美国上市后的药品风险管理及启示

“保障药品安全，和谐医药发展”论坛 美国上市后的药品风险管理及启示 祝眉娜，李野 (沈阳药科大学工商管理学院，辽宁沈阳110016) 【摘要】目的通过介绍美国FDA在上市后药品风险管理方面的做法，以期借鉴其有用 的经验，加强和完善我国的药品风险管理体系。方法以美国上市药品风险管理体系为参照， 结合我国现状，深入剖析其对我国的启示。结果与结论我国应从完善药品安全法律体系； 培养药品风险管理专业人才；加强上市前和上市后风险评估的联系；将药品不良反应监测作 为上市后药品安全风险管理的核心和重点几方面入手，加强和完善药品风险管理体系。 【关键字】美国食品药品监督管理局上市药品风险管理 TheapocalypseofFDAPostmarketingriskmanagementofmedicalproductZHUMeina，LI Ye(CollegeofBusinessAdministration，ShenyangPharmaceuticalUniversity，Shenyang110016， LiaoningChina) [Abstract]Thispaperbrieflyintroducestheobjectiveofpostmarketingriskmanagement andthesourceofmedicalproductrisks，adoptsliteratureresearchmethod，andresearchesonFDA postmarketingriskmanagementofmedicalproductinordertogivesomeenlightenmentsabout thedrugsriskmanagementforourcountry． [Keywords]FDAofUSA；Postmarketingdrug；Riskmanagement 对于药品上市后的风险管理一直是各国政府部门监管的重要环节。随着民众生活质量的 逐步提高，广大消费者对医药产品的需求日益增长，人们对药品潜在的风险也更加关注。我 国的药品风险管理体系正在建立和完善之中。我国对于药品的非临床安全性和有效性的研究 已经有一套较规范的管理法规和技术要求，但对于药品上市后监管、不良反应报告系统等诸 多环节的管理法规、政策还处在逐步完善的过程中。我国的药品风险管理意识也逐步加强。 2005年7月，国家食品药品监督管理局在西安召开的我国首次“药品风险管理研讨会”，体 现了国家对药品风险管理的重视。但是，我国药品风险管理体系的建立还刚刚起步，还需借 鉴先进国家的经验。美国在加强药品风险管理工作方面已走在世界前列，本文主要通过介绍 了美国FDA在上市后药品风险管理方面的做法，以期借鉴其有用的经验，加强和完善我国的 药品风险管理体系。 1上市后药品风险管理概述 1．1上市后药品风险管理的目的 任何批准上市的药品都可能存在风险。对于上市后药品，风险管理的目的就是要尽最大 的可能，及早发现并预防已知的或潜在的风险，并且一旦发生潜在的风险信号，就能够及 时采取有效的措施，并在最短的时问内将药品风险的发生率和损伤程度降到最低。因此，上 499 论文文集 市后药品风险管理就是一个运用多学科方法来发现风险信号、评估风险以及采取有效措施进 行干预的科学过程。 1．2上市后药品风险的来源 由于科技发展水平的局限，药品在给人们带来预期有益作用的同时，也往往伴随着发生 有害作用的潜在风险。严重的药品有害作用可造成患者的伤残，甚至危及生命。总的来说， 上市后药品风险来自以下四个方面n1：(1)产品缺陷；(2)已知副作用，包括可避免的和不 可避免的；(3)药物治疗错误：(4)未知的不良反应。 2美国上市后药品风险管理介绍 在美国当前体制下，FDA与制药企业、医疗保健提供者、患者共同承担上市后药品风险 管理的责任。每个参与者在监测、评估药品不良事件以及采取恰当的措施方面都发挥了积极 的作用。其中，FDA和制药企业的责任是法律规定的，而卫生保健提供者和患者则是自愿的。 FDA运用许多上市后风险评估的方法来确保药品的安全使用。这些方法包括：应用自愿报告 体系来快速识别可能的新问题，使用各种卫生保健数据库，利用药物流行病学方法开展队列 研究和病例对照研究来深入调查安全问题，使用登记记录。 2．