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PEG6000,聚山梨酯80增加尼群地平溶出度的研究

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PEG6000,聚山梨酯80增加尼群地平溶出度的研究 中 国 药 科 大 学 学 报 Joumat ofChinaPharmaceuticalUniversity 2000,31(1):21~24 21 一 PEG6o00、聚山梨酯 80增加尼群地平溶出度的研究 宗莉朱辉- 羹德平 朱家璧 77 (中国药科大学中昆药剂研究所,南京 210009) 摘 要 采用熔融法,用PEG6000(聚乙二醇6000)与聚山梨酯8o为混台载体制备尼群地平固体分散 体,经x一射线粉末衍射、差热分析和扫描电镜显微摄像得知,尼群地平以细微结晶充分分散在棍台载体中,形 成低...
PEG6000,聚山梨酯80增加尼群地平溶出度的研究
中 国 药 科 大 学 学 报 Joumat ofChinaPharmaceuticalUniversity 2000,31(1):21~24 21 一 PEG6o00、聚山梨酯 80增加尼群地平溶出度的研究 宗莉朱辉- 羹德平 朱家璧 77 (中国药科大学中昆药剂研究所,南京 210009) 摘 要 采用熔融法,用PEG6000(聚乙二醇6000)与聚山梨酯8o为混台载体制备尼群地平固体分散 体,经x一射线粉末衍射、差热分析和扫描电镜显微摄像得知,尼群地平以细微结晶充分分散在棍台载体中,形 成低共熔物。试验结果表明,棍台载体的溶出度数倍于PEG6000单一载体。本文筛选的尼群地平固体分散 体为稳定体系,其溶出度约为物理棍台韧的7倍,用其镧备固体分散片剂工艺可行。 关键词 尼群地平;PEG6000;聚山梨酯80;固体分散体;低共熔物;溶出度 尼群地平为第二代二氢啦啶类钙通道拮抗 剂,具有显著而持久的降压及血管扩张作用,主要 用于冠心病及高血压治疗”0J。尼群地平为难溶 性药物,体外溶出度很低,正常人生物利用度为 (29±17)%L3J,且国产片剂较国外片剂相对生物 利用度更低_4 J,为了增加尼群地平片剂溶出度, 提高人体生物利用度,本文用固体分散技术,以 PEG6000和聚山梨酯 80为混合载体制备尼群地 平固体分散体,对尼群地平固体分散体的溶出度 及尼群地平在载体中存在状态进行了研究。 1 药品与仪器 ZRS4智能溶出仪(天津大学无线电厂): 752C紫外可见分光光度计(上海第三分析仪器 厂);XD-3AX一射线衍射仪(日本岛津公司);DSC- l差热分析仪(上海天平仪器厂);SX-40扫描电 镜(日本明石公司);尼群地平(NT,南京制药厂); PEG600o(上海光明化工厂):聚山梨酯 80(进121 分装,无锡民丰试剂厂)。 2 试验方法 2.1 固体分散体的制备 采用熔融法制备 NT固体分散体,按处方称 取)JT和载体,先将载体加热至 80℃融化后,投 人NT,搅拌下缓缓适当升温,待溶液成澄明均匀 溶液时停止加热,倾人预冷的玻璃皿中摊成薄片, 迅速送人一20℃低温冰箱中固化,4 h后取出,干 燥,粉碎,过 100目筛即得。 收藕 日期 1999—11.1l 车棱 1997、1998届车科毕业生 2 2 溶出度试验 2 2.1 标准曲线 精密称取恒重的NT对照品 20mg,置 100 ml棕色容量瓶中,加无水乙醇定 容,制成储备液。分别精密吸取储备液0 5、l_0、 2.0、3.0、4.0、5.0 ml于 100 ml棕色容量瓶中,补 加无水乙醇至 l0 m1,蒸馏水稀释至刻度,摇匀, 以 l0%乙醇为空白,在238±1 nm处测定吸收度 (A),将 A值与浓度(c)进行线性回归,其回归方 程:C(pg/m1)=14.4016A一0.0262,r=0.9999。 2.2.2 回收率 分别精密吸取 0 02% 储备液 3.0、4 0、5.0 ml置 100 ml棕色容量瓶中,标号 1、2、3,另按固体分散体处方称取载体置 100 ml 容量瓶中,蒸馏水加至刻度,摇匀,过滤,分别吸取 过滤液 3.0、4.0、5.0 ml顺序加人 1、2、3号容量 瓶中,自 补加无水乙醇⋯⋯”起同上操作,计算平 均回收率为(98 86±0.43)%( =6)。 2.2.3 溶出度测定 精称NT固体分散体适量 (相当NT 10 mg),按中国药典溶出度测定第一法 有关规定,转速 100 r/rain,温度 37±0.5'U,溶出 介质为 1006ml蒸馏水,于规定时间取样4.5 ml, 补加等量蒸馏水,溶出液经微孔滤膜过滤,加人无 水乙醇0.5 rnl,摇匀,测定 A值,计算累积溶出百 分率。 2.3 处方的筛选 通过预试验,确定以 PEG6000与聚山梨酯 80作 为混合载体,用正交设计试验对 NT与 PEG6000重量比(1:2;l:4;1:6)、NT与聚山梨酯 帅 重量比(1:1.3;l:0.1;l:0.02)、固体分散体样 ⑦ 维普资讯 http://www.cqvip.com 中 国 药 科 大 学 学 报 31卷 品冷却固化温度(熔融温度不降温;降温 20℃;降 温40℃),三个因素、拟三水平进行制备工艺条件 优化筛选,选取 L9(3 )表,以水中溶出度为考察 指标。