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双膦酸盐治疗肺癌骨转移的专家共识(第一稿)pdf

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双膦酸盐治疗肺癌骨转移的专家共识(第一稿)pdf 双膦酸盐治疗肺癌骨转移的专家共识双膦酸盐治疗肺癌骨转移的专家共识双膦酸盐治疗肺癌骨转移的专家共识双膦酸盐治疗肺癌骨转移的专家共识 (第一稿) 前言 肺癌骨转移概述 肺癌骨转移的诊断 肺癌骨转移的治疗 双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用 1. 双膦酸盐治疗骨并发症 2. 治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM) 3. 治疗肺癌骨转移所致的疼痛 4. 生化指标 5. 治疗中的不良反应及监测 6. 治疗间期 CALMAN Typewritten Text CALMAN Typewritten Text 用心生活馆...
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双膦酸盐治疗肺癌骨转移的专家共识双膦酸盐治疗肺癌骨转移的专家共识双膦酸盐治疗肺癌骨转移的专家共识双膦酸盐治疗肺癌骨转移的专家共识 (第一稿) 前言 肺癌骨转移概述 肺癌骨转移的诊断 肺癌骨转移的治疗 双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用 1. 双膦酸盐治疗骨并发症 2. 治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM) 3. 治疗肺癌骨转移所致的疼痛 4. 生化指标 5. 治疗中的不良反应及监测 6. 治疗间期 CALMAN Typewritten Text CALMAN Typewritten Text 用心生活馆 肺癌QQ群2970957 CALMAN Typewritten Text CALMAN Typewritten Text CALMAN Typewritten Text CALMAN Typewritten Text www.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.com service@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.com 前言 实体瘤骨转移引起的骨相关事件已经越来越为临床医生所关注,目前国际上已有一些针对乳腺癌和多 发性骨髓瘤骨转移的治疗指南(针对前列腺癌骨转移的指南也即将正式发),但是并没有针对肺癌骨转 移临床治疗指南。虽然在原则上肺癌可以参照相关实体瘤骨转移的指南,但是由于肺癌本身的特殊性,存 在一些应用上的差异。本共识的目的希望运用循证医学的,基于目前研究的进展和相关研究数据为临 床医生的诊疗提供切实的帮助。 参照相关指南(共识)的制定,本共识的产生将遵循以下原则: � 多学科的专家参与:肿瘤内科、肿瘤放射、肿瘤外科、生物统计、医药界代表等; � 通过复习公开发表的文献(到 2005年 12月为止)和药厂提供的处方资料起草; � 根据文献或资料的可信等级确定本共识; � 对现有资料不足但临床意义较大的问采用“专家共识”的方法解决。 证据可信等级遵循: 水平 证据类型 I 对多个对照研究的Meta分析、多个随机对照研究(High Power) II 至少一个严格临床研究、多个随机对照研究(Low Power) III 设计较好的非随机临床研究、回顾性队列研究、配对研究 IV 历史对照研究、相关性描述性研究、病例报告等 V 病例报告 推荐的级别遵循: 等级 推荐级别 A I 类证据、多个一致性 II、III、IV类证据 B II、III、IV类证据且结果多一致 CALMAN Typewritten Text 用心生活馆 肺癌QQ群2970957 www.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.com service@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.com C II、III、IV类证据但结果相矛盾 D 较少或缺乏系统的经验 (返回) 肺癌骨转移概述 肺癌骨转移的发病率:30%~40% 预后:1年存活率为 40%~50%; 中位生存时间: 6~10月 分类:溶骨性, 成骨性, 混合性 病因:肺癌细胞转移到骨释放出可溶介质,激活破骨细胞和成骨细胞。破骨细胞释放的细胞因子又进 一步促进肿瘤细胞分泌骨溶解的介质,从而形成了恶性循环。 (返回) CALMAN Typewritten Text CALMAN Typewritten Text 用心生活馆 肺癌QQ群2970957 www.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.com service@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.com 肺癌骨转移的诊断 肺癌骨转移诊断的研究: Ichinose等对早期(I 期和II 期)非小细胞肺癌研究发现,对所有病人常规骨ECT检查对无症 状(骨痛)的病人骨转移的诊断率提高不超过3%,94%的病人因骨转移而ECT扫描阳性(真阳性) 的病人都有骨痛症状或血清学指标的升高1111。