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药行业产品上市前的风险评估规范Ⅱ

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药行业产品上市前的风险评估规范Ⅱ 药学服务与研究 Pharm Care乙Res 2006 Apr. 6(2) 艾建华 等.医药行业产品上市前的风险评估规范(u) 139 ·国外药学 · 医药行业产品上市前的风险评估规范(五) 艾建华’,肖 飞1,胡晋红2 (1.美国欣凯公司上海办事处,上海 200041; 2.第二军医大学长海医院药学部,上海 200433) 〔关键词〕 危险性评价;药物评价;安全;规范 「中图分类号」 R 951 【文献标识码」 A [文章编号〕 1671-2838(2006)02-0139-06 本咬的第(工)部分介绍...
药行业产品上市前的风险评估规范Ⅱ
药学服务与研究 Pharm Care乙Res 2006 Apr. 6(2) 艾建华 等.医药行业产品上市前的风险评估(u) 139 ·国外药学 · 医药行业产品上市前的风险评估规范(五) 艾建华’,肖 飞1,胡晋红2 (1.美国欣凯公司上海办事处,上海 200041; 2.第二军医大学长海医院药学部,上海 200433) 〔关键词〕 危险性评价;药物评价;安全;规范 「中图分类号」 R 951 【文献标识码」 A [文章编号〕 1671-2838(2006)02-0139-06 本咬的第(工)部分介绍了本规范的产生背景, 阐明了风险评估的作用,对产品上市前安全性数据 的产生和获取进行讨论,发表于本刊2006,6(1); 25。现阐述以下内容。 5 风 险评估 中需要特别注意的 问题 5. 1 产品研发中的风险评估 下面是制定适合特 定情况的风险评估政策的一些实例:(1)如果一个药 物预计要长期使用(特别是在其半衰期很长时)和 (或)有剂量相关的毒性,那么最好考察更低剂量或 更低频率的维持剂量是否也是合适的。(2)如果产 品推荐的给药中包括静脉滴注方案,应通过特 定的研究来确定滴注的最佳实施方案和滴注对药物 安全性和有效性的影响。(3)如果没有特别的注意, 某些药物不良反应(ADR)一般不容易被检测到,也 很难由病人报告得知。当药物有引起这些不良事件 的潜在可能时,应该在试验中进行额外的检测或特 别的评估。例如,如果某一新药对中枢神经系统有 明显的影响(尤其当药物有镇静作用时),需要对病 人的认知功能、运动功能以及情绪进行评估。同样, 许多抗抑郁药对性功能有显著的影响,因此必须对 其在性功能方面的影响进行评价。由于常规ADR 检测及安全性评估很容易低估甚至完全忽视这些影 响,所以使用有针对性的关于药物安全性的间卷、特 殊的心理测试或其他有效的工具进行评估是很重要 的。(4)如果一个产品将要对儿科病人进行研究,应 考虑特殊的安全性内容(如果药物是用于幼儿或婴 儿,就要注意产品对其生长及神经发育的影响,辅料 对婴幼儿安全性的影响,通用免疫接种的要求及学 校对免疫接种的准人要求)。(5)申办方可能应考虑 保存部分或全部m期临床试验中病人的血液样品 (或是在临床试验中收集的其他体液或组织样品), 为在后期可能进行的评估做准备,特别是在早期获 得的安全性资料提示有异常或者很重要的信息时。 这些后期的评估包括药物基因组学的标志物,免疫原 性的评估或者其他有临床意义的标志物的测定。如 果有了这些可供 回顾性研究 的药物 基因组学 的标 志 物样本,就可以研究严重不良事件和特殊的遗传学标 志物(如单倍体)之间的相关性。 在异常情况下,有必要进行大样本的、简化的安 全性研究(large, simple, safety study, LSSS) LSSS常常是一个随机的临床试验研究,用来在样 本量很大时评估有限且特定的结果 这些结果通常 是由早期研究得出的重要的安全终点或者安全隐 患,应该试验优先对这些结果进行评估。