解读血管性血友病的治疗指南

内科理论与实践2012年第7卷第1期 解读血管性血友病的治疗指南 熊立凡1， 姚依婷2． 王鸿利。 (1．上海交通大学医学院附属仁济医院检验科。上海200001； 上海交通大学医学院附属仁济医院同仁分院检验科。上海200050： 上海交通大学医学院附属瑞金医院血液病研究所。上海200025) 关键词：血管性血友病；凝血因子； 治疗 中图分类号：R554．1文献识别码：C 文章编号：1673．6087(2012)01．0051-05 血管性血友病(vonWillebranddisease．vWD)是一种常 染色体(显性或隐性)遗传的出血性疾病，由vWD因子(von Willebrandfactor，vWF)量的缺乏和(或)质的异常所引起[1-2]。 vWF是一种血浆蛋白，在血管损伤部位介导血小板黏附．与 凝血因子Ⅷ(FⅧ)结合使FⅧ稳定于血循环中不易被降解： vWF缺陷可损害血小板黏附、聚集功能和降低血循环中FV$ 水平，引起临床出血表现。近年，也有获得性，WD综合征 (acquiredvonWillebrandsyndrome，AvWS)的报道。 vWD的发病率差异较大。据统计．发病率在人群中为 (2．3—11．0)／10万人口。对临床有出血症状、表现低vWF水平 和有出血史的家族，通过筛查试验其患病率分别为0．6％、 0．8％和1．3％【1]。在确诊的vWD患者中，1型患病率最高．2型 为其次(其中2A型占3／4，2B型占1／5)．3型及血小板型 (PLT—vWD)少见。由此可见vWD并非罕见，需引起临床足够 重视．以免误诊、漏诊。 临床诊断 一、出血诊断 vWD以临床出血为特征，包括个人出血史和(或)家族 出血史，多见皮肤、黏膜出血，尤以鼻出血(38．1％～62．5％)、 月经过多(47．0％～60．0％)、皮肤瘀斑(49．2％～50．4％)、牙龈出 血(26．1％～34．8％)、拔牙出血(28．6％。51．5％)和术后出血 (19．5％～28．0％)等为主要表现[3]。 二、实验诊断 选用筛查试验、诊断试验、分型试验和基因测序[1】。 1．筛查试验：常用血小板计数(PLT)、出血时间(BT)、血 ·51· ．讲座． 小板功能测定闭合时间(PFA一100CT)、活化部分凝血活 酶时间(Ar,rr)和APIfI'延长的混合血浆纠正试验。然而这 些试验均为非特异性．目前尚缺乏公认的筛查试验。 2．诊断试验：常用①vWF抗原含量测定(vwF：Ag)；② vwF瑞斯托霉素辅因子测定(vwF：Rco)；③FⅧ促凝活性测 定(FⅧ：C)；④vWF：Rco／vWF：Ag比值：通常以该比值O．7 作为临界值来判断． 3．分型试验：①vwF多聚体分析；②低剂量瑞斯托霉素 诱导的血小板凝集试验(LD—RIPA)；③vwF血小板结合试验 (vwF：PB)；④vWF胶原结合试验(vwF：CB)；⑤vwF与FW 结合试验(vWF：FⅧB)等。 4．vWF基因DNA测序． 三、临床分型 国际血栓与止血学会(ISTH)vWF分会在2006年修订 1994年制定的vWD分型．具体分型见表lO-2[。 四、临床诊断 临床诊断需排除AvWS。AvWS的临床出血特征和实验 检测类同vWD，但需有原发疾病(如淋巴增生性疾病、骨髓 增殖性肿瘤、自身免疫病和恶性肿瘤等)．却无遗传性家族 出血史。vWD分型诊断见表2川。 临床治疗 治疗vWD出血的策略【1]：①首先应用去氨加压素(1一去 氨基一8一右旋．精氨酸加压素．DDAVP)以增加血浆vWF水 平；②其次用vwF浓缩物作替代治疗；③使用促进止血和创 口愈合的其他药物。合理选用治疗取决于vWD的类型、 表1 vWD分型 AD：常染色体显性；AR：常染色体隐性；T：增加；0：降低 万方数据 表2vWD分型诊断 J IntemMedConceptsPract2012，V01．7，No．1 N：正常；L：300～500U／L；J、』0、lJ J：相对减低；T、Tf、ft T 出血的严重程度和出血的性质． 一、一般处理 一般处理包括：①避免创伤、手术；②禁用抗血小板药 (阿司匹林、氯吡格雷)和非甾类抗炎药等以及抗凝药(肝 素、华法林等)(c级Ⅳ)；③预防：口服避孕药有效。 二、DDAVP【1] 1．药理作用及用法：DDAVP促进机体储存的FⅧ和 vwF的释放．而非促进其合成能力。DDAVP的给药途径及 剂量：静脉注射为0_3斗g瓜g加入生理盐水50～100mL，缓慢 滴注>30min，每12～24h1次；皮下注射为0．