1自愿报告体系他1 美国的上市后风险监测与评估，主要依赖于药品不良反应报告。美国的自愿报告体 系根据监测产品的种类分为四个体系：化学药品和生物制品报告体系，血液制品报告体系， 疫苗报告体系以及医疗器械报告体系。化学药品和生物制品报告体系又细分成不良事件报告 体系(AERS)、CBER错误和意外报告体系、化学药品质量报告体系，药物治疗错误报告体系。 报告的途径有：打电话，传真，邮寄(邮费已付)和上网(在MEDWATCH网页上)。所有的MEDWATCH 报告将迅速地转到相应的中心进行评估，然后进入相应的数据库。当检测出一个潜在的不良 反应信号，FDA立刻会反馈给制药公司。同时，FDA将配合制药公司药物安全管理人员立刻 着手研究，通过药物流行病学的方法收集数据，病例，最后得到一个“科学量化”的结 论来解释这一现象。他们所得到的这些结论又可以提供给政府部门作决策。据此，FDA首先 可以发送一个警告(warning)，同时与制药公司商定修改标签(1abel)，然后以给“医务人 员的一封信”的形式提醒专家和医生这些警告，如果这样做均无效的话，最后可能限制销售 或令其退出市场(withdraw)。政府通过以上手段有效地监控了药物上市后的安全性。 2．2应用各种自动医疗数据库 自动医疗数据库把患者分散的诊断、用药、剂量、不良反应及其他信息如收费记录等， 通过患者唯一的保健号链接，贮存于计算机内。这类数据库主要用于药物流行病学研究。一 直以来，FDA是国家疾病与治疗索引、国家处方审计、零售观察等数据库的长期使用者。利 用这些数据库，可以获得人口统计数据、药物剂型和使用剂量、零售药品购买的信息。 2．3使用药物流行病学方法 FDA运用常见的药物流行病学方法如队列研究、病例对照研究、病例交叉对照等用于评 “保障药品安全，和谐医药发展”论坛 估药品安全性风险因素，药物流行病学研究结果可以用于特征性描述一个药品的一个或多个 安全信号，也可以用于观察疾病发展是和药品使用情况。 2．4使用登记记录 药物登记(registrJes)管理也是一种常用的研究方法。通过创建登记记录系统，可以 评价从自发性报告案例、文献报道等方面识别出的安全性信号，评价影响不良反应的因素如 剂量、服药时间、患者特征等。使用登记记录系统在收集医疗自动医疗数据库所没有的数据 记录或需要多渠道收集的信息(如医生记录、医院总结、病理报告等一些关键统计数据)方 面特别有用。例如，FDA对异维甲酸药品建立一个数据库，因为近年来发现其有致畸和胚胎 毒性的不良反应。医生只有在该数据库中登记完才能给患者开处方，并要求病人进行妊娠检 查，确认没有怀孕后，病人凭处方去药'JSN里取药，药师会把患者所有的信息都记录下来， 同时令其服用避孕药，并领取一些避孕套回家。诸如这样的监管是非常严格的，以防止1 例因为服用异维甲酸而导致胎儿畸形的发生，充分体现了政府和企业对病人负责的精神。又 如，沙利度胺(Thalidomide，反应停)曾因导致胎儿海豹样畸形而被停用。近年来，发现 该药对多种疾病有效，如可治疗风湿性疾病、癌症、癫痫等。但如果要使用该药的话，一定 要进行登记。这些做法很值得我国药物监管人员学习与借鉴。 另外，美国还制定了上市后药品风险管理方面的指南。2005年3月，FDA发布了关于药 品风险管理的3个指南。“。这3个指南分别为：(a)上市前风险评估，(b)药物警戒规范与 药物流行病学评估；(C)风险最小化执行的制定与应用。其中，第2个指南正是用于监 控医疗产品上市后使用出现的安全性问题，其主要内容包括如何制定药物警戒，如何识 别和描述药品不良反应安全信号以及如何用风险管理术语解释安全信号。药物警戒以将药品 不良反应降低至最低目标，涉及对上市后药品不良反应的发现、评估和发生机制等各方面所 进行的科学研究和数据收集活动，是药品风险管理的有效手段。 3美国上市后药品风险管理对我国的启示 3．1把药品不良反应监测作为上市后药品安全风险管理的核心和重点 从美国的上市后药品安全风险管理的实践来看，目前上市后药品安全风险管理制药是围 绕药品不良反应报告进行的。虽然我国的药品不良反应监测工作取得了重大进展。但是仍然 存在许多问题。如报告质量参差不齐，漏报率较高，甚至零报告等问题。美国只有2．5亿人 口，2001年收到的ADR报告是28．56万份，而我国的报告才不到1万份，甚至有9个省(市、区) 的报告数为零H1。