虽然 那些大样本、简化的研究模型应用于疗效评估,并且 常常是随机对照的,然而即使没有对照组,在某些情 况下 LSSS也是适用的,如评估罕见事件的发生率 时(即那些常规安全性研究无法提供良好风险评估 的不常见事件)。LSSS通常在产品获得上市批准 后实施,作为N期临床试验以发布那些不妨碍产品 上市批准的后续的安全性问题,或者是作为fv期临 床试验之外的研究以对上市后出现的新的安全性问 题做出回应。尽管如此,还是有一些情况需要在上 市前就进行LSSS。比如,当出现的重大安全隐患 (如肝毒性、肌毒性)来自于开发中的临床试验数据 库,而已有数据不能完全解决这些问题,或剩下的试 验也不能充分说明这些问题,并且可能对产品的上 市批准产生影响时,就有必要应用LSSS, 另外,如果研发的产品是与病人密切接触的健 康个体作为预防性用药,就需要进行规模较大的试 验来研究产品的安全性。由于在这些受试人群中, 药物的潜在利益往往不大,所以组织大规模的试验 能够有更多的机会了解产品可接受的效益一风险特 征。严格地说,这些大规模试验并不是LSSS,但与 LSSS很类似,在某些情况下可以对产品疗效及安 全性终点进行适当、有限、有针对性的评估。 5. 2 评估用药错误,使该错误的可能性降至最 低 研究者在产品上市前可以通过评估来减少用药 错误。因为产品内在的特性或者是提议的药品专利 〔作者简介〕 艾建华(1973),男(汉族),博士,副研究员 E-mail; iianhua. ai@gmail. com ISSN 1671-2838 Pharm Care IS- Res E-mail PharmCR@ raosue. ne 药学服务与研究 2006 Apr; 6(2) 140 Phn/Fax 86-21-65519829 名称、已有的药名、推荐的标签(例如,容器、纸盒、病 人/消费者标签或专业的药品说明书)和包装等因 素,都可能导致用药差错的发生。 产品上市前的临床试验已发现一些用药差错, 尤其是非口服类药物的用药差错。例如,在临床试 验中发现因不恰当的稀释或者不恰当的给药技术可 导致达不到最佳的药物剂量时,在其标签、包装和设 计上应以此作为警示信号。即使在试验中没有发现 这些差错,在研发中也要对产品的设计、包装和任何 给药装置进行仔细考察。例如,当研发一个在静脉 给药前需要将其进行稀释的药物时,包装是相当重 要的。将浓缩的药品直接装人注射器中,药物就有 可能未经适当稀释就进行推注,从而增加病人的危 险。同样,当研发一个通过某种装置进行给药的产 品时,也应该仔细检查该装置的一些潜在的机械性 差错。任何在药物研发过程中发现的或考虑的这类 差错都应该被记录、报告并分析可能的补救措施(例 如重新设计给药装置或修改使用说明书)。 药品名称之间在读音或书写上的相似也会引起 混淆,由此造成的用药差错在上市前不易被察觉,原 因在于临床试验是处于对照的环境下的。然而,许 多记录在案的由相似的专利药名、易引起混淆的标 签和标签说明、产品的包装等引起的相关的用药错 误,提示研究者在产品上市前应仔细考虑此类问题。 上市前的评估应该集中注意以下几个方面:(1) 鉴别在药物研发过程中发生的所有用药差错。(2) 对鉴别出的每个差错仔细分析其发生原因(例如,剂 型、包装、标签或因品牌的书写或读音混淆)。(3)以 产品的用法和使用对象为前提评估该产品必然的风 险。(4)确保该产品的名称、标签、设计和包装适当, 找出最小化、减少或避免用药差错的方法。 根据产品的性质、适应证、服法、使用对象以及 使用背景,可采用下列一个或者多个可能在评估和 避免用药差错时有用的技术方法:(1)进行错误类型 和效果分析(a failure mode and effects analysis); (2)通过专家渠道;(3)应用计算机辅助分析;(4)在 临床试验中进行直接观察;(5)与消费者、医生和药 剂师直接接触交流,以便增进对产品的理解;(6)集 中的团队(use of focus group)研究;(7)模拟处方的 使用和对非处方药使用的研究。