病例对照研究概述

（一）确定研究的目的 　　病例对照研究可用于探索疾病的可疑危险因素，在疾病病因不明时，可以将某种疾病与多种因素结合起来进行研究，广泛筛选机体内外环境中的可疑危险因素。检验病因假设，对经过描述性或探索性病例对照研究产生的病因假设，可以应用设计精良的病例对照研究加以检验。提供进一步研究的线索，利用病例对照研究获得的明确病因线索，进一步进行队列研究或实验流行病学研究，从而证实病因假设。 　　（二）确定研究类型 　　病例对照研究的类型应服从于研究目的。如果以广泛探索危险因素为目的，则以成组比较的病例对照研究为宜。如果是为了检验具体的病因假设，则以配比病例对照研究为宜。配比研究还可根据可能提供的病例数情况，确定具体的配比方式，如果病例较多，可以用1：1配比，反之可用1：R。还要考虑对照的性质，如对照为兄弟姐妹、同事、邻居等只能用配比的方式。巢式病例对照研究一般用于佐证某种因素与疾病之间的因果关系，必须有队列研究做基础。 　　（三）确定研究对象 　　病例和对照的基本来源有两个，一个是医院的现患病人、医院和门诊的病案、及出院记录等，称为以医院为基础的病例对照研究；另一个来源是社区、社区的监测或普查、抽查的人群资料，称为以社区为基础的病例对照研究。 　　1．病例的选择     　　病例的选择包括疾病的诊断、病例的种类、病例其它特征的规定和病例的来源。 　　（1）疾病的诊断标准：一般按国际疾病分类（IDC）或国内统一的诊断标准。需要自定标准时，应注意宽严适度，掌握诊断标准的假阳性率和假阴性率的大小。 　　（2）病例的种类：有新发病例、现患病例两种。新发病例应作为首选病例类型，其优点为①发病时间更接近暴露时间，对疾病危险因素的回忆比较准确可靠，能够缩小回忆偏倚，②新病例的各种特征易保持原状，③由于新近发生疾病，尚未受到各种决定生存因素的影响。现患病例是过去新发病例中的幸存者，对既往暴露的回忆易受到疾病迁延和存活因素的影响，不易判断暴露因素与疾病的时间关系，但现患病例容易获得，可以节省研究时间。此外还有死亡病例，仅能从医学记录或他人代述获得资料，极少利用。 　　（3）病例其它特征的规定：对病例人口学特征和其它外部特征应作出明确规定，如性别、年龄、民族等，其目的是控制外部因素，即非研究因素的干扰，有利于鉴别所选病例是否为同一组病因因素所致，增加两组的可比性。 　　（4）病例的来源：包括医院病例资料和社区人群资料。医院病例资料主要来源于一所或若干所医院门诊或住院部在一定时期内诊断的全部病例或其随机样本。优点是简便易行，合作好，信息较完整、准确，节省经费。缺点是带有选择性，易产生选择偏倚。社区人群资料来源于某一特定时间和地区内，通过普查、疾病统计或医院资料汇总得到的病例，然后选择其所有病例或其中的一个随机样本。优点是选择偏倚比医院的病例资料要小，结论推及该社区人群的真实性较高。缺点是较难进行，要有完善的疾病登记。 　　2．对照的选择 对照的选择更为复杂和困难，关系到病例对照研究的成败，应根据研究目的而定。 　　（1）对照的规定         选择对照的目的是为了使病例和对照可比。对照应来自于产生病例的人群，经相同诊断手段确认为非病者，是某地区人口的无偏样本或是病例人群非病者的一个随机样本。能代表产生病例的人群。按照与病例一致的人口学特征和其它外部特征的相同要求选择对照，如对年龄、性别、种族、职业、环境等因素加以限制，以此控制外部因素的干扰，增强与病例的可比性，还应注意对照不患有与所研究的疾病有共同病因的疾病，目的是减少混杂偏倚。 　　（2）对照的形式 　　1）成组不配比对照：若研究目的是广泛探索各种危险因素，可以不加任何限制选择对照。 　　2）     成组配比对照：对照组与病例组在配比因素所占的比例相同，如病例组中男女各半，对照组亦男女各半，选择一定数量的对照组，与病例组进行成组比较。 　　3）个体配比对照，病例和对照以个体为单位进行配比。按照研究因素以外的外部因素进行1:1、1:2、1:3…、1:R配比选择对照。一般选1—4个对照。 　　4.配比的目的是控制外部因素对研究结果的干扰，作为配比的因素应为外部因素。要注意选择过多的配比因素所造成的配比过头，即将不应该配比的因素加以配比，而其中一些因素可能就是所研究疾病的危险因素。