药行业产品上市前的风险评估规范Ⅰ

药学服务与研究 Pharm Care &. Res 2006 Feb; 6(1) 艾建华，等.医药行业产品上市前的风险评估规范(工) 25 ·国外药学 · 医药行业产品上市前的风险评估规范(I) 艾建华’，肖 飞‘，胡晋红2 (1.美国欣凯公司上海办事处，上海200041; 2.第二军医大学长海医院药学部，上海200433) 〔摘 要〕 本文详细介绍了美国FDA对医药行业中涉及风险管理的三种规范之一，即产品上市前的风险评估规范。在此规 范中，对产品上市前安全性数据的产生、获取、及报告进行讨论，阐明了风险评估的作用以及全面、准确地进行风险评估 的方法，并提出了风险评估时应注意的特殊情况。此规范旨在为企业提供在包括生物制品在内的处方药的研发过程中的风 险评估指导。 [关键词〕 危险性评价;药物评价;安全;规范 [中图分类号] R 951 [文献标识码] A [文章编号] 1671-2838(2006)01-0025-05 Guidance for industry premarketing risk assessment( I) AI Jian-Hua'，XIAO-Fei'，HU Jin-Hong' (1. Shanghai Office of America Cinkate Corporation, Shanghai 200041，China; 2 Department of Pharmacy, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433，China) [ABSTRACT] In this article, the document of guidance for industry premarketing risk assessment, as one of the three guid- ance documents that were developed to address risk management activities, is introduced. This document discusses the genera- tion, acquisition, analysis, and presentation of premarketing safety data. Also the role and ways as well as special considera- tions of risk assessment in risk management are elucidated. This document provides guidance for industry on good risk assess- ment practice during the development of prescription drug products, including biological drug products. [KEY WORDS] risk assessment; drug evaluation; safety; benchmarking [Pharm Care &= Res,2006,6(1):25-29] 美国食品药品监督管理局(FDA)在本规范[U7 中阐述了对医药行业产品上市前风险评估问目前 的思路。本规范并不给予或赋予任何人群以权利， 也并不给予公众或FDA以研究方法。人们也可以 使用符合法规和规范的其他任何风险评估方法。 1 介 绍 本规范旨在为企业提供在处方药，包括生物药 品研制过程中的风险评估指导。涉及风险管理过程 的规范有三个，本规范为其中之一。本文件将讨论 产品上市前安全性数据的产生、获取、分析以及报告 的情况。包括这个规范在内，FDA颁布的所有规范 性文件都不具有法律强制性，相反，除了个别所引用 的法律规定外，FDA的规范都只是反映了FDA对 某个问题的当前观点，应只是看作为对该问题的建 议。上句中的“应(should)”一词的意思并不是要求 一定按照这些规范文件操作，而是建议或推荐遵守 这些规范。 2 背 景 案。在PDUFA M中，FDA对某些需要实现的工作 目标达成一致。目标之一就是为企业制订药物及生 物制品风险管理过程中的规范。作为实现此目标的 第一步，FDA寻求了公众对风险管理的建议。