所以多个肺癌分期指南中均推荐当临床出现高钙血 症、血清碱性膦酸酶升高、血清乳酸脱氢酶升高、 病理性骨折或骨痛者应给予ECT检查2-32-32-32-3。 放射性核素骨扫描的敏感性高(62%-89%)但特异性较差假阳性率为 40%左右 4。临床上主 要用于骨转移癌的筛查,还可以帮助确认转移的范围和转移灶数量,但单纯放射性核素骨扫描检 查阳性不能确诊,还需对 ECT阳性的部位进行 X线、CT或 MRI检查确认,上述影像学检查之一 阳性方能诊断。有大约 1/3的患者出现骨转移但是不伴有骨痛,对于这类患者应该定期进行 X线 /CT/MR筛查。 (返回) 肺癌骨转移的诊断 对怀疑有骨转移的肺癌病人推荐病人进行以下的检查,以帮助明确诊断: 1111.放射性核素骨扫描(ECTECTECTECT)检查 2222.XXXX线/CT/MRI/CT/MRI/CT/MRI/CT/MRI检查 3333.患者还应该进行全血细胞计数、肌酐、电解质、肝功能、血清钙等生化指标检查 证据级别:证据级别:证据级别:证据级别:IIIIIIII 推荐级别:推荐级别:推荐级别:推荐级别:BBBB CALMAN Typewritten Text CALMAN Typewritten Text 用心生活馆 肺癌QQ群2970957 www.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.com service@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.com 肺癌骨转移的治疗 � 有效的治疗手段包括以下几项:(这几种治疗均可治疗骨转移、治疗和预防骨转移引起的骨相关事件 的发生,同时提高生存质量。) 1. 全身性抗肿瘤治疗(化疗、生物靶向治疗等) 2. 手术治疗 3. 放射治疗(包括放射性同位素的内照射治疗) 4. 镇痛治疗 5. 双膦酸盐治疗 (返回) 骨转移的基本治疗目标 1. 缓解疼痛,恢复功能 2. 预防或延缓骨相关事件(Skeletal Related Event,骨相关事件(SREs)) 的发生 证据级别:专家共识证据级别:专家共识证据级别:专家共识证据级别:专家共识 推荐级别:专家共识推荐级别:专家共识推荐级别:专家共识推荐级别:专家共识 CALMAN Typewritten Text CALMAN Typewritten Text 用心生活馆 肺癌QQ群2970957 www.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.com service@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.com 双膦酸盐在肺癌骨转移中的治疗指引 1. 双膦酸盐治疗骨转移引起的骨相关事件(骨相关事件(SREs)) 唑来膦酸治疗 NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC骨转移的 IIIIIIIIIIII 期临床研究(011011011011研究 5555) 本研究是一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。目的是评估唑来膦酸 4mg与抗 癌治疗联合使用在治疗肺癌、肾癌等实体瘤(除乳腺癌、多发性骨髓瘤、前列腺癌)骨转移引起的骨相关 事件的疗效。 患者(N=773)被随机分组,接受唑来膦酸(择泰®)4毫克(n=257)或 8毫克(n=266)或者安慰 剂(n=250)治疗,每 3周给药一次,每次输注 5分钟,共进行 9个月(患者还每日补充 500毫克钙和 400国际单位的维生素 D,随食物一起摄入,以预防低钙血症)。 根据进入研究时肿瘤的诊断(非小细胞肺癌与其他实体肿瘤)进行患者分层,其中非小细胞肺癌占 50%,肾癌占 10%,小细胞肺癌占 8%;本研究接受唑来膦酸 4mg组的 257名患者中肺癌 134名(52.1%), 其他恶性肿瘤 123名(47.9%);对照组肺癌患者占 52.0%,其他恶性肿瘤占 48.0%。 有 196名患者完成了 9个月的核心研究阶段,其中 101名患者选择继续进行研究(扩展研究阶段)。 在这些参加扩展期研究的患者中,唑来膦酸 4毫克,8毫克和安慰剂组分别有 23.5%,31.3%和 22.9%的 患者完成了共 21个月的研究。 (注:在所有患者都纳入研究后,数据安全监测委员会发现接受 8毫克唑来膦酸治疗的一部分患者有血肌酐水平的升高。因此,通过对研究方 案进行修正,输注时间由 5分钟延长至 15分钟,输注量由 50毫升增至 100毫升,8毫克唑来膦酸减至 4毫克(以后这一组就被称为 8/4毫克组)。 这一组不包括在疗效分析之内。) 本研究的主要评价指标为 9个月内至少出现一处骨相关事件的病人的比例,骨相关事件的定义为:病 理性骨折、脊髓受压、骨放射治疗、骨科手术;值得注意的是在本研究中高血钙(Hypercalcemia of malignancy, HCM)并没有被列入骨相关事件的定义。主要原因是研究者认为:唑来膦酸治疗 HCM的作用 已经被另一临床研究所证实。但由于 HCM被认为是临床上具有重要意义的事件,所以研究者把分析比较 双膦酸盐治疗骨转移引起的骨相关事件 1. 唑来膦酸能有效预防或延缓肺癌骨转移(包括溶骨和成骨)引起的骨相关事 件的发生。 