3I*g／(kg·次)， 每12～24h1次；鼻腔滴人为儿童(体重5<50kg)150斗g／次， 每天1次，成人(体重>50kg)300斗g，次，每12h1次。vWF 和FⅧ：C升高程度为基础水平的3～5倍。达药物峰值所需 时间为静脉滴注后30～60min．皮下注射后90～120min． 2．应用指征：见表3【11。 3．治疗效果：见表4m。 表3 DDAVP的应用指征和推荐级别 防治出血 嚣。0频：／纛，蒜，治疗篙(n) ( d)时间(d)⋯。 (％) 4．不良反应：①常见轻微的面部潮红、短暂性血压波动、 头痛或胃肠道不适等，但不影响临床用药。②水潴留和儿童 癫痫发作，可能与多次用药和血钠降低有关(C级Ⅳ)，<2岁 小儿禁用DDAVP。③轻型血友病A使用DDAVP后发生心 肌梗死很少见，故伴脑、眼、冠状动脉(冠脉)手术的vWD患 者慎用． ：相对增高 三、替代疗法 替代疗法制品中需含有vWF和FⅧ2种成分．如国外 使用的人抗血友病因子复合物(Humate．P)和AlphanateSD／ HT制剂． 1．Humate—p[1-z41：是经美国食品和药品管理局(FDA)批 准的人源性vWF和FⅧ纯化后的冻干浓缩物．也含FI和白 蛋白。 适应证为治疗和预防成人血友病A、vWD患者出血： ①自发性和创伤引起的出血；②术中和术后过多出血。此药 适用于严重vWD患者及对DDAVP无效的轻、中度vWD 患者。 禁忌证为有过敏史或对抗血友病因子或vwF制剂有严 重全身反应史的患者：对任何药物成分过敏的患者。 不良反应最常见为过敏性反应(包括荨麻疹、胸闷、皮 疹、瘙痒、水肿和休克)；也有因血栓形成危险因素vWD患者 接受Humate—P替代疗法后的血栓性事件的报道：对手术患 者．最常见术后伤口或注射部位出血。 特殊人群应用包括：①儿童vWD治疗方法同成人，使用 剂量应根据体重(妇)而定；②老年vWD，Humate—P临床研究 尚未包括足够数量的研究．使用剂量应视老年患者总体病 情而定。 注意事项：应用Humate—P前必须先确定患者的凝血功 能障碍是否确实由vWF(或FⅧ)缺乏引起，否则本药对其他 凝血因子缺乏无效：Humate．P应谨慎用于接受凝血因子替 代疗法、尤其有血栓形成危险因素的vWD患者；使用 Humate—P后．应将所有使用过的器材和剩余药物作一次性 丢弃处理。 临床用法：见表5_7【『1-2，41。 2．AlphanateSD／HTtl-z，5】：是经FDA批准的人源性混合 血浆、经甘薯耦合纯化和琼脂糖交联技术制备的一种含 vWF、FⅧ和其他血浆蛋白的冻干浓缩物：是一种抗血友病因 子一抗vWF复合物。 适应证：治疗、预防血友病A或获得性FⅧ缺乏症患者 出血：治疗、预防因用DDAVP止血无效或有禁忌的vWD患 者，治疗手术和(或)侵人性操作时(但不用于接受大手术的 3型vWD患者)的过多出血。 禁忌证：对(包括Alphanate或其成分)过敏产生速发性 过敏反应的患者。 万方数据 内科理论与实践2012年第7卷第1期 表5 vWF：Rco治疗vWD剂量建议 表6 vWF：Rco和FVll：C预防术中和术后失血过多使用剂量的建议 △=血浆vwF：Rco目标峰值一血浆vWF：Rco基础值；IVR=患者中检测的复苏增量；+：口腔手术指拔牙数少于3个，如非磨牙且不累及骨。拔除超 过1个阻生智齿则为大手术，因有预期手术难度和失血，特别是2A型或3型vWD患者。拔除牙齿超过2个，则对所有患者均为大手术 表7血浆vWF：Rco和FVI：C谷底目标活性和预防术中、术后出血过多维持剂量的治疗最短持续时限 ”：2种凝血因子谷底活性均不应超过1000U／L；”：El腔手术指拔牙数少于3个，如非磨牙且不累及骨。拔除超过1个阻生智齿则为大手术，因 有预期的手术难度和失血可能，特别是2A型或3型vWD患者。对所有患者，拔除牙齿超过2个均视为大手术；”：至少根据个体的药代动力学 值给予1个维持剂量 不良反应：最常见不良事件(>5％)包括呼吸困难、皮肤 瘙痒、皮疹、荨麻疹、脸部水肿、感觉异常、疼痛、发热、畏寒， 关节疼痛和疲劳。 特殊人群应用：①妊娠、分娩、乳母、老年，尚无任何人 或动物的研究数据．如确实需要，则使用。②儿童，年龄对 vWF：Rco的药代动力学无影响。 注意事项：有过敏反应，可中和抗体．可发生血栓栓塞 事件和血管内溶血，有血管舒缩反应。 临床用法：见表8【l，51。 3．冷沉淀物(Cryo)‘1】：该制品中含vWF、FⅧ、FI、FⅫ和 血浆蛋白。