FDA 专门颁发了3份概念性文件，每一份文件集中讨论 风险管理的一个方面:(1)上市前风险的评估;(2)风 险最小化工具的建立及实施;(3)上市后药物警戒及 药物流行病学的评估。这3份文件颁布后，FDA收 到大量有关的书面意见，之外，FDA在2003年4月 9^-11日举行一个研讨会，对这些文件进行了讨论。 在3份风险管理规范文件草案的形成过程中，FDA 充分考虑了所有收到的建议和观点。 规范文件草案发布于2004年5月，在2004年 7月6日前，公众可对其进行评价。在制订最终的 规范文件时，FDA考虑了其收到的所有不同意见。 该文件草案包括:(1)上市前风险评估(上市前 规范);(2)风险最小化行动计划的制定和应用[风险 处理路线图(RiskMAP)规范〕;(3)药物警戒规范和 药物流行病学评价(药物警戒规范)。 2. 1 《处方药使用费用法案》(PDUFA fff)风险管 理规范的目标 2002年 6月 12日，美国国会对 PDUFA Ul进行了第二次重新审定，并通过了此法 [作者简介] 艾建华(1973-)，男(汉族)，博士，副研究员. E-mail: jianhua. ai@gmail. com ISSN 1671-2838 Pharm Care & Res 药学服务与研究 2006 Feb; 6(1) · 26 E-mail PharmCR@yaoxue. net Phn/Fax 86-21-65519829 2. 2 风险管理规范概述 这三份文件最终规范各 针对风险管理的一个方面问题，上市前指导和药物 警戒指导分别针对上市前和上市后的风险评估，而 RiskMAP规范则针对风险最小化。FDA将风险评 估和风险最小化统称为风险管理。风险管理是一个 需要不断重复的过程，这种重复体现在:(1)评估产 品效益一风险平衡;(2)在保证产品效益的前提下开 发使产品风险最小化的工具，并进行实施;(3)评估 工具的有效性及对效益一风险平衡的再评估;(4)为 进一步改善药物效益一风险平衡，适时对风险最小化 工具进行调整。这四部分过程应贯穿于整个产品生 命周期，风险评估的结果将影响申办者对有关风险 最小化的决定。 在参考本规范的建议时，申办方及申请方需要 记住以下几个问题:(1)本规范的许多建议不宜于普 遍适用于所有产品 在产品研制和上市过程中，企 业已在进行产品风险评估和风险最小化活动。《国 家食品、药品及化妆品法案》(FDCA)及FDA明确 规定了对常规风险评估和风险最小化的要求(如 FDA对标签专业化及不良反应监测与报告的要 求)。因此，本规范中的很多建议主要针对的是那些 因产品而引起临床上重大和不常见的不良反应的危 险状况。本规范会尽力说明各建议是针对所有产品 的还是针对某类产品的。(2)搜集药物安全性数据 及风险最小化实施过程中，特别重要的是要注意保 护病人及其隐私 所有风险评估及风险最小化活动 都要遵守有关人体试验研究及病人隐私的相关规范 要求。(3) FDA提交的这部规范尽可能符合了国际 规范和标准。(4)策划风险评估及风险最小化活动 时，申办者必须考虑易受这些活动影响的参与者的 医疗保健的情况(如顾客、药剂师及药房工作人员、 医生、护士及第三方付款人)。(5)这三份规范中存 在一些重复的观点。当某个观点在三个规范中重复 及可用于其他规范时，在每个规范的正文中会有所 指出。 FDA认为，产品批准上市的重要依据是在上市 前对该产品可能的风险和效益进行恰当的评估。产 品审批时，必须要提供大量临床试验证据，以充分描 述产品的安全性。 本规范提供了风险评估的一般原则。一个完善 的风险评估包括数量(保证足够的研究病例数)和质 量(风险评估的正确实施、适当且足够的受试者人数 以及结果的合理分析)两方面的内容。其他规范将 涉及其中一部分定量分析，而本规范将对其进行进 一步的阐述。本规范也将对风险评估质量方面进行 阐述。风险评估贯穿于产品研发的各个阶段，本规 范主要讨论对产品临床试验后期，尤其是对第三期 临床试验阶段的风险评估，而不包括临床前试验中 的药物安全性评价(如动物毒性实验)以及对药物的 常规临床药理学评价。如前所述，药物临床风险评 估工作处于药物研发的后期，需充分考虑全面的临 床前药物安全性评价以及精确、深人的临床药理学 结果(包括阐明药物代谢途径、确定药物相互作用以 及对肝、肾的损害)的规范。