道出血药物治疗的疗效评价－陈震球

null消化道出血药物治疗的疗效评价消化道出血药物治疗的疗效评价南京医科大学附属南京第一医院 陈震球消化道出血消化道出血上消化出血 非静脉曲张性出血 食管静脉曲张出血 下消化道出血 药物治疗 药物治疗 抑酸药 生长抑素及其类似物 促凝血药和抗纤溶药 局部止血药 血管加压素及其同类物 抑酸药物应用抑酸药物应用 理论基础 酸性环境下血凝块稳定性下降 血小板聚集最佳pH值＞6.0 pH＜6.0血凝块发生溶解Palmar KR. Guideline Gut 　2002胃内 pH 对止血过程的影响胃内 pH 对止血过程的影响止血过程为高度pH敏感性反应 酸性环境不利止血 pH 7.0 止血反应正常 pH 6.8 以下 止血反应异常 pH 6.0 以下 血小板解聚 CT延长4倍以上 pH 5.4 以下 血小板聚集及凝血不能 pH 4.0 以下 纤维蛋白血栓溶解不同pH下血小板的聚集率不同pH下血小板的聚集率(From green FW, et al, 1978)升高胃内pH并维持＞6可抑制胃蛋白酶升高胃内pH并维持＞6可抑制胃蛋白酶 pH 1-4之间 有两个最适pH， 可溶解纤维蛋白血栓 pH=4时 活性明显降低 pH>6时 活性完全丧失020406080100胃蛋白酶最大活性%1234胃液 pH使胃内pH持续维持在6以上使胃内pH持续维持在6以上部分恢复血小板聚集功能 使凝血反应得以进行 使胃蛋白酶失活，稳定已形成的血栓 持续阻止胃酸分泌，巩固内镜治疗疗效GuidelinesGuidelinesNon- variceal upper gastrointestinal hemorrhage (British society of Gastroenterology Endoscopy Committee.2002) GuidelinesGuidelinesH2受体拮抗剂： 尚无令人信服的数据支持H2受体拮抗剂的使用。这些药物不能可靠和恒定地增加胃内pH至6。GuidelinesGuidelinesPPI： PPI显示对溃疡出血患者有效益。最令人信服的研究是Lau及其同事进行的大规模研究，显示奥美拉唑组的再出血率、输血要求以及住院天数均减少，具有死亡率小的趋势。 溃疡大出血内镜治疗成功后建议大剂量奥美拉唑治疗（Grade B）GuidelinesGuidelines生长抑素： 大剂量静脉内生长抑素可抑制酸分泌、减少内脏血流，理论上是吸引人的止血药物。 荟萃分析显示治疗有利（Grade A），但是多数研究的质量较差。目前尚无足够的数据建议常规使用这些药物。 Guidelines Guidelines抗纤溶药物： 荟萃分析显示止血环酸不能降低再出血率，但可以减少手术趋势，降低死亡趋势。在建议止血环酸作为常规治疗前还需要作进一步研究。药物疗效评价药物疗效评价null药物治疗局部止血药全身止血药生长抑素血管加压素 及其同类物 去甲肾上腺素孟氏液硫糖铝凝血酶促凝血药 和抗纤溶药抑酸药物氨甲环酸巴曲酶（立止血）止血芳酸止血敏H2受体拮抗剂质子泵抑制剂奥美拉唑潘托拉唑生长抑素(14肽)奥曲肽垂体后叶素 特利加压素局部止血药局部止血药 去甲肾上腺素 去甲肾上腺素用于胃内或腹腔内，经门脉系统吸收，能使门脉系统收缩，减少血流，达到减少出血或止血作用。去甲肾上腺素还可使局部胃粘膜血流减少，胃酸分泌减少。 由于使用后胃肠道缺血可能引起黏膜坏死，因此，对腹腔有粘连者、高血压、年老有动脉硬化之患者不宜应用。 去甲肾上腺素治疗只能作为不能手术或无手术指征病例的一种治疗措施，或作为紧急过渡性措施，把急诊手术转为择期手术。局部止血药局部止血药孟氏液　 为一种碱式硫酸铁溶液，它具有强力的收敛作用，在出血创面上能形成一成黑色的牢固附着的收敛膜，使血液凝固，从而达到止血目的。 