一旦将其作为配比因素，就不可能作为疾病的危险因素加以研究，结果会降低研究效率，低估研究因素的作用，或损失配比因素与疾病关联的信息，增加工作难度等。 　　（3）对照来源                 　　1）同一个或多个医疗机构中诊断的其他病例，病种以愈复杂愈好，这样比较方便，使用最多； 　　2）社区人口中的非病例或健康人群，该对照最接近全人群的无偏样本； 　　3）社区团体人群中非该病病例或健康人； 　　4）病例的邻居或同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例； 　　5）病例的配偶、同胞、亲友、同学或同事等。 　　（四）样本含量的估计 　　病例对照研究需估计样本含量。 　　1．影响样本大小的因素     病例对照研究样本大小取决于四个参数。 　　（1）研究因素在对照人群中的暴露率（P0） 　　（2）预期暴露于该研究因素造成的相对危险度（RR）或比值比（OR）； 　　（3）希望达到的检验性水平α，即假设检验第Ⅰ类错误，即假设检验所允许的假阳性错误的概率； 　　（4）希望达到的检验把握度（1-β），β为假设检验第Ⅱ类错误，即假设检验所允许的假阴性错误的概率。 　　2．估计方法         不同配比方式的样本大小计算方法不同，可用计算或从样本量表中查得。 　　（1）成组比较的病例对照研究样本量估计 如下列公式计算：      　　n=（Zα√2¯p¯q     +Zβ√p0q0+p1q1）2/（p1-q1）2　　　（15-1）      　　或     n=     2¯p¯q（Zα+Zβ）2/（p1-     p0）2     　　　(15-2)                 　　式中：n为病例组和对照组人数，Zα、Zβ分别为α及β值相对应的标准正态分布分位数，可查表求得，p0和     p1分别为对照组和病例组某因素的估计暴露率。 q0=1-     p0，     q1=1-p1，¯p=（p0+p1）/2         ¯q=1-¯p              其中p1也可由计算公式求得： 　　p1=（OR×     p0）/(1-     p0+OR×p0)　　　(15-3) 　　式(15-3)也可简化成 　　p1=（OR×p0）/[1+     p0(     OR-1)]　　　(15-4)     表15-1     标准正态分布的分位数表 α或β　　　　　Zα(单侧检验)　　　　　　Zα(双侧检验) 　　　　　　　　Zβ(单侧和双侧检验) 0.001　　　　　　　3.090　　　　　　　　　　3.290 0.002　　　　　　　2.878　　　　　　　　　　3.090 0.005　　　　　　　2.576　　　　　　　　　　2.807 0.010　　　　　　　2.326　　　　　　　　　　2.576 0.020　　　　　　　2.058　　　　　　　　　　2.326 0.025　　　　　　　1.960　　　　　　　　　　2.242 0.050　　　　　　　1.645　　　　　　　　　　1.960 0.100　　　　　　　1.282　　　　　　　　　　1.645 0.200　　　　　　　0.842　　　　　　　　　　1.282                                                      　　例1：拟进行一项病例对照研究，研究吸烟和肺癌的关系。一般人群吸烟率约为20%，吸烟和肺癌的比值比为2，要求α=0.05（双侧），β=0.1，估计样本大小n。 由式（15-4）求p1： p1=（2×0.2）/(1-0.2+2×0.2)=0.333 q0=1-0.2=0.8 q1=1-0.333=0.667 ¯p=(0.2+0.333)/2=0.267 ¯q=1-0.267=0.733 由表15-1查得Zα=1.960,     Zβ=1.282 n=2×0.267×0.733(1.960+1.282)2/(0.333-0.2)2=232 如查表15-2     得n=229 表15-2         