疫 球 蛋 白 ( intravenous immunoglobulin, IV Ig) : 从目前的资料看 , IV Ig的总体疗效 仍不明确 ,仅作为一种可选择的治疗手段。用量是每千克体 重 0. 4 g,连续用 5 d为一个疗程 , 5 d后 ,如果没有疗效 ,则 不建议患者再用 ;如果有疗效但疗效不是特别满意 ,可继续 每周用 1 d,连用 3～4周。没有充足的证据证实长期治疗对 患者有益。 因此 ,MS急性期的治疗首选为大剂量甲基泼尼松 龙冲击治疗 ,对严重的顽固性发作 (对激素反应差 )可用 IV Ig或血浆交换。 4.急性期的对症治疗 : (1)疼痛 :可用卡马西平、安定类 药等。对比较剧烈的三叉神经痛、神经根性疼痛 ,还可应用 加巴喷丁等其他抗癫 药物。 (2)精神症状 :可按精神疾病 治疗 ,特别有严重抑郁者应预防自杀 ,并选择氟西汀、盐酸帕 罗西汀等抗抑郁药物治疗。 ( 3)疲劳症状 :疲劳是 MS患者 较明显的症状 ,金刚烷胺每次 0. 1g,每日 3次 ,可供推荐。 (4)膀胱直肠功能障碍 :配合药物的治疗或借助导尿等外科 ·368·中华神经科杂志 2006年 12月第 39卷第 12期　Chin J Neurol, December 2006, Vol 39, No112 的处理。 三、MS缓解期药物治疗 1. 干扰素 2β(具有循证医学证据的治疗药物 ) :用于治 疗 MS的干扰素 2β有干扰素 2β1a 和干扰素 2β1b。干扰 素 2β1a是糖基化的重组哺乳动物细胞 (CHO)产物 ,与天然干 扰素的氨基酸序列完全相同 ;干扰素 2β1b是大肠杆菌产生 的非糖基化细菌细胞产物 ,其 17位的丝氨酸被半胱氨酸所 取代。有无糖基的结构差异导致了两者的临床特性差异 : (1)活性不同 ,带糖基的干扰素 2β1a的活性远大于干扰 素 2β1b, 1 mg蛋白量的干扰素 2β1a 的活性为 270 ×106 IU /mg,相同蛋白量的干扰素 2β1b活性为 32 ×106 IU /mg,前 者的活性约为后者的 8～9倍。 (2)临床应用时产生中和抗 体的情况不同 :干扰素 2β1b使用后患者在很短时间产生大 量的中和抗体 ,影响药物的疗效 ,而干扰素 2β1a使用后产生 中和抗体的时间较长 ,滴度较低 ,这可能与糖基对一些免疫 位点的保护作用有关。 干扰素 2β对 MS的早期治疗主要针对隐匿的病理状态 ( hidden pathology) ,这种状态在临床上可能尚未表现出来 , 但在 MR I上已经可以看到明显的病理进展 ,早期干扰素 2β 治疗可减缓或阻止这种进展。最近的临床研究证实 ,干扰 素 2β治疗后脑萎缩进程明显减慢。一旦开始干扰素 2β的治 疗 ,如果疗效肯定且患者可以耐受 ,则应长期连续治疗。临 床研究还提示干扰素 2β治疗的疗效与剂量成正相关 ,大剂 量干扰素 2β1a (44μg皮下注射 ,每周 3次 )的疗效显著优于 小剂量干扰素 2β1a ( 30μg皮下注射 ,每周 1次 )。利比 λ (Rebif λ )是惟一经中国国家食品药品监督管理局 ( SFDA ) 批准用于治疗 MS的大剂量干扰素 2β1a。近期的广泛研究 显示 ,干扰素治疗 MS是通过其免疫调节的作用 ,这种免疫 调节作用通过多重机制实现 ,其中包括对细胞因子的调节、 抑制细胞迁移进入脑内、抑制 T细胞的活化、抑制其他炎性 T细胞等。 2. glatiramer acetate (具有循证医学证据的治疗药物 ) : 人工合成的 4种氨基酸随机组合的多肽 , 合成的原意是希 望它能模拟髓鞘碱性蛋白 (MBP)。但最近的研究发现事实 上它并不模拟 MBP,其真正的作用机制目前尚未明确。可 能是通过调节细胞因子起作用。 3. natalizumab (具有循证医学证据的治疗药物 ) : 针对 白细胞黏附分子 α4 整合素 (α4 integrin)的单克隆抗体。 