有关评估技术的应 用的其他内容将在以后的指导性文件中阐述。 5. 3 药品研发过程中安全性的陈述 FDA建议在 小分子药物新药申报材料中应陈述发生下列严重不 良事件的可能性:(1)药物相关的QTc间期的延长; (2)药物相关的肝毒性 ;(3)药 物相关 的肾毒性 ;(4) 药物相关的骨髓毒性;(5)药物间的相互作用;(6)药 物代谢的多态性(polymorphic metabolism), 以前的经验表明,如果在临床研发项目中进行 适当的分析,产品某些不良反应通常是能够发现的。 虽然FDA认为在所有新药冲请(NDA)中对可能发 生的不良事件进行阐述是很重要的,但是充分地阐 述所有这些事件并不一定必须包含附加数据的产生 或特殊试验的实施情况(对某些问题,比如QTc间 期,通常建议要在临床前期和临床研究中进行特殊 的试验)。例如,一个预期在局部使用的药物可能没 有系统性的生物利用度,因此就没有必要关注系统 性的毒性 另外,对于生物制品譬如细胞因子、抗体、其他 的重组蛋白,以及基于细胞的、基因的和组织的治疗 产品,还应该评估其在其他方面的问题。这里列出 的问题是基于研发中生物制品的特性而言的。(1) 对生物制品而言,重要的是免疫原性的评估、中和抗 体形成的几率和后果,以及与结合抗体形成有关的 不 良事件 发生的可能性 。(2)对 基于基 因的生物 制 品,非靶向细胞转染、亲密接触时的传染性,以及用 于长期持续转染的产品的遗传稳定性都是需要重视 的安全性问题。(3)对基于细胞的产品,对超出原治 疗目的的、与细胞分布、移行和生长有关的不良事件 的评估是重要的,同样对与细胞生存和死亡有关的 不良事件的评估也很重要。 全面讨论生物制品独有的安全性评估超出了本 规范的范畴。本规范建议药品申办者能够向相关产 品管理机构阐述与研发生物制品有关的产品特有的 安全性隐患 。 6 资料的分析和报告 资料的分析和报告的许多方面都已在以前的指 导原则里有所阐述。本规范仅有选择地就某些方面 的问题提供新的指导原则分重要的一点就是要强调 评估产品安全性的常规方法与评估产品疗效的方法 有显著的不同。大多数药品或生物制品的研发后期 都是为确定产品疗效而进行研究。在这些研究中, 重要的疗效终点已预先确定,统计是在能够得 到有关疗效的确切的统计结果的基础上进行的。相 比之下,这些后期临床试验通常不是用来检验特定 的安全性隐患的,也不是用任何特定水平的敏感性 分析来测量或鉴定不良事件的。因此,从其性质上 来讲,上市前安全性评估通常是探查性的,用来查明 与治疗相关的常见不良事件,并有助于发现严重和 (或)少见的不良事件。 药学服务与研究 Pharm Care & Res 2006 Apr; 6(2) 艾建华,等.医药行业产品上市前的风险评估规范(0) 141 6. 1 描述不良事件来识别安全信号(safety signals) 因为每个研究者都可能使用不同的术语 来描述某一特定的不良事件,FDA建议将每个研究 者所使用的术语按一定的进行编码,并在编码 协议或编码字典中写明。恰当的编码要求能够将那 些用不同措辞报道的类似事件进行适当地分类组 合。对不良事件进行一致且正确的编码要求分析和 总结不良事件相关的大量数据,并尽可能地发现安 全信号‘不正确的编码、对类似术语不一致的编码, 以及不相关术语不恰当的“合并”或者相关术语不恰 当的“拆分”都会使安全信号变得不明晰。一般而 言,FDA建议申办方在整个临床研究中都使用一个 编码协议或编码字典(如MedDRA),但由于产品的 研发周期的关系,可能会对此编码协议做一些修订。 使用一个以上的编码协议或编码字典会导致编码的 差异,这样就无法恰当地对不良事件的数据进行分 类组合和分析。申办方应尽可能地选择只使用一个 日后无需做修订的编码协议或编码字典。