双黄连注射剂不良反应文献评价

Chin J Evid-based Med 2010, 10(2): 140-147 • 140 • CJEBM © 2010 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn Review Articles 双黄连注射剂不良反应文献评价△ 成  岚1,2,#  王  莉1,#  袁  强1,2  崔小花1,2  商洪才3  张伯礼3  李幼平1,* 1. 四川大学华西医院中国循证医学中心（成都 610041）；2. 四川大学华西临床医学院（成都 610041）； 3. 天津中医药大学（天津 300193） 摘要  目的 了解双黄连注射剂不良反应（ADR）在不同年龄、系统和严重程度的分布、构成及影响因素， 为双黄连注射剂临床合理应用和上市后再评价提供参考。 计算机检索中国期刊数据库（CNKI， 1979.1 ～ 2009.9）、中 国 科 技 期 刊 全 文 数 据 库（VIP，1989.1 ～ 2009.9）和 中 国 生 物 医 学 文 献 数 据 库（CBM， 1978.1 ～ 2009.9），按纳入与排除选择文献、提取资料，并按不同类别（年龄、过敏史、涉及系统、联合用药等）计 算出双黄连注射剂 ADR 总数、构成比，根据临床研究中可获得的用药人数与 ADR 病例数估算 ADR 发生率。结 果 ① 共纳入 452 篇文献，合计 2799 例 ADR 病例，近 20 年发表文献以病例为主（84.51%），根据 69 篇文献报 告的 31 165 例用药人数和 1 013 例 ADR 数，计算出 ADR 总发生率为 3.25%。② ADR 病例中男女比例为 1.13׃1，18 岁以下未成年人占 32.71%。③ ADR 病例药物过敏史以青霉素最多（占 13.38%），其次为磺胺、头孢菌素、喹诺酮类 等。④ ADR 病例原患疾病中呼吸系统占 91.75%，其次为消化系统（5.17%）、泌尿系统（1.11%）等。⑤ 药物联用以 青霉素最多，发生 ADR 的风险是单用的 3.14 倍［95%CI（2.58，3.81）］。⑥ ADR 涉及全身多个系统和器官，构成比 由高到低依次为皮肤、消化系统、全身反应、呼吸系统、神经系统、心血管系统、局部反应、泌尿系统、血液系统及其 它。⑦ 按 WHO 药物 ADR 严重程度分级，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级分别占 6.36%、5.48%、45.62%、2.12%；52.42% 的 ADR 病 例未描述具体临床表现与转归。⑧ 12 例死亡病例除 1 例因疼痛诱发心肌梗死致死外，其余均因过敏性休克致死， 2 例曾合并用药，ADR 出现最快者 1 分钟内。⑨ 双黄连粉针剂 ADR 发生率（2.25%）低于注射液（4.14%），其差异 有统计学意义。结论 双黄连注射剂 ADR 临床表现以皮肤过敏和消化道反应为主，联合用药会增加 ADR 风险， 粉针剂比注射液安全性高。建议加强对双黄连注射剂从生产到临床应用过程的监管与监测，严格规范 ADR 报告， 分级风险评估与管理 ADR。 关键词 双黄连注射剂；药物不良反应；文献评价 Adverse Drug Reactions of Shuanghuanglian Injection: A Systematic Review of Public Literatures△ CHENG Lan1,2,#, WANG Li1,#, YUAN Qiang1,2, CUI Xiao-hua1,2, SHANG Hong-cai3, ZHANG Bo-li3, LI You-ping1,* 1. Chinese Evidence-Based Medicine Center, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China; 2. West China School of Medicine, Sichuan University, Chengdu 610041, China; 3. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China Abstract Objectives To systematically evaluate the clinical characteristics of adverse drug reactions (ADRs) caused by Shuanghuanglian Injection (SHLI) and to provide reference for post-market evaluation and clinical application of SHLI. Methods We searched electronic databases such as the Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI, 1979.1-2009.9), the Chinese Science and Technology