正交试验极差分析结果表明:分散体冷冻 固化温度在拟定的试验水平对溶出度几无影响, NT与研 G6oo0比例在 l:2~6范围对溶出度影 响很小,NT与聚山梨酯 80的比例为主要影响因 素,在正交试验结果分析及初步优化处方基础上, 确定 NT与 PEG6000比例为 l:4,以聚山梨酯8O 用量作变量,范围在 NT与聚山梨酯 8O比为 l: 0.O2~1.3,缩小聚山梨酯 80用量跨度,进一步筛 选最佳处方。 2.4 固体分散体的物相分析 2.4 1 X-射线衍射(XRD)试验 测试条件:铜 靶,管压 35 kV,管流 15 mA,扫描速度:4。/min, 纸速:20 mm/min,压片法制片,扫描范围:5。~ 40。(20)。 2.4.2 差热分析(D{ )试验 测试条件:以空铝 坩为参比物,另一铝坩放人样品,升温速度 10℃/ min,扫描范围30~250℃。 2.4.3 扫描电镜显微摄像(SEM) 条件:20 kv 加速电压,放大倍数:500;10 000。 2.5 固体分散体老化性考察 老化是固体分散体常见的问,经一段时间 放置后,药物分子或微晶重新聚集,分散程度减 小,溶出度下降。本文对 NT固体分散体老化性 进行了初步考察,将样品置具塞瓶中,自然条件下 放置 18个月,观察外观,测定溶出度。 3 结果与讨论 3 1 处方的筛选 最佳处方筛选结果见表 1。试验结果表明: 以熔融法制备的 NT固体分散体显著地提高了 NT的溶出度,约为同处方物理混合物的7倍。 以PEG6000与聚山梨酯80作为混合载体的溶出 速度和溶出程度都明显优于PE(1删 单一载体, 将5号样品与单一PEG6000为载体的 1号样品 相比,0 5 h时溶出度前者约为后者 5倍;1 h时 约为 3倍:2 h时约为 2倍.由于表面活性剂的加 入,提高了固体分散体的亲水性及 NT在固体分 散体中分散程度,从而增加 NT的溶出速率和溶 出程度。试验结果同时表明:仅在一个低浓度范 围,聚山梨酯 80用量增加,溶出程度与速率随之 提高,超过这个范围,溶出度变化不明显。经筛 选,聚山梨酯 8O在载体中的最佳用量为:NT与 聚山梨酯80为1:0 2,即最佳处方为5号处方。 Tab 1 Ctmauladt,e di~elutlon of nitret~ipine sol~d d~persions(n= a:physical mtxture 在实际应用中,固体分散体一般被制成片剂 等固体制剂,PEG6O0o作为载体被带人片剂中对 片剂的成型性、硬度及体积有较大影响,因此在固 体分散体的制备中除考虑分散性和稳定性外,应 尽可能减少 PEG6000的用量。混合载体应用的 一 个实际意义在于研 G6o00用量成倍降低,这一 点在正交试验极差分析中得到量化证明,即混合 载体中主要影响因素是聚山梨酯 80,而 PEG6000 用量对溶出影响较小。本文确定的PEG6000与 NT用量之 比为 4:1,其溶出度高于单一载体 PEG6000与 NT之比为 8:l的处方,用其制备的 固体分散片工艺可行,具生产实用性。 正交试验极差分析结果表明,固体分散体冷 冻固化温度在拟定的40℃温度范围内对溶出度 几无影响。这样可以避免操作的时间差异引进的 质量不恒定因素。 3 2 固体分散体的物相分析 3 2 1 x.射线衍射试验 将 T、PEG6000、物 理混合物、5号固体分散物样品进行 x.射线粉末 衍射分析(见图1),图中NT在2。为 5。--40。问有 数个强衍射峰,PDG6000在此范围内有二个较强 的衍射峰,物理混台物的XRD图是二者峰叠加的 结果,除具有 PEG6000的衍射峰外,尚呈现 NT 结晶衍射峰,固体分散体的XRD图保留了NT与 载体的所有特征峰,投有出现新的衍射峰,这表明 (1)固体分散体中没有新的化合物或降解物产生, (2)PI 0与聚山梨酯80(4:0 2)作为载体无 维普资讯 http://www.cqvip.com l期 宗 莉等:PEG6000、聚山梨酯 80增加尼群地平溶出度的研究 抑晶作用,NT在载体中以微晶状态分散。固体 分散体的某些 NT衍射峰相对强度有一些差别, 尤为明显的是 NT在 27.2。(20)处衍射峰缩小为 PEG6O0O的26.8。(20)峰的小肩峰。 I~ 11 5 2 .4 、 I1 U ⋯ U Fig 1 x_r diffracfon pattem I nitrendipine II+PEG6000 III phⅧcal mixtureⅣ nltrertdip— ine solid dispersion 3 2 2 差热分析试验 将 、PEG6000、物理 混合物、5号固体分散物样品进行DSC分析(见 图2),从DSC曲线图可见:NT原料的吸热峰为 154.3℃,为 NT的熔点峰;PEG600O吸热峰为 57.3℃,亦为其熔点峰,151.8℃有一放热峰;聚山 梨酯 80在常温下为液体,在测试温度范围,无吸 热峰也无放热峰。5号固体分散物仅在 56.2℃有 一 前移的吸热峰,表明NT与混合载体形成了低 共熔物,NT以微细结晶充分分散在混合载体中。 