但如果不 可能这样做,那么应恰当地分类组合和分析不良事 件,并考虑在后续的编码版本中有所修订。不建议 用一个编码版本来分析不良事件数据,然后用另一 个不同编码版本来做推荐使用的产品标签。 6.1.1 编码的准确性 申办方应该保证与研究者 和编码不良事件人员都有关的编码过程的准确性。 (1)研究者所选择的术语有时候不能准确地描述所 发生的不良事件。不良事件的严重程度可能会被不 恰当地夸大(例如,当不能获得高胆红素血症、凝血 功能紊乱或者脑病等确诊急性肝衰竭的指标时,研 究者仅凭转氨酶的升高来判定某不良事件为急性肝 衰竭)。相反,一些不良事件的重要性或其存在的事 实可能被掩盖(例如,当受试者是因为一个严重不良 事件而退出试验时,研究者却使用不明确的术语且 可能轻描淡写地来描述该退出事件)。当不良事件 的特征被错误地描述时,申办方可以与FDA联系 并考虑重新描述该事件的特征,使该事件的定义得 到认可。本规范建议将重新定义不良事件作为一个 例外,而不是规则,当这种情况发生时应该完整记录 备查。(2)本规范建议除了保证研究者正确地描述 不良事件外,申办方还应该保证研究者所使用的术 语都被正确地编码。申办方应该努力鉴别明显的错 误编码,以及语义表示严重的术语不恰当地被替代 成一个语义较平和的术语的情况,而不会大大低估 不良事件潜在的严重程度。例如“面部浮肿”(提示 为过敏反应)编码为一个不明确的术语“浮肿”所替 代;“自杀念头(suicidal ideation)”编码为语义更平 和的“情绪不稳定”。(3)在分析产品安全性数据库 前,申办方应该保证在整个研究中和编码工作者个 人之间对不良事件进行编码的差异要尽可能小。 编码术语的一致性是很重要的,因为不良事件 的编码可能延时到研究完成时进行,并且有多人参 与。这两种因素是在编码过程中产生差异的可能的 原因。FDA建议为了检测编码过程的可变性,申办 方应该注意一些首选术语的亚群,特别是那些含糊 的并且通常不同的人对其有不同编码方式的术语。 例如,申办方要评估诸如“虚弱”与“无力”,或“头晕” 与“眩晕”等编码术语的一致性。没有其他明确表述 (not otherwise specified, NOS)型的编码,例如‘4心 电图(ECG)异常(ECG abnormality) NOS",也可能 经常被用来替代很多编码术语。这些术语的一致性 同样需要检测。申办方应该对表示严重不良事件或 是重要的不良反应的术语给予特别关注。 除了要对不良事件进行单独考虑,在不良事件 编码初始,在某些情况下申办方还须将一个已编码 的不良事件与其他已编码的不良事件联系起来考 虑。某些不良事件或毒性反应(特别是那些拥有众 多症状、体征或实验室检查结果的反应)是由多种编 码术语混合定义的。申办方应该在公认的定义基础 上来判定这些不良事件(如肝功能衰竭)。 6.1.2 不良事件分析过程中在编码方面应考虑的 问题 在分析不良事件时申办方应该考虑下面的因 素:(1)相关编码术语的联合使用是否会夸大轻微不 良反应的严重程度或掩盖重要的毒性反应。例如, 与应用单一的术语相比,呼吸困难、咳嗽、喘鸣或胸 膜炎这些术语的联合应用能提供更敏感的肺毒性的 评估。相反,将严重的、不常见的不良事件的术语与 较常见的、较不严重的不良事件术语(比如,便秘可 能和中毒性巨结肠有关)联合在一起,将会掩盖更重 要的事件。(2)编码时会将同一个不良事件分为多 个术语,这样就降低了不良事件真正的发生率(比 如,将足部水肿、全身性水肿和周围性水肿作为独立 的术语掩盖体液漪留的事实)。虽然在一个临床研 发项目里不可能总是有重大的安全性事件出现,但 是申办方应该与主管机构协商,前瞻性地将不良事 件术语进行分类组合并且制订对事件的定义,或者 尽可能地使用已经被认可的标准的定义。(3)前瞻 性的分类法对一些诸如血清素综合征、帕金森综合 征等综合征以及停药特别重要,通常这些都不能被 一个单一的术语准确描述。(4)某些分类组合只能 在获得安全性资料后才能进行,此时应该考虑与 FDA协商。