Journal Full-text Database (VIP, 1989.1-2009.9), and the Chinese Biomedical Disc (CBMdisc, 1978.1-2009.9). ADR cases were analyzed according to occurrences categorized. Available data was assessed using the Chi-square test including relative ratios (RR) with 95% confidence intervals (95%CI). Different medicine combinations and comparisons between SHL powder injection and SHL injection were calculated using the statistical software Stata 9.1. Results (1) A total of 452 articles were included with a total of 2 799 ADR cases reported. Case reports were the main design type of included literature, which accounted for 84.51%. According to 31165 cases of SHLI treatment and 1 013 corresponding ADRs, the incidence of SHLI ADR was calculated as 3.25%. (2) The ratio of male to female in the reported ADR cases was 1.13׃1. (3) Allergy to Penicillin, which accounted for 13.38% of the total cases, was at the top for past allergic history, followed by sulfonamides and asthma (2.68%). (4) In terms of disease treated respiratory disease accounted for 91.75% of all cases of SHLI ADRs, followed by digestive diseases (5.17%), and urinary diseases (1.11%). (5) Penicillins were the most common combination choice with SHLI, and such △英文发表于 Journal of Evidence-Based Medicine, 2010, 3(1). # 共同第一作者。成岚，女，硕士研究生，以循证决策与管理为主要研究方向。Email: 805395510@qq.com * 通讯作者，Email: yzmylab@hotmail.com 中国循证医学杂志 2010, 10(2): 140～147 • 141 • © 2010 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 二次研究 combination showed higher ADR risk than SHLI used alone [RR=3.14, 95%CI (2.58, 3.81)]. (6) Multiple systems/organs were involved in SHLI ADRs, and were ranked downwards according to proportion as: skin, digestive system, general reactions, respiratory system, nervous system, cardiovascular system, local reactions, urinary system, hematologic system and others. (7) According to the WHO ADR Classification Criteria, ADR cases were divided into four grades. There were 6.36%, 5.48%, 45.62%, and 2.12% cases of Grade Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ and Ⅳ , respectively. And the prognoses of the rest 52.42% cases were reported unclearly. (8) All cases of death were caused by allergic shock, except for one, which