其他FDA规范中也阐 述了这些内容，另外，也可在“人用药品注册技术要 求国际协调会议”(International Conference for Harmonisation of Technical Requirements for Reg- istration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH) 的文件中见到。 4 临床试验中的风险信息 3 风险评估在医疗风险管理中的作用 风险管理是一个不断重复的过程，旨在对管理 的产品达到理想的风险一效益比。风险评估包括确 定与使用产品有关的风险的性质、频率及严重程度， 这种评估分为鉴别和定性两个部分。在产品整个生 命周期，包括对潜在产品的早期判别到上市前研制 过程，最终到产品市场应用，均需进行风险评估。上 市前风险评估是风险管理过程中的第一步，因此，本 规范重点阐述上市前的风险评估。 本规范不可能对所有产品建立药物安全性数据 库提供详细的指导，在众多因素作用下(以下将讨论 其中一些因素)，药物安全性信息的性质和范围可以 进行个性化规定，这些数据将为产品审批提供充分 的风险信息。最后批准时，进行产品安全性评估并 衡量产品已知效益，不仅要考虑目前已有的风险信 息，还应考虑其他任何有关产品风险评估的重要问 题。产品已知效益越少，产品可接受的风险不确定 ,t就越小。 FDA建议，在药物研发启动时，就应注意安全 性评估的总体，这样才可能从临床试验中获取 尽可能多的信息。依据临床前数据或相关药品的作 用，对潜在的问题进行重点评估。由于不能预测每 一种风险，应根据经验对安全性评估的设计进行改 良和修改。 4.1 上市前安全数据库的容量 再大的临床试验 也不能指望可以发现与产品相关的所有风险。因 此，即使在上市前已对产品进行过严格测试，如果这 种产品在上市后使用人数已达数万甚至数百万，产 药学服务与研究 Pharm Care&Res 2006 Feb; 6(1) 艾建华，等.医药行业产品上市前的风险评估规范(工) 27 品的某些风险还可能变得明显起来。尽管没有一个 在上市前建立的安全数据库大到能够检测产品应用 于众多人群后出现的所有安全性问题，但在上市前 安全数据库越大越全面，就越容易发现产品的严重 不良反应。 新产品安全数据库容量大小是否恰当，具体取 决于该产品的许多因素，包括:(1)产品的新颖性(即 是全新的还是与现有方法类似的治疗方法);(2)替 代疗法的可实现性，以及与新产品比较此替代疗法 的相对安全性;(3)预期治疗人数及条件;(4)预期使 用时间。与那些为治疗不威胁生命的或非严重的不 可逆的疾病而设立的安全数据库相比，在治疗威胁 人类生命的疾病时，尤其是市场上没有满意的替代 疗法时，建立的安全数据库往往规模较小。另外，进 行药物临床前评估或人类临床药理研究发现风险信 号时也需要较大的安全数据库，从而保证提供额外 的临床数据以发现风险。上市批准前的安全数据库 大小应与 FDA 的相关审批部门协商。比如， 21 CFR 312. 82(b) (subpart E)提出，假如产品是 治疗威胁生命和导致严重病残疾病的，其一期临床 试验结束时的会议，应对二期临床试验的设计达成 一致，“目的在于，这些试验要能给药物安全性及有 效性提供足够的证据，以支持做出批准其进入市场 的决定。” FDA认为，对于短期或急性应用的产品(如持 续治疗或累积用药时间小于6个月时)，很难就临床 安全数据库的大小给出一个普遍的指导原则，这是 因为这些产品的适应证范围比较宽(如:从急性中风 到轻度头痛)。因此，FDA鼓励申请者就这些产品 安全数据库的大小问题与相关评审机构进行讨论。 由于治疗威胁生命及危重疾病的产品安全数据库所 批准的规模通常相对较小，所以其不良反应具有较 大的不确定性。当产品对于某个人群或病人群具有 不可替代的临床重要性时，批准上市前较不确定的 风险描述亦可被接受。 对于那些治疗非威胁生命疾病的长期用药来说 (例如治疗时间或累积洽疗时间超过 6个月时)， ICH及FDA建议研究此类产品病例数为 1 500例 (300^-600例研究时间为6个月，100例为1年)。 对于慢性疾病的用药，由于在单剂量或研究时间较 短的人体试验中，许多受关注的不良反应不易表现 出来(如肝毒性及血液不良反应)，所以FDA所建 议的1 500例只包括那些参与了药物多剂量研究的 受试者。同时，对 300-600例半年期受试者以及 100例 1年期受试者的研究应使用相应的剂量(如 治疗范围内的剂量)。