差距不仅仅体现在总体数字上，还体现在报告的质量上。根据世界卫生组 织的，一个成熟的药品风险评估中心，其报告的30％不良反应病例应该是新的、严重的病 例，而目前我国国家药物不良反应监测中心收到的报告中，大部分是已知不良反应，其中真正 有警戒信号提取意义的新的严重的报告仅占报告总数的2％～3％，远远没有达到监测体系发 现信号进而开展风险管理的要求¨1。因此，应结合我国实际情况，针对目前存在的问题，进 一步完善我国的ADR监测体系，建立起一个具有中国特色的ADR监测体系。 50l 论文文集 3．2制定上市后药品风险管理指南，完善药品安全法律体系 在药品安全监管方面，我国政府从法规完善到监测实施，做了大量有成效的工作。1984 年颁布的《中华人民共和国药品管理法》已列入了上市后药品的再评价和不良反应监测条款。 2001年12月1日正式施行的新修订的《中华人民共和国药品管理法》第71条明确规定“国家 实行药品不良反应报告制度”。2004年3月，国家药品监督管理局会同卫生部联合颁布了《药 品不良反应监测管理办法》，是全面实施药物不良反应监测的专门性规章。但是与美国相比， 我国的药品安全法律体系还不够完善。我国也应制定上市后药品风险管理指南，如药物警戒 规范与药物流行病学评估指南。 3．3培养药品风险管理专业人才 上市后药物监管和安全性评估都离不开药物流行病学知识，而我国的药学教育缺乏这方 面的课程，缺乏药品风险管理的专业人才，根本不能满足药物上市后评价工作的客观需要。 在过去的几十年里，美国药学院没有相关专业，美国也面临过人才缺乏的问题。FDA就自己 培养，每周都会要求相关的人员上一次课。如今，很多院校竞相开设了相关专业，很多大学 药学院就有着专门的硕士班每年培养十几名药物监管方面人才。从药物化合物的筛选到药 理、毒理研究、I、II、IⅡ期临床试验及药物的法规政策等各方面的知识均有涉及，所以这 些人对药物监管有比较全面的认识。所以，培养一批真正懂药物监管并做过相关研究的人才 是我国药物监管的关键。同时，也要善用人才，使这些人才能在合适的位置上发挥他们的作 用。只有中国的药监部门能建立这样的一支队伍，我们国家的药监工作才会更上一层楼。 3．4加强上市前和上市后风险评估的联系 审评部门与药品上市后风险管理部门人员的工作是紧密联系的，风险管理无论是上市 前或上市后的评价都是相互联系和不可分割的，只有充分地了解了上市前研究对安全性担忧 的问题，才能够更有效地预防某些已知的和未知风险的发生。这也提示我们今后在机构的设 置和职能的分工方面需要更有机地结合，这样才能更有利于风险的管理。∞1从我国目前的管 理体制看，药品上市前的审评与上市后评价结合尚不紧密，而且工作的方式尚无具体的程 序和职能上的有机结合。药品上市后的评价人员往往不了解上市前的药品评价和关注的不良 反应，而药品上市前的审评人员也不能及时和全面了解药品上市后的情况，所以FDA上市 前、后的药品评价人员和风险管理人员在机构和工作方式上的密切配合值得我们借鉴。 【参考文献】 【1]U．S．DepartmentofHealthandHumanServices，FoodandDrugAdministration．Managingthe RisksfromMedicalProductUse．May1999：23 [2】U．S．DepartmentofHealthandHumanServices，FoodandDrugAdministration．Managingthe RisksfromMedicalProductUse．May1999：54—58 [3】FDAIssuesFinalRiskMinimizationGuidances[EB／OL]． “保障药品安全，和谐医药发展”论坛 http：Hwww．fda．gov／bbs／topics／news／2005／NEW01169．html，2005-07·20 [4]廖广仁，赖伟华．药品不良反应监测工作的现状及存在的问题[J]．中国药房，2004， 15(3)：137 [5]陈锋，杨世民．我国药物不良反应监测体系建设现状与存在的问题[J]．医药导 报，2006，25(5)：487 [6]吴晔，程鲁榕，郭晓昕，任经天，刘佳，曹立亚．美国强化药品风险管理对我国药品再评价 工作的启示[J]．药物警戒．2006，3(1)：23 503