2. 治疗肺癌骨转移引起的骨相关事件,推荐静脉注射唑来膦酸钠 4mg(15 分钟), 每 3~4周重复一次。 证据级别:II 推荐级别:B CALMAN Typewritten Text CALMAN Typewritten Text 用心生活馆 肺癌QQ群2970957 www.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.com service@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.com 9个月内至少出现一处骨相关事件(加或不加 HCM)的患者比例列为评价唑来膦酸治疗非小细胞肺癌骨 转移引起的骨相关事件(SREs)作用的次要指标;本研究其他次要评价指标还包括:至首次出现第一次 骨相关事件(SREs) 的时间,骨相关事件发病率 (Skeletal Morbidity Rate, SMR, 定义为:骨相关事件 (SREs)数目/年)等。 发生不良反应和死亡是最常见的中断研究的原因,无论在核心研究阶段还是扩展研究阶段,各组中断 研究的患者人数接近。 在分析所有骨相关事件(包括 HCM)时,唑来膦酸 4mg较安慰剂显著减少;9个月内发生 1次骨相 关事件(SREs)的患者比例(38% vs. 47%;P=0.039);唑来膦酸 4mg组与安慰剂组主要终点(不包 括 HCM)的对比未能达到统计学显著性差异(38% vs. 44%;P=0.127)。最常见的骨相关事件(SREs) 为骨放疗和病理性骨折。在所有事件类型中均观察到治疗利益。尤其是唑来膦酸 4mg组没有患者产生 HCM,而在安慰剂组则有 8例(3%;P=0.004)。 唑来膦酸较安慰剂显著延长至首次骨相关事件(SREs)的中位时间达 2个月以上。唑来膦酸 4mg组 的至首次骨相关事件(SREs)(不包括 HCM)的中位时间为 230天,安慰剂组为 163天(P=0.023); 包括 HCM的中位时间为 230天比 155天(P=0 .007)。研究未收集每一项骨相关事件(SREs)的至首 次事件的中位时间,但唑来膦酸4mg组至首次病理性骨折的时间显著长于安慰剂组(四分位数为238天 vs. 161 天;P=0.031)。同样,4mg组至首次椎体骨折以及放疗的时间也显著长于安慰剂组(P=0.05)。 由于本研究中患者的生存时间较短(大约 6个月),因此在至首次骨相关事件(SREs)时间分析中,死 亡也被作为事件之一。结果与既往报道相似:唑来膦酸 4mg组的至首次事件的中位时间(不包括 HCM, 包括死亡)为 136天,安慰剂组为 93天(P=0.039)。 唑来膦酸 4mg组与安慰剂组相比,显著降低发生骨相关事件的风险 31%(包括 HCM,风险比=0.693; 95% CI=0.542, 0.886;P = 0.003);非小细胞肺癌降低 32%;RCC降低 58%——从多事件分析的角度 显示所有研究终点的证据均显示唑来膦酸可以带来临床利益。 (返回) 2. 治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM) 证据 1:回顾性分析 95篇文献显示 6:治疗骨转移引起的高钙血症,双膦酸盐优于对照组。 治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HCM) 对由肺癌骨转移所致的高血钙,推荐使用双膦酸盐 (帕米膦酸二钠、唑来膦酸钠) 证据级别:II 推荐级别:B CALMAN Typewritten Text CALMAN Typewritten Text 用心生活馆 肺癌QQ群2970957 www.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.com service@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.com Ross等在 2003年发表的对 1966~2001年间 95篇文献进行了 Meta分析,这些研究的目标人群为乳 腺癌和多发性骨髓瘤引起的高血钙患者,绝大部分研究结果支持双膦酸盐可以降低骨骼相关事件的发生比 率。 证据 2:JCO 20017:治疗肺癌骨转移所致的高钙血症,唑来膦酸盐优于帕米膦酸盐。 对两项临床研究进行了回顾性分析,唑来膦酸 4mg、8mg和帕米膦酸 90mg三组高血钙患者中肺癌 患者比例最高,约为 1/3。唑来膦酸 4mg、8mg组在第 4、7、10天总体反应率均更高于帕米膦酸二钠 90mg 组,维持时间也更长。 CALMAN Typewritten Text CALMAN Typewritten Text CALMAN Typewritten Text 用心生活馆 肺癌QQ群2970957 www.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.com service@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.com (返回) 3. 治疗肺癌骨转移所致的疼痛 证据 1:JCO 19988 治疗肺癌骨转移所致的疼痛 1. 对由肺癌骨转移所致的骨痛,建议使用双膦酸盐,也可以和止痛药、化疗、 放射治疗合并使用 2. 