was caused by myocardial infarction induced by pain at the injection site. The fastest ADR case occurred 1 minute after being injected. (9) There was a remarkable difference (P<0.05) in the rate of ADR caused by SHLI in power form (2.25%) and as a solution (4.14%). Conclusion The clinical manifestations of ADRs caused by SHLI mainly include skin allergic reactions and gastrointestinal reactions. There is an increased risk of ADR induced by combined uses of SHLI and other drugs, especially antibiotics. Compared to the solution, the powder has lower ADR occurrence and higher safety with statistical significance. We propose strengthening management and surveillance on SHLI from manufacturing to application, and improving the level of the risk management for post-market drugs. Key words Shuanghuanglian injection; Adverse drug reaction; Systematic review 双黄连注射剂是由金银花、黄芩、连翘提取物制 成的纯中药制剂，主要剂型包括注射液、粉针剂，具 有清热解毒、清宣风热的作用，用于病毒及细菌感染 引起的上呼吸道感染、肺炎、扁桃体炎、咽炎等。从 1990 年双黄连粉针剂批准上市至今已近 20 年，在 其疗效被肯定的同时有许多药物不良反应（adverse drug reactions，ADR）报 道。2000 年，双 黄 连 注 射 液成为国家食品药品监督管理局（SFDA）上市后评 价 14 个试点药品之一 [1]。此后，国家药品不良反 应监测中心分别于 2001 年 11 月、2009 年 5 月两次 通报双黄连注射剂的严重 ADR，主要有过敏性休 克、呼吸困难、剥脱性皮炎等 [2,3]。2009 年 2 月 12 日 和 2009 年 9 月 16 日，因其严重不良事件，SFDA 两 次暂停部分企业生产的双黄连注射液的销售和使 用 [4,5]。袁强等 [6] 的研究结果表明，双黄连注射剂 ADR 位居 2004 年版国家基本药物目录中 33 种中 药注射剂之首。本研究旨在全面评价双黄连注射剂 ADR 的临床特点，为双黄连注射剂的临床应用与上 市后再评价提供参考。 1 资料与方法 1.1 文献筛选标准 纳入标准：① 使用双黄连注射剂治疗发生 ADR 的病例对照研究、临床对照试验（随机与非随机对照 试验）、病例报告（个案报告和系列病例报告）与横 断面研究；② 患者性别、年龄、原发疾病不限；③ 双 黄连注射剂剂型为注射液或粉针剂，给药方式为静 脉滴注，用药剂量不限。 排除标准：① 文献类型为综述、个人观点、基 础研究、媒体报道等；② 未报道 ADR 病例数；③ 双 黄连注射剂与 ADR 因果关系不明确；④ 重复发表 文献。 1.2 检索策略 计 算 机 检 索 中 国 期 刊 全 文 数 据 库（CNKI， 1979 ～ 2009.9）、中国科技期刊全文数据库（VIP， 1989 ～ 2009.9）和中国生物医学文献数据库（CBM， 1978 ～ 2009.9）。以检索词“双黄连注射剂”、“药物 过敏”进行主题检索，同时以“双黄连注射液”、“双 黄连粉针剂”、“双黄连针剂”、“双黄连粉剂”、“不良 反应”、“不良事件”、“过敏”、“副作用”及“副反应” 为自由词或关键词进行综合检索。 1.3 文献筛选与数据提取 采 用 Endnote X3 软 件 管 理 文 献，Microsoft Excel 软件制定数据提取表，主要提取以下内容： ① 文献发表年代；② 双黄连 ADR 病例性别、年龄、 既往过敏史；③ 双黄连 ADR 病例原患疾病、合并 用药、用药剂型与剂量、生产单位、批号；④ 双黄连 ADR 涉及系统、发生时间与转归。由两名研究者独 立完成文献筛选、数据提取并交叉核对，如有不同意 见与第三方讨论解决。 1.4 数据处理与统计分析 根据提取数据描述性分析双黄连注射剂 ADR 发生情况，按性别、年龄、过敏史、原患疾病、涉及系 统、严重程度等类别计算 ADR 总例数与构成比；根 据纳入文献（如随机或非随机对照试验、横断面研究 等）报道的双黄连注射剂用药人数与出现 ADR 例 数，估算 ADR 发生率。