孟氏液的副作用主要是恶心、呕吐及痉挛性腹痛，浓度越大，副作用也越明显，故临床上已很少应用。局部止血药局部止血药凝血酶　 作用于凝血的第三阶段,使纤维蛋白原变为纤维蛋白而起到局部止血作用。 用药需同时应给予H2 受体拮抗剂或质子泵抑制剂等抑酸剂,因为低pH 环境可使凝血酶失活而影响疗效。局部止血药局部止血药硫糖铝： 它能与溃疡面上的渗出蛋白结合，形成一簿膜覆盖在溃疡面上，阻止胃酸、胃蛋白酶和胆汁酸的渗透、侵蚀，从而有利于黏膜再生和溃疡愈合。同时，其还有轻度中和胃酸的作用，适用于应急性溃疡及胃粘膜出血。 口服或经胃管给予胃酸中和剂并不抑制胃酸分泌，止血效果不理想，在胃内有积血的情况下氢氧化铝还可形成凝块不宜使用。全身止血药全身止血药促凝血药和抗纤溶药： 临床上常用的安络血、维生素K、氨基己酸等药对溃疡出血的确切疗效均未得到肯定，且有相对较高的并发症，如血栓性静脉炎等。故对一般出血的病例，无须使用上述止血剂，除非合并梗阻性黄疸、肝病、出血性疾病、DIC、凝血机制障碍等疾病。促凝血药和抗纤溶药促凝血药和抗纤溶药氨甲环酸： 是一种纤维蛋白溶解酶原抑制剂。可抑制纤维蛋白溶解，也可抑制胃蛋白酶的纤维素溶解作用，因此被用于治疗上消化道出血。 null 1267例（6组）随机双盲安慰剂对照荟萃分析明氨甲环酸可使再出血率下降20%-30%，手术治疗率下降30%-40%，死亡率减少40%。 但因其引起脑梗死、心肌梗死、肺梗死、深静脉血栓和浅表性血栓静脉炎等几率较安慰剂高，且疗效不显著，限制了其临床应用。 促凝血药和抗纤溶药促凝血药和抗纤溶药巴曲酶（立止血） 可直接作于内外援凝血系统，在出血部位产生止血作用，而在血管内只有一定程度的去纤维蛋白原作用，但不会引起血栓及弥散性血管内凝血。 采用小剂量立止血治疗时，可发挥凝血活酶样作用，且能增加出血部位血小板的黏附力和凝聚力，具有促进凝血和止血作用。 在酸性环境中不利于血小板的聚集，从而影响血凝块的形成而阻碍正常的止血作用，与抑制胃酸分泌的药物同时应用具有协同止血作用。促凝血药和抗纤溶药促凝血药和抗纤溶药止血芳酸： 适用于纤维蛋白溶解过程亢进所致出血。 对一般慢性渗血效果较显著，但对癌症出血以及创伤出血无止血作用。1.用量过大可能促进血栓形成。对有血栓形成倾向或有血栓栓塞病史者禁用或慎用。2.肾功能不全者慎用。 荟萃分析显示止血环酸：不能降低再出血率；可减少手术趋势；可降低死亡趋势。促凝血药和抗纤溶药促凝血药和抗纤溶药止血敏： 适用于预防和治疗外科手术出血过多，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其他原因引起的出血，如脑出血、胃肠道出血、泌尿道出血、眼底出血、牙龈出血、鼻衄等。 可与其他止血药如氨甲苯酸，维生素Ｋ并用。 毒性低，但有报道静注时可发生休克。 全身止血药：抑酸药物H2受体拮抗剂： 包括西咪替丁(甲氰咪呱)、雷尼替丁及法莫替丁等。 适用于低危、经济困难者。 全身止血药：抑酸药物雷尼替丁治疗pH>6的时间雷尼替丁治疗pH>6的时间Netzer P, Gaia C, Sandoz M, et al. Am J Gastroenterol. 1999;94(2):351-7.胃内pH>6时间百分比雷尼替丁 50mg+0.25mg/Kg/h 静脉滴注治疗后第1个12小时内 雷尼替丁治疗pH>6的时间雷尼替丁治疗pH>6的时间治疗后第2个12小时内Lau JY, Sung JJ, Lee KK, et al. N Eng J Med. 2000;343(5):310-6.