同时也应强调:双膦酸盐不能取代现有的骨转移疼痛治疗 证据级别: II 推荐级别:A CALMAN Typewritten Text CALMAN Typewritten Text 用心生活馆 肺癌QQ群2970957 www.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.com service@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.com JCO 1998总结了氯屈膦酸盐用于疼痛治疗的 2项研究,一项为 1992年 Ernsl9报告的 24例交叉对 照的试验研究,另一项为 1995年 Robertson10报告的 55例的研究,结果显示双膦酸盐可以减少疼痛的发 生或减轻症状。 作者/时间 患者数 药物 常规剂量和用药 途径、方法 疼痛 Ernsl/1992 24交叉 氯屈膦酸 静脉 600mg单次 级别 I 有效 Robertson/1995 55 氯屈膦酸 口服 1.6克/天 级别 I 有效 证据 2:国内发表的双膦酸盐治疗癌痛的报告 国内发表文章主要涉及氯屈膦酸和帕米膦酸,结果同样显示双膦酸盐具有较好的止痛效果。但大多病 例数较少、且为非随机对照研究。 作者 报告例数 止痛有效率% 万冬桂等 11 63 77.7 胡允平等 12 12 91.7 王琳 13 43 52.1 陈映霞等 14 74 85.7 李文举 15 80 81.7 张永强 16 12 75.8 李金瀚等 17 66 87.9 总计 333355550000 78.78.78.78.9999 (返回) CALMAN Typewritten Text CALMAN Typewritten Text 用心生活馆 肺癌QQ群2970957 www.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.com service@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.com 4. 生化指标 目前主要用于骨溶解的无机生化指标为尿钙;有机成分有很多种,包括甲状旁腺激素、交叉连接胶原 蛋白、多肽结合的 I型胶原蛋白等,应用较多的为 N端胶原蛋白。 2004年 Cancer发表的一篇关于 011后续研究的长期观察报告了骨生化指标和治疗之间的相关情况 18。试验中安慰剂组 N端胶原蛋白一直处在较高的水平,接受唑来膦酸治疗的两组 1个月后则迅速下降, 并且一直维持在一个较低的水平。结果显示,生化指标可以预测治疗与不治疗之间存在的差异,但是指标 下降并不意味着患者不会发生骨相关事件(SREs),不能对治疗起到指导作用,因此我们目前还不能使 用此指标预测患者是否会出现骨相关事件(SREs)。 证据 1:唑来膦酸治疗 NSCLC骨转移的 III 期临床研究(011研究 1) (返回) 生化指标 目前不推荐使用骨溶解的生化指标来监测使用双膦酸盐 证据级别:II 推荐级别:B CALMAN Typewritten Text 用心生活馆 肺癌QQ群2970957 www.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.com service@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.com 5. 治疗中的不良反应及监测 James R. Berenson在双膦酸盐应用的肾脏监测指南中指出首次注射使用双膦酸盐前 7~10天应进 行血肌酐的监测;当血肌酐≥正常值的 2倍或正常的基础血肌酐水平增加≥0.5mg/dl(<1.4mg/ dl)或异常 基础血肌酐水平增加≥1.0mg/dl (≥1.4mg/ml),治疗应暂停。直至血肌酐水平恢复到正常值 10%范围内。 如果 4~8周内仍无法恢复,应该停止使用双膦酸盐治疗 19-20。 在双膦酸盐使用过程中尽可能避免或减少使用可能损害肾功能的药物,这包括非甾体类抗炎药,沙利 度胺,放射性造影剂等。如果不可避免,应在使用双膦酸盐 24小时后使用,以避免出现肾功能衰竭的问 题。 (返回) 用药过程的监测 1. 对于血清肌苷<3mg/dL的病人不需调整剂量; 2. 应避免滴注时间过快(Pami<2h,Zole<15min); 证据级别: II 推荐级别:A CALMAN Typewritten Text 用心生活馆 肺癌QQ群2970957 www.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.com service@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.com 6. 