若数据可得，采用 Stata 9.1 统计软件进行卡方检验，计算不同药物联用及双黄 连粉针剂和注射液比较发生 ADR 风险的 RR 值及 95% 可信区间。 Chin J Evid-based Med 2010, 10(2): 140-147 • 142 • CJEBM © 2010 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn Review Articles 2 结果 2.1 文献检索与筛选结果 见图 1。 2.2 纳入文献及发表年代分布 最终纳入近 20 年双黄连 ADR 相关文献 452 篇， 文献类型以病例报告（包括个案报告和系列病例报 告）为主，占 84.51%（表 1）。双黄连注射剂于 1990 年上市，1 年后有 2 篇 ADR 个案报告发表，此后病 例报告文献发表量逐年增加，2000 年达峰值 50 篇， 2001 年开始降低，至 2007 年、2008 年维持在每年 20 篇左右水平（图 2）。根据纳入文献报道双黄连 注射剂治疗人数与 ADR 病例数计算总 ADR 发生 率为 3.25%。 2.3 双黄连注射剂ADR病例的性别、年龄分布 312 篇文献报道了 480 例 ADR 病例的年龄和性 别，男女 ADR 病例数分别为 255 例和 225 例（1.13׃1）。 按第六版《儿科学》结合 WHO 年龄分段标准，不同 年龄段 ADR 病例分布如下：3 岁及以下婴幼儿 40 例， 占8.33%；4～6岁学龄前儿童30例，占6.25%；7～12 岁学龄期儿童 55 例，占 11.46%；13 ～ 18 岁青春期 人群 32 例，占 6.67%；19 ～ 44 岁青年人群 209 例， 占 43.54%；45 ～ 59 岁中年人群 77 例，占 16.04%；60 岁及以上老年人群 37 例，占 7.71%。 2.4 双黄连注射剂ADR病例既往过敏情况 122 篇文献报道了 299 例 ADR 病例的既往过 敏史，半数病例明确报告既往无过敏史，约 1/4 过 敏药物不详，1/4 有药物过敏史者以青霉素最高（占 13.38%），磺胺、哮喘次之（各占 2.68%），头孢菌素类 与食物、花粉等第三（各占 1.34%）（表 2），提示用药 前应仔细询问过敏史，并对双黄连注射剂进行皮试 的必要性；同时应减少药物中的杂质，尽量减少过 敏源和过敏因素。 2.5 双黄连注射剂ADR原患疾病分布 352 篇文献报道了 812 例 ADR 病例的原患疾 病情况。原患疾病以呼吸系统疾病为主（91.75%）， 排名前 5 位的疾病为：上呼吸道感染、支气管炎、肺 炎、急慢性扁桃体炎、支气管肺炎（按文献报道病种 分类），其次为消化系统疾病（5.17%）和泌尿系统疾 病（1.11%）。此外，双黄连注射剂还用于生殖系统、 血液系统和感染性疾病等（表 3）。 2.6 双黄连注射联合用药情况 48 篇文献报道了 600 例 ADR 病例的联合用药 情况与治疗人数，如表 4 所示，文献报道与双黄连 注射剂最常联用的抗生素为青霉素类，与双黄连注 射剂单用相比，与青霉素合用有更高的 ADR 风险 ［RR=3.14，95%CI（2.58，3.81）］。双黄连注射剂与 进一步阅读全文排除252篇，其中： 未获得全文：n=64 综述：n=84 重复发表：n=4 无双黄连不良反应数据：n=84 个人观点：n=4 非双黄连注射剂研究：n=6 因果关系不明确：n=1 其他（信息通报、护理研究、调查 质控等）：n=5 初检出文献1 572篇，其中 CNKI：n=586 VIP：n=304 CBM：n=682 初筛纳入文献704篇 最后纳入文献452篇 阅读题目和摘要排除868篇，其中： 重复文献：n=537 文献综述：n=103 个人观点：n=89 媒体报道：n=17 药品配伍研究：n=10 无双黄连不良反应数据：n=88 其他（动物实验、基础研究、兽医 学研究等）：n=24 图 1 文献筛选流程 表 1 纳入文献数量与ADR病例报道情况 文献类型 文献量 双黄连注射剂 治疗人数# ADR发生情况 篇数 构成比（%） 例数 构成比（%） 发生率#（%） 横断面研究 31 6.86 27 647 788 28.15 2.85 随机对照试验 26 5.75 1 623 109 3.89 6.72 非随机对照试验 12 2.65 1 895 116 4.14 6.12 病例报告* 382 84.51 – 1 747 62.42 – 病例对照研究 1 0.22 – 39 1.39 – 合计 452 100.00 31 165# 2 799 100.00 3.25# * 包括个案报告和系列病例报告； # 根据横断面研究、随机对照试验和非随机对照试验报道的双黄连注射液治疗人数与发生ADR的例数，计算ADR发生率。 中国循证医学杂志 2010, 10(2): 140～147 • 143 • © 2010 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 二次研究 阿奇霉素联用也增加 ADR 风险［RR=1.63，95%CI （1.00，2.64）］。黄连注射剂与其它药物联用发生 ADR 的风险是单用的 2.60 倍［95%CI（2.18，3.11）， P=0.00］。