胃内pH>6时间百分比质子泵抑制剂 质子泵抑制剂： 为迄今最强的胃酸分泌抑制剂，可显著提高胃内pH，连续用药可将胃腔内pH提高到6以上，维持20h以上，使胃内酸度近于中性，作用持久，止血作用明确，优于H2受体拮抗剂，溃疡再出血率明显低于用H2受体拮抗剂。 质子泵抑制剂的止血率可达84%。质子泵抑制剂质子泵抑制剂质子泵抑制剂奥美拉唑 潘托拉唑质子泵抑制剂奥美拉唑 80 mg 静脉推注后,8 mg/ h 静脉输注， pH>6时间：>20hr (其中第一个12hr pH>6时间百分比≈60-80%，第二个12hr pH>6时间百分比≈100%)。质子泵抑制剂奥美拉唑治疗pH>6的时间奥美拉唑治疗pH>6的时间Netzer P, Gaia C, Sandoz M, et al. Am J Gastroenterol. 1999;94(2):351-7.胃内pH>6时间百分比洛赛克® 80mg+40mg/6h 静脉推注治疗后第1个12小时 奥美拉唑治疗pH>6的时间奥美拉唑治疗pH>6的时间治疗后第2个12小时，胃内pH>6的时间百分比高达99.9%Lau JY, Sung JJ, Lee KK, et al. N Eng J Med. 2000;343(5):310-6.胃内pH>6时间百分比null 洛赛克®80mg＋8mg/h可以升高并维持24h胃内pH>6的时间达到20h左右 Laterre PF, Horsmans Y. Crit care med 2001;29(10):1931-1935null洛赛克比国产仿制品能更好的控制胃内pH值7 夏志伟,周丽雅,林三仁, 等. 中国临床药理学杂志.2002;18(5):33-5.洛赛克 40mg国产仿制品 40mg8765430246812给药后时间(h)胃 内 平 均 pH 值P < 0.0001质子泵抑制剂潘托拉唑： 80 mg 静脉推注后,以8 mg/ h 静脉输注，pH>6时间>20hr。 15-30分钟起效，60分钟抑制86%胃酸分泌。 质子泵抑制剂生长抑素及其类似物奥曲肽 生长抑素及其类似物奥曲肽 14肽：思他宁、注射用生长抑素… 8肽：善宁、培新、益普拧…生长抑素及其类似物奥曲肽生长抑素及其类似物奥曲肽 适应症： 食管静脉曲张破裂出血 下消化道出血 消化性溃疡出血、急性糜烂性和出血性胃炎所致严重出血。 生长抑素及其类似物奥曲肽生长抑素及其类似物奥曲肽食管胃底静脉曲张出血诊治建议（草案） ２００６．２．２３海南.三亚食管胃底静脉曲张出血诊治建议（草案） ２００６．２．２３海南.三亚生长抑素250 µg静推，后以250µg/h静脉维持3～5天，如仍有出血，可增加剂量至500µg/h维持 善宁50µg 静注，后以25～50 µg/h静脉维持；持续3～5天 生长抑素生长抑素药物作用： 持续静点可使内脏血流减少30% 静脉推注1mcg/kg可使门脉压力降低28%，维持30秒； 静脉推注1mcg/kg可使奇静脉血流减少43%；静脉滴注 7.5mcg/分可使奇静脉血流 减少21% 生长抑素的降压效果生长抑素的降压效果前臂静脉内推注250mcg生长抑素后食管曲张静脉压力立即下降，3分钟时达到高峰，压力降至给药前的50%；之后维持在这一水平。 同样条件给予奥曲肽压力下降约30%。吴云林，《中华消化内镜杂志》2000；4：208-210疗效疗效 Clements等报道生长抑素治疗后食管曲张静脉的压力下降15%-71%； Gross等所作的荟萃分析血管活性药物（生长抑素、奥曲肽）止血率：75.9%；95% CI 68.1%～82.6% 我国医学期刊发表的有关奥曲肽（善宁）治疗食管胃静脉曲张出血的文献，共有216篇论著，平均止血率为74%，无明显的副反应 （1994～2003 ） 生长抑素治疗食管静脉曲张破裂出血 生长抑素治疗食管静脉曲张破裂出血 ---------上海中山易于刘厚钰等上海市5年回顾分析生长抑素治疗食管静脉曲张破裂出血生长抑素治疗食管静脉曲张破裂出血北京市5家三级甲等医院回顾分析---------解放军总医院程留芳等生长抑素与硬化剂的疗效对照生长抑素与硬化剂的疗效对照结论：与硬化剂有相同的效果------没有显著差异摘自：Ramons Planas ，Hepatology 1994；20：370-75生长抑素与三腔两囊管的疗效对照生长抑素与三腔两囊管的疗效对照结论：三腔两囊管有相同的效果；没有三腔两囊管严重的并发症摘自：Avgerinos等新英格兰医学杂志：食管、胃底静脉曲张治疗指南新英格兰医学杂志：食管、胃底静脉曲张治疗指南ALAI. SHARARA et al. N Engl J Med, 2001；345：669-681null美国肝病协会 “门脉高压与静脉出血”专题会议的结论： 药物治疗是控制急性静脉曲张破裂出血的首选方法 药物可以作为硬化剂和套扎治疗前的治疗方法 null－生长抑素及其类似物为目前治疗EVB的一线药物药物治疗药物治疗血管加压素及其同类物加压素直接作用在动脉平滑肌引起血管收缩，直接收缩内脏血管床的小动脉和毛细血管前括约肌，使内脏循环血量减少60%。加压素对脾动脉和肠系膜动脉有显著的收缩作用，使肠系膜上动脉和脾动脉血流减少，降低内脏静脉和门脉血流，使门脉压力降低。 此外，加压素还可降低肝动脉阻力，增加肝血流，关闭胃肠粘膜下动-静脉分流，因此，也可使门脉压力降低。血管加压素及其同类物血管加压素及其同类物 值得提出的是门静脉血流减少，但可能无相应的门脉压力降低，尤其在肝硬化病人，肝动脉和门静脉之间的吻合增加，所以肝动脉很可能不受加压素的影响。 血管加压素及其同类物注 意血管加压素及其同类物加压素主要用于食管静脉曲张破裂出血的治疗，价格低廉。 由于血管加压素对心脏血管副作用大，如绞痛、冠脉收缩以及血纤溶性增加，故主张与硝酸甘油并用。 其同类物三甘氨酸赖氨酸加压素（特利加压素），几乎无心脑血管副反应，半衰期长，止血率高。 血管加压素及其同类物血管加压素及其同类物特利加压素： 与血管加压素相比，它作用持久，不引起危险性并发症，包括促纤维蛋白溶解以及心血管系统方面的严重并发症。 但价格昂贵。 可降低血浆肾素浓度，从而减少血管紧张素II产生，减轻肾血管收缩，增加肝肾综合征患者的肾血流量，显著增加患者的肾小球滤过率，改善肾功能。 血管加压素及其同类物第二届“国际门脉高压研讨会”结论第二届“国际门脉高压研讨会”结论急性静脉曲张破裂出血的治疗： 甘氨酰赖氨酸加压素显示可以改善患者的生存率，是有效的药物 生长抑素与经典的其他治疗方法同样有效 支持加压素与硝酸甘油联合使用于临床-----Proceedings of the Second Baveno International Consensus Workshop on Definitions,Methodology and Therapeutic Strategies of Portal Hyper-tension p98-99 Apr.1995血管加压素及其同类物垂体后叶素： 0.1-0.4U/min 静脉注射。 禁用于妊娠妇女；慎用于高血压，晚期动脉粥样硬化、心律失常或冠脉功能不全。血管加压素及其同类物两种治疗方法有明显差异血管加压素及其同类物特利加压素： 适应征： 胃肠道出血，如食管静脉曲张出血、胃或十二指肠溃疡出血，以及其它胃肠道出血。 血管加压素及其同类物血管加压素及其同类物血管加压素及其同类物特利加压素： 使用方法： 首剂2.0mg（用生理盐水稀释）静脉缓慢注射（超过1分钟）， 维持剂量:1.0mg-2.0mg/4h 延续24～48小时，直至出血控制。 建议出血停止后仍维持治疗1～2天，以防止再出血。 null