值得注意的是，运作良好的临 床研究项目所用的剂量往往要高于产品上市后的用 量。例如，当临床试验中所测试的剂量可能没有明 显疗效并且具有剂量相关的毒性，在提交的申请中， 申请者并不建议上市后应用此剂量。这种情况下， 因为临床试验中的剂量超过最后推荐使用的剂量而 得到的数据对安全性的评估就很有价值，这些数据 就应该加人相关安全数据库。 评价药物临床安全性的人群暴露程度(the ex- tent of population exposure to assess clinical safety for drugs, ICHE 1A)规范列出的需要拥有超过 1 500例病人的安全数据库的情况如下:(1)担心药 物导致迟发性不良反应，或不良反应随时间进展逐 渐加重或发作越来越频繁。这种担心来源于:①动 物实验数据;②其他相关化学结构或相关种类药物 的临床研究数据;③已知的与这些不良反应相关的 药效学或药动学性质。(2)有必要对已预知特定的 低发生率的不良反应的发生率进行定量计算。这样 的情况包括:发现相似产品产生某种特定的严重不 良反应时，或者早期临床试验可以观察到并值得引 起注意的严重不良反应时。(3)在以下情况下，较大 的数据库有助于作出风险一效益决定:①产品效益较 低(如该产品对严重病症的改善较少);②产品效益 仅来源于一部分接受治疗的病人(如对健康人群的 某种预防性治疗);③产品效益大小不确定(如依据 替代终点疗效)。(4)如果一个产品会增加已有的发 病率或死亡率时，那么该临床试验就应该设计充足 的病例数，以达到统计学的要求，继而计算超出基线 水平的发病率或死亡率。 以上ICH EIA的指导原则能否适用于特定产 品的发展计划以及这些原则能否在产品发展计划中 得到最好的体现，需要对每个临床试验进行逐个的 评价。因此，FDA建议，最晚要在二期临床结束总 结会上，与有关评审机构讨论这些问题。除了ElA 提出来的以上情况外，使用较大数据库的其他情况 有:(1)针对健康人群的治疗(如研制用于化学预防 的产品或预防性疫苗);(2)所研究的产品已有有效 的替代产品，并证实是安全的。 FDA不提倡创建比EIA要求的或者比正常的 规模更大的数据库。因此，FDA建议申请者应在产 品开发早期就与相关评审机构就其产品安全数据库 大小的问题进行探讨，如在临床研究申请(investi- gational new drug, IND)会议以前。另外，FDA还 建议，在适当的阶段，如二期临床结束，新药申请 (new drug application, NDA)会议以前，申办方应 该就数据库大小问题与相关机构再进行商谈。 ISSN 1671-2838 Pharm Care乙Res E-mail PharmCR)yaoxue. net 药学服务与研究 2006 Feb; 6(1) · 28 Phn/Fax 86-21-65519829 4.2 建立上市前安全数据库应考虑的周素 尽管 适当的安全性数据库具有产品特异性，但还是有些 可以遵循的基本原则的。总体来说，保证产品安全 性数据库的质量和完整性所付出的努力应该与保证 产品疗效的努力相当。进行安全性评估常需要对从 多个试验中获得的数据进行检查，有鉴于此，为避免 信息的模糊和扭曲，检查其涉及的术语、评估方法以 及标准术语的使用(例如用新版的医学词典中所列 的术语)是很重要的。确认并评估退出试验的原因 (如死亡或其他原因)对于全面理解产品安全性也特 别重要。开展与风险评估有关的临床试验计划时， 要考虑以下因素。 4.2. 1 长期安全性对照研究 在临床计划中的一 个普遍现象是，大多数受试者的暴露资料和几乎所 有长期试验中受试者的资料都来源于单侧或无对照 的研究。尽管这些数据也不失有用，但是在一定情 况下，更主张建立对照的、长期的安全性数据。此类 数据可以用于对比各类事件发生率，并有助于找到 不良事件的准确原因。根据所研究疾病的不同，对 照组将给予活性对照药物或安慰剂进行研究(例如 根据疾病的种类，选择伦理学和医学上可行的活性 对照剂或安慰剂)。 在研究药物长期安全性时，对照药物的有用性 取决于药物相关的不良事件。(1)自发的、罕见的严 重事件(如肝细胞的严重损伤或再生障碍性贫血)通 常在以下情况下应该引起足够的重视，并且应当给 予解释:①这些不良事件有明确的记载;②因为在任 何人群中的预期发生率都是零，因而没有现成的合 理解释。这样，这些事件通常能被合理地解释并由 此令人担忧药物研究中是否设有对照组。