由于纳入联合用药病例数较少，结果可能 存在偏倚。 2.7 双黄连注射剂ADR涉及系统 双黄连注射剂 ADR 涉及全身多个系统和器官， 按其构成比由高到低依次为：皮肤、消化系统、全身 反应、呼吸系统、神经系统、心血管系统、局部反应、 泌尿系统、血液系统及其它，分别占 45.63%、17.85%、 14.66%、10.49%、5.58%、3.13%、2.23%、0.25%、0.12%、 0.06%。过敏性休克作为一种严重致死性 ADR，占 ADR 总分布的 4.63%（表 5）。剥脱性皮炎、过敏性 休克、呼吸困难、喉水肿、肢体抽搐、惊厥谵妄、血压 下降等全身严重过敏反应 379 例，占 11.62%。 图 2 纳入文献发表时间分布 表 2 双黄连注射剂ADR病例既往过敏情况 过敏史 ADR例数 构成比（%） 青霉素 40 13.38 磺胺 8 2.68 头孢菌素类 4 1.34 喹诺酮类 3 1.00 庆大霉素 3 1.00 链霉素 2 0.67 洁霉素 2 0.67 解热镇痛类 2 0.67 双黄连 1 0.33 食物、花粉等 4 1.34 哮喘史 8 2.68 过敏药物不祥 71 23.75 无 151 50.50 合计 299 100 表 3 双黄连注射剂ADR病例原患疾病分布 原患疾病 ADR病例数 构成比（%） 原患疾病 ADR病例数 构成比（%） 呼吸系统疾病 745 91.75 胆道感染 2 0.25 上呼吸道感染 322 39.66 肝硬化腹水 2 0.25 支气管炎 146 17.98 口腔炎 1 0.12 肺炎 103 12.68 急性阑尾炎 1 0.12 急慢性扁桃体炎 97 11.95 直肠癌 1 0.12 支气管肺炎 41 5.05 泌尿系统疾病 9 1.11 咽炎 12 1.48 其它 16 1.97 腮腺炎 10 1.23 耳鼻喉疾病 4 0.49 其他 8 0.99 其它感染性疾病 4 0.49 流感 6 0.74 神经系统疾病 3 0.37 消化系统疾病 42 5.17 病毒性心肌炎 2 0.25 肠炎 30 3.69 生殖系统疾病 2 0.25 内痔 3 0.37 白血病 1 0.12 病毒性肝炎 2 0.25 合计 812 100 Chin J Evid-based Med 2010, 10(2): 140-147 • 144 • CJEBM © 2010 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn Review Articles 表 4 双黄连注射剂与抗生素联用ADR发生情况 联用药物 治疗例数 发生ADR例数 RR（95%CI） 与其他药物联用 1 551 146 2.60（2.18，3.11） 青霉素类 1 022 116 3.14（2.58，3.81） 阿奇霉素 272 16 1.63（1.00，2.64） 头孢类 139 9 1.79（0.95，3.39） 三氮唑核苷 60 3 1.38（0.46，4.18） 干扰素-α 58 2 0.92（0.24，3.61） 无 12 546 454 1.00（–） 表 5 双黄连注射剂ADR涉及系统 ADR涉及系统与器官 病例数 构成比（%） ADR涉及系统与器官 病例数 构成比（%） 皮肤 1 488 45.63 头痛 52 1.59 皮疹、瘙痒 1 225 37.57 皮肤感觉异常 20 0.61 颜面水肿 242 7.42 肢体抽搐 11 0.34 血管神经性水肿 19 0.58 神志不清 3 0.09 剥脱性皮炎 2 0.06 惊厥、谵妄 3 0.09 消化系统 582 17.85 心血管系统 102 3.13 恶心、呕吐 314 9.63 心悸、心慌 80 2.45 腹痛 158 4.85 心律失常 9 0.28 腹泻 104 3.19 心肌缺血 7 0.21 物性肝损害 6 0.18 心动过速 3 0.09 全身反应 478 14.66 血压下降 3 0.09 寒战 176 5.40 局部反应 73 2.23 发热 151 4.63 注射部位疼痛 57 1.75 过敏性休克 151 4.63 静脉炎 15 0.46 呼吸系统 342 10.49 注射侧上臂麻痹 1 0.03 胸闷，呼吸困难 182 5.58 泌尿系统 8 0.25 咳嗽 65 1.99 血液系统 4 0.12 哮喘 68 2.09 其它 2 0.06 喉水肿 27 0.83 齿黄染 2 0.06 神经系统 182 5.58 头晕 93 2.85 合计 3 261* 100.00 * 同一ADR病例涉及不同系统表现分别计算 表 6 双黄连注射剂ADR严重程度分级 WHO ADR严重性分级（定义） ADR临床表现与转归 ADR病例数 构成比（%） Ⅰ级 致命或威胁生命，需立即撤药并作紧急处理者；或持续一 个月以上者 死亡、过敏性休克、喉头水肿、严重 呼吸困难等 159 6.36 Ⅱ级 病人反应症状明显，有各器官病理生理改变或检验异常， 被迫撤药并作特殊处理，直接影响病人康复者； 或持续7 d 以上者 过敏性哮喘、药物性肝损害、急性过 敏性间质性肾炎、剥脱性皮炎、心律 失常等 137 5.48 Ⅲ级 病人难以忍受，被迫停药或减药，经一般对症处理后好 转，对病人健康无直接影响 腹泻、寒战、高热、皮疹、静脉炎、 头痛等 1 140 45.62 Ⅳ级 病人可忍受，不需停药或减量，经一般对症处理或不需处 理即可较快恢复，对病人康复无直接影响 轻度皮疹、腹胀、头晕、注射部位疼 痛等 53 2.12 未描述临床表现与转归 1 310 52.42 合计 2 499 100.00 2.8 双黄连注射剂ADR严重程度分级 383 篇文献具体描述了 1 189 例 ADR 病例的 临床表现与转归，根据 WHO 药物不良反应分级标 准 [7]，将双黄连注射剂 ADR 按严重程度分为Ⅰ～Ⅳ 级（表 6）。 