natalizumab的 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验都证实了其良好的疗效。 但临床应用时发现可能引起严重的致命的中枢神经系统感 染 (进行性多病灶脑白质病 ) ,对于 natalizumab的疗效和安 全性仍需要更多的临床研究证实。 4. 其他治疗药物 : ( 1 ) IV Ig:到目前为止 , IV Ig治疗 MS 的临床试验多为小样本量研究 ,缺乏完整有力的临床及 MR I 研究结果 ,据此可将 IV Ig作为可能减少复发 2缓解型 MS发 作率的 C类推荐药物 (可能有效 )。 (2)环磷酰胺 (CTX) :目 前缺乏足够的临床证据证实其对 MS有效。根据 Ⅰ期临床 试验结果 ,加用 CTX治疗并不能影响 MS疾病的进程 ,对某 些特定人群可能无效或有害 ,一项 Ⅲ期临床试验显示年轻的 进展型 MS患者可能从附加的 CTX治疗受益 ,但是缺乏数据 或数据冲突 , 是未经证实的治疗措施。 ( 3 ) 硫唑嘌呤 ( azathiop rine) :硫唑嘌呤是缺乏相关的随机对照临床试验证 据 ,仅有来自于专家委员会的报告或建议 ,或公认权威的临 床经验支持的药物 ,相对于 CTX来说在缓解期应用可能更 安全。根据一些 Ⅰ期和 Ⅱ期临床试验结果 (但这些结果存在 冲突 ) ,硫唑嘌呤可能有助于减少 MS患者的复发率 ,但硫唑 嘌呤能否延缓患者因病情进展导致的功能障碍 ,这一疗效仍 然需要临床依据证实。 目前没有证据证实 IV Ig、CTX和硫唑嘌呤哪种药物对 MS的疗效更好 ,但如果在缓解期无法应用干扰素 2β,以上药 物可以作为治疗的选择 ,具体选择何种药物应根据患者情 况 ,药物副作用等综合考虑 ,权衡利弊。对年轻的育龄女性 , 不主张用免疫抑制剂。 四、临床孤立综合征 ( clinical isolated syndromes, C IS) 1. 概念 : C IS系指首次发作单独表现为视神经炎、脑干 脑炎、脊髓炎或某个解剖部位的临床和将加上其他部位的亚 临床病损。其主要临床表现为 :视神经炎 ;长束症状和体征 ; 脑干综合征 ;多灶异常症候 ;空间上的孤立 ;时间上的孤立。 2. C IS与 MS的关系 :据资料统计 30% ～70%的 C IS患 者可以发展为 MS。运动系统受累的 C IS发展为 MS的可能 性是没有运动系统受累的 2倍。C IS的临床表现可直接与 预后密切相关。预后良好者多表现为 : ①视神经炎 ; ②只有 感觉症状 ; ③完全缓解 ; ④再次复发的间隔时间较长 ; ⑤ 5年 后仍没有活动障碍 ; ⑥MR I正常。预后较差者 ,往往表现为 : ①“多病灶 ”的 C IS; ②运动系统受累 ; ③不完全缓解 ; ④头 2～5年内复发频率较高 ; ⑤ 5年后有明确活动障碍 ; ⑥有大 病灶的异常 MR I。 3. C IS的治疗 :大剂量的激素可能加速单发视神经炎患 者视觉功能恢复的速度和程度 ,但对远期视觉功能的帮助证 据不足。血浆交换仅仅在单一、急性、炎性的中枢神经系统 病损导致的严重神经功能障碍患者当中有益 ,但对多病灶逐 步累积导致的无效。对 C IS进行早期治疗可以减少脑萎缩 , 减少致残。但是 ,是否应用干扰素 2β治疗意见尚不一致。 对于临床发作轻微、可逆的 C IS最佳的治疗办法是观察随 访 ,决定是否应用疾病的改良治疗。首次多发的 C IS患者可 考虑早期使用干扰素 2β及其他免疫调节剂。 中国多发性硬化及相关中枢神经系统脱髓鞘疾病的诊 断和治疗专家组成员 (以姓氏笔画为序 ) 　王维治、包雅琳、 卢家红、李振新、吕传真、许贤豪、吴卫平、吴晓牧、肖保国、张 华、张旭、张星虎、郑晴、崔丽英、戚晓昆、臧敬五 执笔人 (以姓氏笔画为序 ) 　李振新、张华、戚晓昆、臧 敬五 (收稿日期 : 2006209219) (本文编辑 :郑晴 ) ·468· 中华神经科杂志 2006年 12月第 39卷第 12期　Chin J Neurol, December 2006, Vol 39, No112