(5)申办方应该在其申请中清楚地解释 ISSN 1671-2838 Phatm Cate 6, Re, E-mail PharmCR@yaoxue. net 药学服务与研究 2006 Apt; 6(2) 142 Phn/Fax 86-21-65519829 这些分类组合,以便FDA的审评者能够清楚地了 解哪些术语进行了分类组合,以及分类组合的合理 性。(6)对那些在研究要结束时才被查明的一些安 全信号,最好在NDA会议上与FDA就这些分类组 合或定义进行协商。 6.2 分析时间性因素或其他相关因素 对个案安 全报告,在评估潜在因果关系时需要重点考虑产品 暴露与不良事件发生时间的关系。然而,时间的因 素,包括不良事件本身的持续时间,常常在评估汇总 的安全性资料时被忽略。在产品申报和标签说明中 以表格形式反映的治疗组间/中不良事件发生率的 简单比较,通常都没有考虑不良事件的时间依赖性。 时间关联性有助于因果关系、适应性和耐受性的进 一步理解,但是当仅仅比较不良事件的发生率时则 可能会被忽略。 不管重大不良事件是来自于临床对照试验资料 还是来自于治疗组,都要进行时间性分析。在这两 种情况下,分析时间上的改变对评估风险和内在的 因果关系是有重要意义的。如果以前的研究表明药 物暴露和随后发生的不良事件之间可能存在时间关 联性,那么对其进行分析就显得特别有价值了。此 外,在临床对照试验中,时间性分析可以用来判定并 比较各组之间不良事件发生率的差异。 基于受试者产品暴露时间长短或者已经暴露的 时间来对风险进行描述,有助于对产品安全性资料 的理解。在观察期间(即风险率的曲线)的不连续的 时间段里对风险进行评估,可以说明风险的时间变 化(例如,使用干扰素时感冒样症状可能会发生在治 疗开始时,多次使用干扰素后症状逐渐减轻)。当受 试者间的暴露时间或者危险时间不同时,研究事件 发生率(每单位时间发生的事件)有助于申办方解决 多个研究中事件发生频率差异明显的问题。 对于发生频率不定的重大事件和出现在危险人 群的数量(分母)随时间而变化的研究中的事件而 言,寿命表(life-table)或Kaplan-Meier方法对评估 不良事件的风险可能是有价值的。有重要临床意义 的事件(比如在数据库里那些仅仅发生几例就可能 是有意义的事件)应引起特别的关注,例如冠状动脉 血管成形术后的再狭窄、心脏毒性和癫响发作等。 过去发现的相关产品的时间关联性有助于申办 方分析研究中的产品可能的时间关联性,但是申办 方还需要考察意想不到的事件和产品的时间关联性 以弥补此方法的不足。产品药动学和药效学的资 料,以及对其生理、代谢和宿主免疫应答方面的鉴 定,有助于了解可能 发生 的与治疗有 关 的不 良事件 的时间性 。 在时间性分析中考虑研究方案和相应的治疗方 案(例如,单一治疗,短期治疗;连续、间断、逐步增加 剂量的治疗或对症治疗等)是很重要的。在计划和解 释时间性分析时需要考虑的其他重要因素包括:(1) 治疗的开始或结束;(2)研究期间受试者在给药前已 出现的情况随时间在严重程度或频率上的改变。 6. 3 量效关系的分析在风险评估中的作用 对那 些可能与药物有关的具有重要临床意义的不良事件 和估计与产品药理学性质或临床前的资料有关的不 良事件,申办方应分析随着剂量的改变不良事件发 生率的变化情况。 对于涉及到评价剂量范围的研究,往往通过分 析给药剂量下不良事件的发生率来评估量效关系。 在这些研究中,考察按体重或体表面积换算剂量的 产品的不良事件发生率也是很有用的,大多数病人 不管体重或身材如何都服用同一剂量的药物时尤为 如此。然而,需要注意的是,当剂量是根据体重或体 表面积来换算时,女性病人的用量通常会代表调整 剂量的上限,而男性病人的用量通常会处于调整剂 量的下限。如果产品服用时间有所延长,那么分析 累积剂量下的不良事件发生率是很有用的。此外, 当特定的人群或基础疾病相关的亚群特别可能发生 不良事件时,考察该亚群的量效关系就很重要了。 