纳 入 ADR 中 Ⅰ 级 占 6.36%，Ⅱ 级 占 5.48%，Ⅲ级占 45.62%。Ⅰ、Ⅱ级为严重不良反应， 占 11.84%，提示应关注双黄连注射剂的严重不良反 应，对中药注射剂从药品生产、流通到临床应用全程 进行监管，并根据 ADR 严重程度风险分级管理。 2.9 双黄连注射剂ADR死亡病例临床情况 本研究死亡病例只来自纳入文献，未包括 ADR 数据库、通报信息中的数据，共纳入 12 例死亡病例， 其中 11 例由过敏性休克致死，1 例由注射部位疼痛 中国循证医学杂志 2010, 10(2): 140～147 • 145 • © 2010 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 二次研究 诱发心肌梗死致死。原患疾病均为呼吸系统疾病。 使用粉针剂和注射液治疗的例数分别为 5 例和 7 例。 ADR 发生时间最快者 1 min，除 2 例在 1 小时左右 发生外，余均在 20 min 内出现 ADR。所有死亡病 例用药剂量均在药品说明书规定的范围内。仅 3 例 报道了药品生产单位及批号。1 例与青霉素合用致 注射部位疼痛诱发心肌梗死；1 例与清开灵注射液 合用致过敏性休克（表 7）。 2.10 双黄连注射剂剂型与ADR的关系 31 篇横断面研究和 36 篇临床对照研究（包括 随机对照试验与非随机对照试验）报道使用双黄连 粉针剂治疗 21 480 例，发生 ADR 484 例，发生率为 2.25%；使用双黄连注射液治疗 7 942 例，发生 ADR 329 例，发生率为 4.14%，双黄连粉针剂发生 ADR 的风险低于注射液，差异有统计学意义［OR=0.54， 95%CI（0.47，0.62），P=0.00］（表 8）, 可 能 与 两 种 剂型生产标准不同，双黄连注射液对测定含量的指 标黄芩苷限量很低，比粉针剂低 2.5 倍，而对树脂、 砷盐等可能致敏物质总成分不能有效控制有关 [20]。 3 讨论 3.1 双黄连注射剂适应症与我国疾病负担和用药 人群的关系 双黄连注射剂主要成分为绿原酸、连翘酚、连翘 苷、黄酮苷、黄岑苷等，属清热解毒，清宣风热类中 药 , 用于外感风热引起的发热、咳嗽、咽痛 , 适用于 病毒及细菌感染引起的上呼吸道感染、肺炎、扁桃体 炎、咽炎等。有研究显示，上呼吸道感染在 30 岁以 下人群与 30 岁以上人群的发病率分别为 10.03% 和 4.34%[21]，而本研究中 18 岁以下未成年人 ADR 构成 比高达 32.71%，提示今后应更加重视双黄连注射剂 应用于此类人群的监测，用药前详细询问过敏史，用 药过程中密切监护，严格控制剂量，尤其是儿童用药 更应慎重。虽然老年人群双黄连注射剂 ADR 病例 构成比不高，但由于老年人群各系统功能减退，对药 物中的某些成分耐受性较差，较其它人群更易出现 严重 ADR 反应 [22]，因此，对老年人群的用药监测同 样不容忽视。 3.2 双黄连注射剂的不合理使用及推动合理用药 的措施 当前我国中药注射剂临床应用中主要存在以下 不合理应用问题：① 超功能主治用药；② 未按说明 表 7 12例死亡病例临床情况 纳入文献 性别 年龄 （岁） 原患疾病 剂量 剂型 滴速 （滴/min） 生产单位 及批号 合并用药 ADR发生时间 （用药 min） 临床表现 赵冬梅 1994[8] 男 2.5 发热、咳嗽 1.2 g 粉针剂 30 未描述 无 105 过敏性休克 张国华 1996[9] 女 9 病毒性腮腺炎 1.2 g 粉针剂 未描述 未描述 无 约60* 过敏性休克 雷华国 2000[10] 女 56 急性支气管炎 40 ml 注射液 60 未描述 无 5 过敏性休克 李桂英 2001[11] 女 44 慢性咽炎；慢性扁 桃体炎；慢性支气 管炎并中度肺气肿 2 g 粉针剂 未描述 哈尔滨中 药二厂， 9610034 无 1 过敏性休克 谷兰卿 2001[12] 男 52 上呼吸道感染 20 ml 注射液 未描述 未描述 无 5 过敏性休克 陈志刚 2002[13] 男 35 急性上呼吸道感染 20 ml 注射液 未描述 未描述 无 10 过敏性休克 杜一顺 2002[14] 男 35 感冒 40 ml 注射液 未描述 未描述 清开灵注 射液 15 过敏性休克 鞠忠玲 2002[15] 男 14 感冒 2.4 g 粉针剂 未描述 未描述 无 5～10 过敏性休克 吴玉坤 2002[16] 女 60 心梗后上呼吸道感 染 3.0 g 粉针剂 40 未描述 青霉素 5 疼痛诱发心肌 梗死 郑增春 2002[17] 男 31 肺部感染 60 ml 注射液 60 未描述 无 20 过敏性休克 艾 尼 2004[18] 女 56 急性支气管炎 40 ml 注射液 未描述 黑龙江产， 300198 无 5 过敏性休克； 心搏骤停 尹爱群 2007[19] 女 38 胃肠型感冒 60 ml 注射液 未描述 多多药业， 2006030821 无 20 过敏性休克 * 原文报道发生时间为液体滴至一半，此处按50滴/分估算。 