(2)另一 方面，在治疗组中，通常会发现不良事件的发生率有 所提高，因此也有必要检测对照组中的情况(如缺血 性心脏病病人的碎死事件)，也需要设立对照组。当 不良反应的发生在疾病的治疗过程中出现时(如哮 喘病人吸人治疗后导致哮喘的加重)，对照组就显得 特别重要。因此，FDA关于一个产品什么时候应该 开展长期对照的安全性研究的决定主要是基于该产 品的使用目的、病人群性辰琳例如，当严重不良事件 发生率较高时会更有用)，以及更早期的临床和临床 前安全性评估。虽然通常不开展长期对照的研究， 但是如果在该药物研发的早期阶段发现了药物安全 性的问题时，这些长期对照安全性研究就特别有用。 在这种情况下，设计用来检验产品特定安全性假说 的试验就很适合。特别是在被担心的安全问题较普 遍地出现在受试者身上时，更是如此。 4.2. 2 多样化的安全性数据库 上市前安全性数 据库应该尽可能包括足够多数量的人群，这样才能 够充分代表目标人群的多样性，这一点在三期临床 试验中尤为重要。FDA曾以备忘录形式指出过这 个问题，本规范在此所给出的建议可作为这个文件 的补充。为尽可能保证建立数据库的可行性，试验 设定的剔除标准应该只是那些有明显的禁忌证或者 其他明确不宜进行此类临床试验的情况。一个数据 库如果包含了不同情况的人群，就可以在广泛人群 基础上搜集安全性数据，这些人群往往包括那些被 临床试验排除的病人，比如一些老人(特别是年龄非 常大的)、同时合并其他疾病的病人，以及服用其他 药物的病人等。进行三期临床试验时，更宽的人选 标准有利于提高安全性数据(和有效性数据)的普遍 性。尽管有些三期临床试验中药物疗效研究的对象 需要特定的目标人群或疾病特征(其人选标准和排 除标准都较苛刻)，但总体上三期临床试验应该是从 限制条件较少的群体中获得大量的数据资料。 4.2.3 在临床试验中全程研究量效关系 目前，在 二期以上的临床试验中，所选用的剂量通常只有一 种或少数几种。然而，二期临床试验的许多特点使 受试者的临床试验数据的准确获得受到限制，也不 利于获得足够的试验数据从而决定三期临床试验的 剂量。二期临床试验的特征包括(与三期临床试验 相比),(1)受试时间较短;(2)通常的药效学终点，而 不是临床结果;(3)受试者数量较小;(4)入选标准非 常严格。 尽管三期临床试验不要求检验药物的剂量范 围，但若能够检测药物剂量就非常令人满意了，特别 是当二期试验未能确定一个最适当的用药剂量时， 尤其要注意这个问题。当二期临床试验未能确定药 物剂量时，为了更好地明确某个剂量的药物与临床 结果的利益风险关系，三期临床试验就应该对一个 以上的剂量进行检测。多剂量水平的三期临床试验 的资料能够帮助研究者更好地了解不同剂量的药物 对安全性和临床疗效的影响。此外，如果不能在临 床试验中获得足够的量效关系的数据，就可能引起 研究者对药物安全性的担心，这是因为产品说明书 上推荐的剂量有可能超过疗效所需，与剂量相关的 药物毒性可能会增加病人不必要的用药风险。而从 三期临床试验获取的受试者的反馈信息，是决定是 否应该调整特殊人群药物剂量的重要依据。最后一 点，因为显示与疗效相关的剂量能够为临床效果提 供强有力的证据，所以从具备有价值的临床终点的 后期临床试验中得到的量效关系，对药物疗效的评 估很有帮助。在多剂量的三期临床试验中，选择适 当剂量的依据来自于从以前的试验中得到疗效和安 药学服务与研究 Pharm Care&Res 2006 Feb; 6(1) 艾建华，等.医药行业产品上市前的风险评估规范(工) 29 全性信息，包括对剂量范围的研究结果。这种情况 下，如果能够在二期临床试验结束时与相关评审部 门召开一个会议就具有特别的意义了。 4. 3 安全评估中发现难以预料的相互作用 即使 一个管理良好、顺利完成的药物临床试验，也不能保 证了解到所有可能与药物相互作用有关的不良反 应。因此，在安全性和疗效的对照试验中 ，风险评 估阶段需要考察该产品的药物相互作用，如果可以 的话，在某些目标特定的安全性试验中也需如此。 对难以预料的相互作用的检测包括下面一些潜在的 问题:(1)由已知代谢途径引起的药物相互作用(如 毗咯类抗生素对CYP3 A4依赖的药物的作用):本 规范建议，这些研究应针对数目有限的特定药物，比 如可能合并使用的药物(如研究新的降低胆固醇药 物时，应研究其与同时服用的HMG-CoA还原酶抑 制剂及/或薪结树脂的互相影响)。