FⅧ水平至少为80U／瓶。轻度出血或小型手术 20U／(kg·次)．中度出血或中型手术30U／(kg．次)．重度出 血或大型手术50U／(kg·次)．均每天1次或隔天1次。因该制 品未经灭活．有传播病毒感染的风险．故美国等发达国家不建 议使用；发展中国家因缺乏浓缩物。还在继续使用Cryo。 4．vWF浓缩物【l】：①指征为对1型、2型和3型vWD患 者以及对DDAVP治疗无效、有禁忌证的患者．或在严重出 血及大型手术时应用。②手术或出血的应用剂量和治疗持 续时间取决于vWD类型、出血严重性或手术的范围以及创 面愈合所需时间(见表9)。③应用疗效见表10。 万方数据 ·54 J InternMedConceptsPract2012，V01．7，No．1 表8 vWD(除3型vWD患者大手术外)术中和侵入性操作中的预防用量 表9 vWF浓缩物防治手术或出血的初步剂量以及持续时间f1】 ”：结合临床情况而定 表10vWF浓缩物对手术和大出血事件的疗效【1】 作者(年份) 使用指征 例数 首次剂量(u／L) 疗效(％) Kreuz等(19941 出血／手术 26141 10～50 100 Scharrer等(1994) 出血／手术 66／70 20～80 100 Lillicrap等(2002) 出血，手术 344173 55．3～69．1 99 GilI等(2003) 出血 53 67 98 Thompson等(2004)手术 42 82．3 100 四、其他治疗 1．新鲜血浆(FP)和新鲜冷冻血浆(FFP)：酌情应用FP 和FFP。 2．抗纤溶药物【1】：可以稳定已形成的凝血块，达到辅助 止血的目的。临床常用氨基己酸静脉滴注，首次剂量为4～5g， 全日总剂量24g；氨甲环酸10mg／(kg·次)，每8h1次。儿 童剂量需按体重计算．需特别注意的是在弥散性血管内凝 血(DIC)、肾实质和(或)上尿路出血时．抗纤溶药物禁用，以 防止发生肾微血管血栓导致肾功能不全。 3．局部用药[1】：牛凝血酶、纤维蛋白密封剂(含牛凝血 酶、FI、牛抑肽酶)和生物蛋白海绵等制品，对毛细血管和 小静脉出血如表皮割伤、鼻出血、V1腔和(或)牙龈出血有 效．可以选用或辅助DDAVP和vWF浓缩物治疗vWD患者 的出血(C级Ⅳ)。 4．输注单采血小板【l】：适用于对vWF浓缩剂替代治疗无 效或疗效不佳的3型、低血小板型(2B型)和血小板型vWD (PLT-vWD)患者的出血。输注前、后应检测血小板计数，以观 察疗效。 5．口服避孕药Ⅲ：可作为vWD防治，尤其女性患者出血 (如月经过多等)的预防治疗。例如，乙烯雌酚(1～2mgfl：欠，2～ 3次／d，血止后3d减量至1mg／d，维持)和炔诺酮(5mg／次， 3次／d．血止后3d减量，以5mg／d维持15～20d)，疗效 较好。 6．重组人活化FV[制品(rhFⅦa，商品名诺其)：近年，常 用rhFⅦa制品治疗FVⅢfFIX抑制物患者，取得良好疗效。然 而应用该制品治疗AvWS[35～70斗g／(kg·次)，每2～3h1次， 连用2～3次1也有效，但未见对vWD多中心、双盲、对照研究 的报道． 五、女性vWD患者出血【，】 1．女性vWD患者月经过多：月经过多者13％为vWD， 女性vWD患者65％有月经过多史。常用口服避孕药、氨甲 环酸和DDAVP防治。应用口服避孕药治疗结论不一．如 Foster等(1995)对25例患者治疗的有效率为88％；Kouides 等(2000)认为无效率为76％。应用DDAVP治疗，Rodeghier 等(1996)治疗43例女性vWD患者，其中65％非常有效， 21％有效．14％无效。对于接受氨甲环酸以及刮宫术、宫颈扩 张术、宫内膜消融术治疗韵患者疗效不大：然而子宫切除虽 会增加出血风险，但对月经过多患者无疑有益。 万方数据 内科理论与实践2012年第7卷第1期 出血性卵巢囊肿在女性vWD患者中的发生率为6．8％ (9／1361，可选用手术、氨甲环酸和替代治疗，可用口服避孕药 作预防治疗。 2．妊娠和分娩：患者妊娠期检测FⅧ：C和vWF：Rco，为 分娩作准备。vWD孕妇的自然流产率约为12．0％～13．5％．在 妊娠期内出血发生率为33％。此时可用DDAVP和氨甲环酸 防治．未见对胎儿有不良影响． 分娩时及产后出血：预防性治疗包括Cryo、FFP、DDAVP 和凝血因子替代治疗。有专家认为分娩前vWF：Rco和FⅧ： C水平需达到500U／L．产后至少维持3～5d。例如．