表 8 黄连粉针剂与注射液ADR比较 治疗例数 ADR例数 发生率（%） RR（95%CI） 双黄连粉针剂 21 480 484 2.25 0.54（0.47，0.62） 双黄连注射液 7 942 329 4.14 1.00（–） Chin J Evid-based Med 2010, 10(2): 140-147 • 146 • CJEBM © 2010 Editorial Board of Chin J Evid-based Med www.cjebm.org.cn Review Articles 书用法使用：给药途径和（或）给药方式不当、配制 溶剂使用不当、给药速度过快、超剂量用药；③ 违反 禁忌或未遵循注意事项相关内容；④ 特殊人群（儿 童、老年人、孕妇及哺乳期妇女）存在用药误区 [23]。 建议临床医护人员充分了解双黄连注射剂的功能主 治，严格掌握其适应症，权衡患者的治疗利弊，谨慎 用药。除临床必须使用静脉输液外，尽量选择相对 安全的口服制剂，或采用肌注方式给药。双黄连注 射剂 ADR 病例中半数报告了过敏史，其中 1/4 明确 报告了药物过敏史，甚至有 1 例报告了有双黄连过 敏史，仍然使用了该药物。因此用药前应仔细询问 患者的过敏史，对使用双黄连注射剂曾发生过不良 反应的患者或既往有过敏史的患者（包括对其他药 品等过敏者），尽量避免使用该药。 本研究显示双黄连注射剂 ADR 涉及全身多个 系统和器官，尤其是皮肤、消化系统、全身反应、呼吸 系统等。由于双黄连注射剂对呼吸系统（如呼吸困 难、咳喘）、皮肤和消化泌尿系统有影响，因此心肺功 能疾病（如哮喘、肺气肿等）和肝肾功能异常患者应 慎用或避免使用。 3.3 双黄连注射剂ADR严重性问题与风险管理 药物 ADR 是药品安全性的决定因素之一，其发 生频率与严重程度决定药品风险的大小，上市后药 品安全性评价是药品上市后评价的重要内容之一。 本研究中双黄连 ADR 按 WHO 分级为Ⅲ级的病例 占 45.62%，约半数 ADR 病例经停药 / 减量及对症 治疗后对病人健康无直接影响。但 ADR 严重程度 Ⅰ级（即致命或威胁生命）病例占 6.36%，警示对双 黄连注射剂进行风险管理的重要性。对双黄连注射 剂的风险管理应从关注危及生命的严重不良反应与 青少年和儿童等特殊人群用药入手，以提高药物质 量和医护人员责任心为重点；建议国家药监部门加 强对双黄连注射剂生产体系质量监管与 ADR 报告 系统监测，严格规范报告形式，对 ADR 病例进行分 级风险评估与管理；同时借鉴发达国家 ADR 监控 成功经验，取得风险与效益最佳平衡。 3.4 双黄连注射剂严重致死性ADR与年龄、临床 表现的关系及启示 本研究纳入的 12 例死亡病例中 3 例为少年儿 童，其余均为 60 岁以下成人。使用双黄连注射剂发 生过敏性休克 151 例，死亡 12 例，病死率为 7.95%， 高于文献报道的中药注射剂致过敏性休克总病死率 4.5%[24]。从发生过敏性休克的时间来看，大部分死 亡病例都在 20 min 内发生过敏性休克，一半病例用 药 5 min 内就出现严重 ADR 症状，提示在双黄连注 射剂临床应用中，对过敏性休克等严重速发型过敏 反应应提高预防意识，建议加强临床医生的急救培 训，严格控制双黄连注射剂适应症，用药过程中密切 监测患者情况，一旦出现过敏性休克早期表现，应及 时准确处理。 3.5 双黄连注射剂ADR与药物合用、溶剂类型的 关系 本研究 48 篇文献报告了双黄连注射剂联合用 药与 ADR 发生的情况，1 551 例病人联合使用了 各类抗感染药物。双黄连注射剂与药物联用发生 ADR 的风险是单用的 2.60 倍，其中最常联用的抗生 素为青霉素类，双黄连注射剂与青霉素联用 ADR 发 生风险是单用的 3.14 倍。因此要严格控制药物联用， 尤其是与抗感染药物的联用，警惕药物配伍禁忌。 有研究报道双黄连注射液与抗菌药合用的 ADR 占 用药人群的 82.97%，其次为解热镇痛类药（5.56%）、 降压药（8.1%）、降脂药（1.35%）、降糖药（3.56%）[25]。 吴嘉瑞等 [26] 报道双黄连与青霉素合用 ADR 最高， 占 44.4%。此外，有研究证实双黄连注射剂 ADR 与 溶剂也有关系。双黄连注射剂与输液配伍后不溶性 微粒显著增多 [27]，特别是与 5% 葡萄糖溶液配伍后 微粒增多显著 [28]。关于双黄连注射剂 ADR 与药物 合用、溶剂类型的关系本系列评价将另文报道。 3.6 本研究的局限性 本研究仅检索了中文数据库，有文种偏倚；本 研究只进行了电子数据库检索，未进行全面手工检 索，可能存在选择性偏倚；部分文献未获得全文，部 分 ADR 信息缺失，可能存在选择性偏倚和信息偏 倚。