治疗间期 (返回) ReferenceReferenceReferenceReference [1] Ichinose Y, Hara N, Ohta M, et al. Preoperative examination to detect distant metastasis is not advocated for asymptomatic patients with stages 1 and 2 non-small cell lung cancer. Chest 1989; 96(5):1104–1109. [2] Michel F, Soler M, Imhof E, et al. Initial staging of non-small cell lung cancer: value of routine radioisotope scanning. Thorax 1991;46:469–473. [3]ASCO: Clinical practice guidelines for the treatment of unresectable non-small-cell lung cancer. JCO 1997; 15:2996-3018 [4]Crippa F, Seregni E, Agresti R, Bombardieri E, Buraggi GL. Bone scintigraphy in breast cancer: a ten years follow up study. J Nucl Biol Med 1993; 37:57–61. [5]Lee S. Rosen, David Gordon, Simon Tchekmedyian, et al. Zoledronic Acid Versus Placebo in the Treatment of Skeletal Metastases in Patients With Lung Cancer and Other Solid Tumors: A Phase III, Double-Blind, Randomized Trial—The Zoledronic Acid Lung Cancer and Other Solid Tumors Study Group. JCO 2003; 21:3150-3157 [6] JR Ross, Y Saunders, PM Edmonds, S Patel, D Wonderling, C Normand, K Broadley: A Systemic review of the role of Bisphosphonates in metastatic disease. Health Technology Assessment 2004; 8(4): 72 [7] P. Major, A. Lortholary, J. Hon, et al. Zoledronic acid is superior to pamidronate in the treatment of hypercalcemia of malignancy: a pooled analysis of two randomized, controlled clinical trials. JCO 2001; 19:558-567 用药过程的监测 1. 目前尚无足够的临床研究,建议对于开始使用双膦酸盐的病人,应持续用药 直到病人的一般情况(PS)显著下降或病人不能耐受,一般情况下不少于 6 个月。 证据级别: 专家共识 推荐级别:专家共识 CALMAN Typewritten Text CALMAN Typewritten Text 用心生活馆 肺癌QQ群2970957 www.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.comwww.100biotech.com service@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.comservice@100biotech.com [8] D.J. Bloomfield. Should bisphosphonates be part of the standard therapy of patients with multiple myeloma or bone metastases from other cancers? An evidende-based review. JCO 1998; 16:1218-1225 [9] Ernst SD, MacDonald N, Paterson A, et al: A double blind, crossover trial of intravenous clodronate in metastatic bone pain. Pain Symptom Manage 1992,7:4-11, [10] Robertson AG, Reed NS, Ralston SH: Effect of oral clodronate on metastatic bone pain: A double blind, placebo controlled study. 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Berenson: Recommendations for Zoledronic Acid Treatment of Patients with Bone Metastases. The Oncologist 2005; 10:52-62 双膦酸盐治疗肺癌骨转移的专家共识 前言 肺癌骨转移概述 肺癌骨转移的诊断 肺癌骨转移的治疗 双膦酸盐在肺癌骨转移中的应用 双膦酸盐治疗骨并发症 治疗肺癌骨转移所致的高血钙(HC 治疗肺癌骨转移所致的疼痛 生化指标 治疗中的不良反应及监测 治疗间期 前言 肺癌骨转移概述 肺癌骨转移的诊断 肺癌骨转移的治疗 双膦酸盐在肺癌骨转移中的治疗指引 Reference
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