对亚群的分析很可能为目标人群中的重要亚群提供 更可靠的相关风险评估。然而,多因素的分析会产 生不能反应真实情况的显著性结果(即假阳性)。 虽然最可靠的量效关系信息来自随机的、固定 剂量的研究,但是可能有用的信息也会从调整剂量 的研究,以及不良事件和血药浓度之间的联系中得 出。对调整剂量的或剂量不固定的研究,评估不良 事件发生率与受试者发生不良事件前服用的实际剂 量间,或不良事件发生率与发生不良事件时受试者 服用的累积剂量间的关系通常是很有用的,选择上 述哪种评估方式由产品的作用方式、药动学和药效 学来决定。对于需要换算剂量的药品(即根据年龄 或体重来换算剂量),实际的临界点通常在产品研发 的相对早期阶段就已选择好了。虽然是在当时已掌 握的最全面的药物知识的基础上进行临界点的选 择,但是如果额外在该临界点的上下对其安全性(和 疗效)进行考察也会很有帮助。例如,如果某药物对 体重<80 kg的病人,剂量是100 mg,而对体重)80 kg的病人,剂量是150 mg,那么将体重为75-79. 9 kg的病人与80-84. 9 kg的病人的药物安全性资 料进行 比较 ,这样评估才是有价值 的。 药学服务与研究 Ph.,- C.-乙R- 2006 Apr; 6(2) 艾建华,等.医药行业产品上市前的风险评枯规范(n) 143 大多数安全性评估中有代表性的现象是,随着 分析次数的增加观察到假阳性信号的可能性也增加 了。不良事件和剂量间的阳性相关性,以及由亚群 分析得出的危险信号,都应该考虑假阳性问题。如 果可能的话,还应该检测这些相关性在整个研究中 的一致性 。 6. 4 风险评估中数据整合(data pooling)的作 用 数据整合是将来自多个临床试验的病人层次的 数据进行整合,用来评估感兴趣的安全性结果。通 常,数据整合是为了获得更大的样本量和数据集,原 因在于不是每个临床试验都设计了充足的样本量来 评估小概率不良事件的发生率,或比较受试药物(暴 露组)和对照品(非暴露组)间的发生率或相对发生 率的差异。使用整合数据并不意味着不应该检测和 考虑单个的研究结果了。整合数据时,申办方应该 考虑到不同来源的数据的系统性差异可能会妨碍整 合结果的解释。为了保证数据整合是恰当的,申办 方应该证实研究的设计,以及要经过数据整合的研 究中运用的探查和度量方法都是近似且合理的。 如果使用 得 当的话,整 合分 析 (pooled analyses)能够增强对产品使用和不良事件之间关 系的检测能力,并且能够对不同时间使用产品时风 险的大小提供更可靠的评估。整合分析还可以通过 更广泛的对比来洞察单个研究中观察到的阳性结果 信号,这样就会避免对在单个研究里的意外发现进 行不适当的加权。然而,不应该因整合分析的结果 而随之就舍弃单个研究中的发现,当在一个设计优 良的研究中,或者是在不同人群中观察到该发现的 时候更是如此。与从一个或多个研究中获得的原始 安全性信号相比,若任一整合分析会减弱产品与观 察到的风险,或产品与风险强度之间统计学上的相 关性,那么应该仔细检查这样的整合分析。 在决定整合是否恰当时,应该考虑的问题包括 研究时间之间可能的差异、病人人群的异质性和对 不良事件确定性的差异(即检测研究者关心的安全 性结果的不同方法,比如病人随访强度的差异)。当 涉及到研究者关心的安全性结果的试验中在临床上 存在异质性时(如特殊的安全终点结果差异很大), 申办方应该提供在单一研究中观察到的详细结果的 范围,而不是整合分析中得出的概括值。 6.5 应用整合的资料来评估风险 在临床研发项 目中所有以安慰剂作对照的研究都应该考虑并评估 其是否适合整合分析。是否从一个整合分析中排除 某个以安慰剂作对照的研究,还是在整合分析中增 加其他类型的研究(比如阳性对照研究或开放研究) 都取决于整合分析的目的。应按下列指导原则进行 分析:(1)一般而言,工期临床药动学和药效学试验 不用此方法。