本文所描述结果仅基于发表文献具体报道的资 料，受获得文献的局限，未能反映双黄连注射剂临床 应用及 ADR 全貌。 参  考  文  献 1 颜敏, 吴晔, 郭小昕. 药品上市后再评价技术规范及评价模式探 讨. 药物流行病学杂志, 2003, 12(6): 286-289. 2 国家食品药品监督管理局. 第一期《药品不良反应信息通报》. [2009-12-5] http:// www.cdr.gov.cn/gxzy/ ypblfytb/1373.shtml. 3 国家食品药品监督管理局 . 第二十二期《药品不良反应信息 通报》. [2009-12-5] http://www.cdr.gov.cn/ gxzy/ ypblfytb/8701. shtml. 4 国家食品药品监督管理局 . 卫生部办公厅、国家食品药品监 督管理局办公室关于立即暂停使用和销售黑龙江乌苏里江制 药有限公司佳木斯分公司生产的双黄连注射液的紧急通知 . [2009-12-5] http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0056/35813.html. 5 国家食品药品监督管理局. 国家食品药品监督管理局要求暂停 销售使用标示为多多药业有限公司双黄连注射液. [2009-12-5] http://www.cdr.gov.cn/xwdt/gnxw/11152.shtml. 6 袁强, 王莉, 成岚, 等. 国家基本药物目录（2004年版）33种中药 注射剂不良反应/不良事件文献分析. 中国循证医学杂志, 2010, 中国循证医学杂志 2010, 10(2): 140～147 • 147 • © 2010 中国循证医学杂志编辑部 www.cjebm.org.cn CJEBM 论  著 • 二次研究 10(2): 132-139. 7 周践, 武晓玉, 张玉闷, 等. 5165例药品不良反应报表分析. 中国药 物应用监测, 2004, 1(1): 54-47. 8 赵冬梅, 吕镇东. 双黄连致过敏性休克2例. 医药导报, 1994, 13(1): 41-41. 9 张国华, 汪德文, 陈怀芳. 静滴双黄连粉针剂引起过敏性休克尸检 一例. 中国法医学杂志, 1996, 11(4): 203. 10 雷华国. 双黄连注射液静滴致死1例. 急诊医学, 2000, 9(6): 366. 11 李桂英, 王跃波. 双黄连粉针药物过敏致死1例. 中国药事, 2001, 15(2): 143-144. 12 谷兰卿. 双黄连致过敏性休克死亡1例. 临沂医专学报, 2001(3): 221. 13 陈志刚. 静滴双黄连注射液致休克死亡1例. 滨州医学院学报, 2002, 25(1): 28. 14 杜一顺, 周建, 侯胡玲, 等. 静脉滴注清开灵、双黄连引起过敏性 休克2例. 中国法医学杂志, 200, 17(2): 84. 15 鞠忠玲, 赵小玲, 罗德劲. 双黄连粉针剂致严重过敏反应2例. 山西 中医, 2002, 18(6): 41. 16 吴玉坤, 付玉娟, 陈艳霞. 静脉输入双黄连注射液诱发心肌梗死发 作致死1例. 中国乡村医药杂志, 2002, 9(12): 41. 17 郑增春, 孙向梅. 静滴双黄连过敏致死1例. 中国乡村医药杂志, 2002, 9(3): 35. 18 艾尼, 卡米力江. 双黄连注射液致过敏性休克3例. 中国基层医药, 2004, 11(7): 817. 19 尹爱群, 王军栋, 安勤玲. 双黄连注射剂不良反应致死1例. 中国药 事, 2007, 21(10): 864. 20 李阳革. 两种不同剂型双黄连不良反应类型临床分析. 中国现代 药物应用, 2009, 3(1): 136-137. 21 孙宝恩, 杨建宁, 唐桂荣. 医院内上呼吸道感染的易发人群调查分 析. 张家口医学院学报, 2000, 17(3), 48-49. 22 吴嘉瑞, 张冰. 双黄连注射剂不良反应文献的数据挖掘研究. 药物 警戒, 2008, 5(3), 139-143. 23 张力, 冯巧巧, 杨晓辉. 中药注射剂不合理使用相关不良事件案例 分析与探讨. 中国药物警戒, 2009, 6(10): 598-602. 24 曹海山, 何鹏彬, 杨莉珠. 288例中药注射剂致过敏性休克分析. 药 物流行病学杂志, 2006, 15(1): 26-27. 25 吴晔, 任经天, 颜敏, 等. 六省市2001-2002年双黄连注射剂的临床 使用情况调查. 中国药物警戒, 2004, 1(2): 21-24. 26 吴嘉瑞, 张冰. 双黄连注射剂致过敏性休克流行病学特点. 中成 药, 2007, 29(5): 638-641. 27 杨丽甲, 宋红儒, 储雪蓉, 等. 双黄连注射剂不溶性微粒考察. 中华 中西医学杂志, 2007, 5(10): 12-14. 28 杨翠平. 双黄连及清开灵注射液与葡萄糖及氯化钠注射液配伍 后不容性微粒情况的观察. 河南中医学院学报, 2004, 19(5): 18. 收稿日期：2009–12–18    修回日期：2009–12–30 本文编辑：杜亮