Lak等 f2000年)对至少分娩过1个孩子的100例女性3型vWD 患者用FFP、Cryo和FⅧ浓缩物防治，产后出血发生率为 15％(15／100)；Foster等(1995年)的研究结果显示，31例共 69次妊娠、对DDAVP无反应的vWD孕妇．流产率为22％， 用FVI浓缩剂、Cryo和FV$防治，对2A、2B和3型vWD有效 率为33．3％(6／18)。 vWD产妇产后出血发生率较高(约为15％～18％)．常持 续(15．7±5．2)do"产后延迟性出血较常见，约占20％。25％(正 常产妇延迟性出血仅<1％)。出血治疗同上。 【参考文献】 [1】 NationalInstitutesofHealth，NationalHeart，Lung，and BloodInstitute(NHLBI)．Thediagnosis，evaluation，and managementofyonWillebranddisease[M]．Bethesda (MD)：NIHPublication，2007． PasiKJ，CollinsPW，KeelingDM，eta1．Managementof vonWillebranddisease：aguidelinefromtheUK HaemophiliaCentreDoctors’Organization[J】．Haemo— philia，2004，10(3)：218—231． KesslerCM．DiagnosisandtreatmentofvonWillebrand disease：newperspectivesandnuances[J】．Haemophilia， 2007，13Suppl5：3-14． CSLBehring．Antihemophilicfactor／yonWillebrandfac- torcomplexhuman)，dried，pasteurizedhumate—P[EB／ OL]．2007．http：／／www．fda．gov／downloads／biologicsblood— vaccines／bloodbloodproducts／approvedproducts／licensed— productsblas／fractionatedplasmaproducts／ucm093988．pdf． GrifolsBiologicalsInc．Revisedfullprescribinginforma· tionforantihemophilicfactor／vonWillebrandfactorcorn— plex(human)，alphanate@一cleancopy[EB／OL]．2011． http：／／www．fda．gov／downloads／BiologicsBloodVaccines／ BloodBloodProducts／ApprovedProducts／LicensedProducts— BLAs／FractionatedPlasmaProducts／ucm073995．pdf． (收稿日期：2011-12．14) (本文编辑：王朝晖) 《中国医学创新》杂志征订 《中国医学创新》杂志是由中华人民共和国卫生部主管， 《中国医学创新》杂志社编辑出版的国家一类医学科技综合 性学术期刊。本刊已被万方数据数字化期刊群、中国核心期 刊(遴选)数据库全文收录。现为旬刊，国际标准刊号ISSN 1674—4985．国内统一刊号CNll-5784／R，邮发代号82—189。 每期定价15．00元．全年540元(包邮资)，全国邮局发行。 主要栏目：论著、临床研究、基础研究、卫生管理、护理园 地、影像与检验、经验交流、学术讲座、医药之窗、医学综合、 个案报道等栏目。根据全国继续医学教育委员会的《继续医 学教育学分授予与管理》学分授予标准，在本刊发表的 论文可获得国家级继续教育学分． 本刊每月5Et、15日、25日出版，全年36期，对省级以 ．简讯． 上科研基金项目论文予以优先发表。《中国医学创新》杂志 常年接受读者订阅．预订者可直接向本刊通联部办理邮购 订阅业务．或直接在当地邮局订阅。本刊通联部同时接受破 月订阅和补缺。欢迎各医学院校、医药厂家、医学工作者订 阅和刊登广告。 地址：北京市丰台区菜户营58号财富西环15A05室 《中国医学创新》通联部。 邮编：100054。 邮箱：zgyxcxOl@163．com。 电话：010—63357546。 传真：010—51112832。 网址：WWW．zgyxcx．eom 万方数据