I期临床试验通常是以健康人或患有 难治的或无法治愈的疾病并伴有混杂症状的晚期病 人为受试者,进行短期的单剂量或多剂量试验。如 果风险不只限于首次服药后的短时间内立即出现, 那么在这些研究中包含整合分析不会增加统计学的 效率,也不会对风险评估的精确性有益。然而,整合 分析这些研究会:①通过在临床试验中包含少有或 没有发生不良反应可能的受试人群来降低风险强 度;②因为与药物无关的重要症状而导致风险强度 的增加。(2)安全性结果的风险应该参考总体的人- 时间(暴露时间)(person-time)来描述,或用时间一事 件分析(time-to-event analysis)来评估。如果在整 合分析里每个受试者的药物暴露时间是不同的,申 办方就不应该仅仅根据事件的频率(也就是将人数 作为分母)来描述风险。使用人一时间的方法(per- son-time approach)依赖于在研究期间该风险是固 定的假设。当出于风险会不固定的考虑时,运用时 间一事件的对数等级类型分析(time-to-event log- rank type analysis)可能会有所帮助。(3)当涉及到 影响研究者关注的安全性结果的因素时(如使用的 剂量和治疗的时间),整合分析中病人人群应具有相 对的同质性。整合分析应该足够大,以便能够进行 人口亚群(按性别、年龄、种族和地理分布分类)分 析。(4)整合分析中的研究应该使用类似的确定不 良事件的方法,包括确定受试者退出原因的方法。 如果确定不良事件的方法存在差异,就应该计算并 比较特定研究中的不良事件发生率。既然存在研究 间的差异,那么要弄清是在确定不良反应事件上的 可能的差异,还是各研究间的差异是相当不容易的。 在某些情况下,整合可能是相对直接的。例如, 设计类似的m期临床试验的整合分析能够用于做出 常见的不良事件的表格。这种类型的分析较少受到 以上讨论的问题的影响,这是因为:①这些研究的设 计和病人数目是类似的;②这样的分析常常更是描 述性的而不是量化的。但是,如果在临床试验中产 生了特别的安全隐患,在进行整合分析的时候就应 该严格遵循上面谈到的指导原则。 6. 6 仔细查明受试者退出研究的原因 受试者可 能会因为各种原因退出试验,原因包括受试者认为 药物缺乏疗效、具有副作用、严重的不良事件或受试 者不愿意继续试验。研究者并不总是清楚地了解受 试者的退出原因。所缺乏的这些信息多数可能是与 安全性无关 (比如 中止试验 是 由于搬 家),但也有 可 ISSN 1671-2838 Pharm Care &. Re, 药学服务与研究 2006 Apr; 6(2) 144 E-mail PharmCR)yaoxue. net Phn/Fax 86-21-65519829 能预示着一个严重的安全性问题(比如中风)。因 此,不管退出试验的原因是什么,申办方应该努力对 所有退出情况给予解释。(I)申办方应该查明所有 受试者退出试验的原因,特别是当安全性是退出的 原因之一时更应该如此。简单地记录一些模糊的解 释,比如“自愿退出”、“不回来”、“管理原因退出”或 “失访”是没有什么帮助的。(2)在不良事件得到完 全解决或情况处于稳定(如果不可能完全控制不良 事件)之前,研究者应该密切跟踪随访那些因严重或 者重大安全性问题而退出试验的受试者,并要在病 例报告表(case report forms, CRFs)里记录随访的 资料。(3)随访资料要追溯到病人退出试验的原因 (而不是一个不良事件都没有的自愿退出研究的记 录)。如果不能获得这些信息,FDA建议在 CRFs 里填写为获得随访信息而采取的措施,并且在安全 性的临床讨论会上就获得该信息的失败进行探讨 (4)病人打算退出试验时应该鼓励他们提供退出原 因,并且应该鼓励退出试验的病人说明其是否是因 为严重或重大安全性问题而退出。(5)某些病人因 为实验室检查结果的异常、生命体征或ECG结果等 非不良事件因素而退出试验。