病例对照研究样本含量(非配比,两组人数相等) [α=0.05(双侧),β=0.10] －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 　RR　　　　　　　　　　　　　　　P0 　　　　　－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 　　　　0.01　　0.10　　0.20　　0.40　0.60　　0.80　0.90          －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 　0.1　　1420　　137　　66　　　31　　20　　　18　　23 　0.5　　6323　　658　　347　　203　　176　　229　　378 　2.0　　3206　　378　　229　　176　　203　　347　　658 　3.0　　1074　　133　　85　　　71　　89　　163　　319 　4.0　　599　　　77　　51　　　46　　61　　117　　232 　5.0　　406　　　54　　37　　　35　　48　　　96　　194 　10.0　　150　　23　　18　　　20　　31　　　66　　137 　20.0　　66　　　12　　11　　　14　　24　　　54　　115 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－                             　　(2)     1:1配比样本量的估计         由于个体配比时，将病例和对照暴露情况不一致的对子进行比较才有意义。Schlesselman推荐的公式如下：                                          m=[Ζα/2+Ζβ√p（1-p）]2/（p-1/2）2　　　(15-5) 式中：p=OR/（1+OR）≈RR（1+RR）　　　(15-6) m为病例和对照暴露不一致的对子数。                         则需要的总对子数M为：                                                  M≈m/（p0q1+p1q0）　　　(15-7)                  例2：用1：1配对的病例对照研究探讨口服避孕药与先天性心脏病的关系，对照组暴露比例为po=0.3，估计的RR=2，设α=0.05(双侧)，β=0.1，经计算得p1=0.46,利用公式(15-6)，求得p=2/3，带入公式(15-5),得m=90；     带入公式     (15-7),得M=186。                  则需要的总对子数为186。 (五)研究因素的收集与测量 　　1.信息资料的来源 　　(1)     病例对照研究的资料来源有访问调查记录、通信调查表、登记记录、医院档案、职业史记录等获得，大多是由调查人员直接询问研究对象本人或家属，也可采用通信方式进行调查，必要时查阅登记记录或医疗记录。 　　(2)研究因素的规定 调查研究时，除收集姓名、性别、年龄、民族、住址等一般人口学资料外，重要的是取得可疑的暴露因素、饮食习惯、吸烟习惯、生活习惯等生物和社会环境因素。根据研究目的确定调查变量的数目和每一变量的具体项目，每项变量要有明确的定义，尽可能采用国内外统一的标准，定性指标可通过询问获得。定量指标可通过询问、仪器或实验室检查获得，研究中尽量采用定量或半定量的量度。如吸烟习惯，除调查吸烟或不吸烟，还应调查开始吸烟年龄、每日吸烟量、吸烟年数、烟吸入深度、烟的种类、戒烟时间等,将暴露因素分级是很有意义的，它可能提供暴露因素与疾病间的剂量反应关系。 　　2.研究因素的收集 　　进行调查时一般应有专门制订的调查表，通过询问调查对象填写问卷收集资料。调查项目必须包括与发病有联系的因素，在测量暴露因素方法上能用定量资料就不用定性资料，某些指标可用半定量资料来表示。调查表中尽量不用过多的文字记录，采用编码方法，便于资料整理和计算机的应用。有时辅以查阅档案、采样化验测量等来获得。应实行质量控制，如同等对待病例组和对照组，调查人员标准化训练，抽取一定比例样本复查，进行一致性检验如常用的Kappa检验法等。