对药物相互作用 的研究需要以已知的或预期的药物用法、适应证或 可能使用药物的人群为基础。(2)研究产品一人群的 关系:通过保证充分的人群多样性(包括性别、年龄 及种族)，从而对目标人口亚群进行安全性评估。 (3)研究产品一疾病的相互影响:通过保证疾病及其 合并症的多样性来研究。(4)研究药物和食品添加 剂的相互作用:研究很有可能和药物一起服用的或 者是在与药物联合使用时存在安全隐患的食品添加 剂与药物的相互作用(如研究治疗抑郁症的新药与 St. Johns麦芽汁的相互影响)。 FDA再次建议，任何关于合并使用物品的检测 应该基于药物预期的适应证、使用方法，目标使用人 群以及病人所服用的药物与食品添加剂的使用史。 一般情况下，药物研发过程中药物的预期用法 和预期的使用人群是由研究者决定的。而在临床试 验中，哪些相互作用要进行探查或者进行特别的测 试的决定，则取决于研究者和(或)相关调查以及流 行病学的研究分析。探讨难以预料的相互作用的一 个重要方法，即系统性地将药动学的评估资料(比如 普遍的稳定状态的样品或人群的药动学分析)整合 到某些或全部后期临床试验中，包括一切特定的安 全性试验。药动学评估可以帮助检测难以预料的药 动学方面的相互作用，在某些情况下还可以提示药 物安全性及有效性的受试一应答关系。这些数据有 助于更好地评估在临床试验中引起的不良事件是否 来自于药动学方面，尤其是对罕见的、严重的以及难 以预料的不良事件而言。 如果产品有一个或一个以上相关已知的安全问 题的明确、适当的生物标记物，在药动学评估及临床 试验中就应对这些标记物进行研究，例如评估 HMG-CoA还原酶抑制剂作为横纹肌溶解症的标记 物时，或者评估新型的抗组胺药对 QT/ QTc影响 时，经常使用肌酸磷酸激酶。 4.4 获取具有对比性的药物安全性数据 基于药 物及其适应证，大多数药物安全性数据会从以安慰 剂作对照的研究及无对照的药物安全性研究中得 出，这些安全性数据少有或没有对比性。在一般情 况下，尽管通常没有必要从以试验药物和活性对照 药物(也可包括安慰剂)作对比的对照试验中获得具 有对比性的安全数据，但在下述情况下希望能够提 供这类数据:(1)不良反应发生率高时 在单侧试验 中，新药可能会出现较高的不良反应发生率，其实其 他药物也有类似的不良反应发生率，加用安慰剂进 行研究有助于了解这些不良反应究竟是否是由该药 物所致。(2)已确定的给药方法对生存或不可逆的 疾病有效时 在此状况下，当不能使用安慰剂作对 照以及单测试验大多不能提供足够的信息时，具有 对比性的安全性数据是有科学重要性的 ，而且从伦 理学角度看也可能要求设立对照组。(3)申办者希 望证明较高的安全性或疗效时 进行疗效对照研究 时，亦须加以阐述药物的相对安全性，这是因为在确 定药物有效的同时可能会忽视或低估其在安全性上 的缺陷。 如果已有一种比较成熟的相关治疗方法，那么 则希望能够将新药物与之进行对比研究(例如新的 非fit"体抗炎药可以与目前主导市场的非94体抗炎药 进行对比研究)。进行这种对比研究，可以了解现有 治疗方法与新的治疗方法是否具有相似的毒副作用 或存在明显的区别。 〔参考文献〕 [1] U. S. Department of Health Drug Administration, Center and Human Services, Food and for Drug Evaluation and Re- search (CDER)，Center for Boilogics Evaluation and Research (CBER). Guidance for industry premarketing risk assessment [EB/OL]. [2005-12-01]. http,//www. fda. gov/cder/guid- ance/6357fnl. htm. 〔收稿日期〕 2005-12-26 [修回日期〕 2006-01-20 〔本文编辑〕 周 琏 姚春芳 编者按 本文重点对药物在上市前的风险评估作了指导性的建议，表明了美国FDA对该问题的观点，为相关药物研发及新 药申报机构提供了参考。希望读者通过阅读本文，能对相关政策有所了解，有助于相关研究人员更好地进行产品风险评佑， 便于确定更全面的药物不良反应信息，对药物的安全性有充分的认识。本刊还将陆续报道相关内容，敬请关注。