物理混合物 的 DSC曲线 中没有 出现 NT与 PEG6000的吸热峰,而与固体分散体的DSC曲线 一 致,分析原因,PE060OO的吸热峰低于 NT的 吸热峰,而与固体分散体的共熔吸热峰很接近,在 DSC升温过程中,PEG6000逐渐熔融,NT熔于其 中,在 PEG6000熔点附近,已经形成共熔体,在 56.3℃ 出现 了一前移 的吸热峰,而 NT与 PEG6000吸热峰消失。 3.2 3 扫描电镜显微图 图 3.1、3—2分别为放 大500倍的NT样品和放大10000倍的5号固体 分散体样品的扫描电镜显微相片,图 3.1中 NT 的结晶形态清晰,立体感。从图中标尺可读粒径 分布为40--200加1。固体分散体的显微相片可 见,NT与混合载体经共熔过程,NT形成细小结 晶,充分分散在混合载体中,粒径分布为 J~1() g.m,属微晶范畴。因为在固体分散体中载体的量 太,NT微晶表面被载体包被,因此掩盖 J F的 结晶特征,而且 微晶实际粒径小于测量值。 【¨ 50 IO0 1 50 2(If) 25D Temperature C Fig 2 D~fferential scanning czloritnetery cu~re I nitrendipine 11 PEG6f100 ⅡI physical x nitrendipme sc,hd dl~perslon Rg 3 Sca~ing electron micrcgraph 1 nicrendipinef×500) 2 nitendipine~olid dispersion(×10000 维普资讯 http://www.cqvip.com 中 国 药 科 大 学 学 报 31卷 3 3 固体分散体老化性考察 4、5号样品经 18个月自然条件下放置,其外 观、溶出度几无变化(见表2),试验结果初步表 明:本文研究的固体分赦体为稳定体系,其稳定性 结论需进一步放置考察及理化分析。 TBb 2 s扭bd of ratrendlpme so】 d jDns( =3) 4 结 论 以PEG6O00和聚山梨酯8O为混合载体能显 著提高尼群地平的溶出度,溶出速率和溶出程度 都优于 PEG6O00单一载体。本文筛选的尼群地 平固体分散体稳定,载体量小,用其制备固体制剂 工艺可行,具生产实用性。 参 考文 献 江一帆 世界最新药物手册.北京:中国医药科技出版社 1995,155 2 陈新谦.金有豫主编 新墒琦物学 年14版 北京:人民卫生 出版社.1998.245 3 Baem.~chKD.Sorrm:~ I Phammeokinetics andmetab0lim~of nitrendipln6 In:Serlabpine A.Venor S.Deck K eds — trendipine.Bakin~ri:Urdan&hwarzen~rg.1984.409 d 朱哲英,毛凤斐.朱家壁 尼群地平缓释片荆的研究.中国医 药工业杂志,19913,21(11):499 Study on the Enhancement of Nitrendipine Dissolution by PEG6000 and Polysorbate 80 ZONGLi,ZHUHui,WU De-Ping,ZHU Jia-Bi Zbongkun Institute ofpharmaceutics,China Pharmaceutical University,Na ing 210009 Abstmet Nitrendipine solid dispersion was prepared by using melting method with PEG6000 and polysor- bate加 as efllTiers.The X-ray powder diffraction,differential scanning calorimetry and scanning electron micrography showed that nitrendipine existed in carriers as microerystal state forming eutectie mixture. The test results indicated that mixed carrier was superior to single PEG6000 e~trrier.The optimized ni— trendipine solid dispersionⅧ stable and its dissolution was s ∞ times 0f that 0f the physieal mixture.It has the potentiality for practical use. Key words Nitrendipine;Polyethylene gIy∞l 6OOO;Polysorbate 80;Solid dispersion;Eutectic mixture; Dissohtion 维普资讯 http://www.cqvip.com
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