申办方不仅应该提供 受试者因不良事件而退出的信息,还应该提供不是 因为不良事件而中止试验的信息。 6.7 长期的随访 某些情况下,建议对所有受试者 都应该随访到研究结束或甚至延长到研究正式结束 后,例如,当药物的半衰期非常长时,药物就会在骨 骼或脑等器官里蓄积,或存在引起不可逆反应(如癌 症)的潜在可能。在这些情况下,进行充分的随访以 确定重要安全性事件,对长期的治疗和临床结果的 研究尤为重要。FDA建议对远期安全事件进行随 访,甚至是对结束治疗的受试者进行随访,包括那些 中止试验的受试者或那些因为达到了主要疗效而早 期完成试验的受试者。然而.随访的持续时间取决 于产品研发的情况,因此应该与适当的审评机构进 行讨论(比如在II期临床试验结束会议上)。 6. 8 数据报告的重要方面 本规范建议一旦产品 的安全性资料分析结束后,就需要对全面的风险评 估信息进行简要描述。FDA和ICH已经提供了很 多关于安全性资料描述的指导原则,本规范在此给 出过去尚未提及的其他建议。(1)对所选的不良事 件,应该概括说明在严格至非严格定义范围内的不 良事件发生率(比如心肌梗死与心肌缺血)。需要做 上述概括说明的不良事件会限于非常严重的不良事 件和与药物种类有关的不良事件。(2)对于某一种 类的新药来说,重要的是应该在NDA的产品安全 胜概要中完整地描述此一类药物的不良事件情况, 包括对相关不良事件发生率的分析以及任何与实验 室检查、生命体征或ECG相关的资料。例如,对与 治疗直立性低血压有关的一类药物的描述,应该包 括站立位的血压变化和晕厥、眩晕、跌倒或其他事件 发生率的分析。本规范建议在对特殊不良事件进行 定义时,申办方应该考虑以前的其他同类药物的定 义,或是在可能的情况下考虑标准的定义。(3)整合 数据中重要参数的分布,比如性别、年龄、暴露程度、 伴随的医疗条件和伴随的药物治疗(特别是那些通 常用于治疗目标适应证的药物),应该包括在安全性 概要里。(4)应描述因治疗方案不同导致不同中止 率对发生不良反应的影响(例如,当使用安慰剂的病 人比使用治疗药物的病人更早退出临床试验)。除 非以暴露的病人作为风险计算的分母,否则受试者 中止试验情况的差异可能导致得出错误的不良事件 发生率。(5)对在研究中因不良事件而死亡或者过 早中止试验的病人,在提交其CRFs时应该尽可能 地包括相关医院记录、尸检报告、活检报告和放射检 验报告的复印件。在知情同意书里应该向受试者说 明有可能将这些信息报告给FDA,但不会在这些报 告中注明病人的个人身份信息。这些源文件应作为 官方CRFs的正式部分并且应该被适当地参考。 (6)对重大不良事件(比如死亡、导致受试者中止试 验的事件或其他严重不良事件)的简要概括应该提 供详尽的必要信息,使得可以对研究中发生在受试 者身上的不良事件的性质有充分的了解,但对在人 群中已预料的事件不必提供此详尽的细节信息,比 如癌症的晚期死亡。这些内容应该与相应的审评机 构进行讨论。对不良事件的简要概括不应仅仅以文 本的形式提供那些已经在CRFs里描述过的资料, 因为这样做没多少价值。一个有价值的概要应该将 所有现有的临床资料以及已知的病例讨论进行整 合,便于更好地理解受试者在试验中的情况。下面 列出的是在一个有效的概要中应该包括的内容:病 人的年龄和性别;与被讨论的不良事件相关的体征 和症状;对暴露时间和不良事件进展之间的关系的 评估;相关的医疗史;发生不良事件时的合并用药情 况;相关物理学检查结果;相关检测结果(比如实验 室检查资料、ECG资料、活检资料);对现有临床资 料支持的诊断的讨论;对没有确定诊断的事件,列出 可能的诊断结果;提供的治疗方案;再次给药的结果 <如果进行了再次给药);结果和随访信息。 [收稿日期] 2005-12-26 [修回日期〕 2006-01-20 I本文编辑〕 周 珊 姚春芳
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