2012+噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊疗建议

史堡』L型苤蠢!!!!至!!旦箜!!鲞篁!!塑!!i!』里!i熊!：堕!!!塑蛙!垫!!：!!!：塑，盟!：!l 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症诊疗 中华医学会儿科学分会血液学组 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohisth：ytosis，HLH)，又称噬m细胞综合征 (hemophagocyticsyndrome，HPS)，是一组南活化的淋巴细胞 和组织细胞过度增生但免疫无效、引起多器官高炎症反应的 临床综合征。HLH以发热、肝脾肿火、肝功能损害、m细胞 减少和组织细胞噬血现象(主要见于骨髓、肝脾和淋巴结) 为主要临床特征，起病急、病情进展迅速、病死率高。目前认 为主要发病机制在于NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞 (CTL)功能低下，不能及时有效地清除病毒或其他抗原『11j持 续刺激和活化免疫细胞，导致淋巴细胞和组织细胞增殖并大 量释放多种细胞因子(所谓“细胞冈子风暴”)，引起多器官 高炎症反应和组织损伤。1。。 自1991年国际组织细胞协会制定了HLH的诊疗指南 并在世界范围内广泛实施以来。4，HLH的诊治水平不断提 高，但是死亡率仍然很高(国际组织细胞协会报道的5年总 体生存率为54％，国内报道的采用HLH-94或2004治 疗的有效率在31．7％～56．1％)⋯。HLH的病因极为复 杂，预后差异很大，而且我国各地医疗机构的诊治水平很不 平衡，误诊和漏诊不在少数，治疗方案参差不齐．，为了提高 我国儿童HLH的诊疗水平，降低死亡率，中华医学会儿科学 分会血液学组制订该诊疗建议，便于我国各地医院参考使 用，并进行分析i由于对HLH近10年来才开始有较为 深入的认识，且发病率低，故高质量的临床研究不多，部分诊 治措施缺少有力的循证医学证据支持。同时考虑到HLH病 情复杂多样，方案中的有些榆查手段在部分单位难以开展： 因此，本建议仅适用于具有一定经验t3*0)L科医师在临床诊疗 过程中根据患儿具体情况作为参考二 一、诊断 虽然对HLH发病机制和免疫学异常等方面的了解不断 深入，但临床上HLH的诊断仍主要基于非特异性临床表现 和实验室检查结果。目前国际上权威和广泛采用的HLH诊 断标准是国际组织细胞协会制定的HLH-2004方案 (表1)”。。 根据国际组织细胞协会诊疗指南，HLH分为原发性和 继发性(sHLH)两种类型¨“。原发性HLH主要包括家族性 HLH(FHL)和具有HLH相关基冈缺陷的免疫缺陷综合 征。1’“。目前已知多种基因突变与HLH密切相关 D01：103"760／cma．i，issn0578-13102012．11．005 通信作者：汤永民，310003杭州，浙江大学医学院附属儿童医院 血液肿瘤科(Email：y—nl—tang@zjuedu，㈨) ．标准．方案．指南． (表2)。1J。研究表明，PRFl基因缺陷与穿孑L素的功能异常 有关，而MUNCl34、STXl，、STXBP2、RAB27A、LYST、AP381 基因缺陷均可导致NK细胞和CTL脱颗粒异常，细胞表面 CDl07a表达水平降低、14。“。鉴于目前仍有20％～50％原 发性HLH病例无明确基因异常H”，建议有条件的单位在基 因检测的同时采用流式细胞术检测NK细胞和CTL穿孑L素、 CDl07a、SAP和XIAP等蛋白表达水平，以辅助原发性HLH 的诊断。 表1 HLH的诊断标准(HLH一2004)⋯ 满足以下1．或2．两条任1条的可诊断为HLH 1．发现HLH相关的分子遗传学异常 2．满足F列诊断标准8条中的5条： ①发热 ②脾肿大 ③血细胞减少(两系或_=；=三系)： Hb(90∥I。(新生儿(100g／L) ANC<1．0X109／L PLT<100×109／L ④高甘油j酯趣症和(或)低纤维蛋白原瞧症：甘油i酯(空 腹)／>3．0mmo]／L，纤维蛋f、原≤1．5g／L ⑤骨髓检查“／活检或脾、淋巴结、皮肤穿刺／活捡发现噬血细 胞，无恶性病证据 ⑥NK细胞活性降低或完全缺少 ⑦m清铁蛋白增高(≥500“∥L)“ ⑧可溶性CD25(IL．2受体)增高(92400U／m1) 注：以下临床表现支持诊断：髓脊液单核细胞数和(或)蛋白增 高、黄疸、肝酶增高、低蛋白Ifit症、低钠血症、LDH增高i’；“骨髓中未 发现噬血现象并不能排除HLH，必要时日f定期监测复查；“血清铁蛋 白≥10000斗∥L对于HLH的诊断敏感性及特异性均在90％以 上LI一；Hb：血红蛋白；ANC：嗜中性粒细胞绝对计数；PL31：血小板 sHLH主要继发于以下情况：(1)感染：各种感染(细菌、 病毒、真菌、结核、原虫感染)均可引起sHLH，其中病毒感染 尤其EBV感染最常见；(2)风湿免疫性疾病：系统性幼年型 特发性关节炎、系统性红斑狼疮、川崎病、自身免疫性淋巴细 胞增生综合征(ALPS)等口I以合，{：HLH，发生巨噬纲胞活化 综合征(MAS)，现一般将其归属于sHLH范畴；(3)血液病： 恶性淋巴瘤(尤其T细胞或NK细胞淋巴瘤)、白血病(尤其 T细胞型)、造血干细胞移植(HSCT)后均可能继发HI。H。 二、鉴别诊断 1．原发性和sHLH的鉴别：原发性和sHLH在发病机制、 治疗及预后方面有所差别。原发性HLH具有家族遗传倾向 万方数据 www.medlive.cn 822 生垡』L型苤查垫!；堑!l』!笙i!鲞箜!l塑垡堕-』丝!!幽!：堕业!!!堕!!!!!：∑丛i!!盟!!! 和基因缺陷，一般发病年龄较早、病情较重、易于反复，HSCT 为F1前惟·根治性治疗手段。sHI．tl一般尤家族史或摹f目缺 陷，但多有明确的诱凶或基础疾病，病情相对较轻，一般不需 要HSCT治疗，故即使符合HLH{旆床诊断标准，电需尽量 及时检查是否存在HT．H相关基I六I的突变，明确HLH类型， 指导临床合理治疗．，对于sHLH，应积极寻找病因(常见的 如感染、肿瘤及风湿免疫性疾病)，并治疗原发病。对病l六I不 明者，通过系统随访观察可能发现原发病。 一般r，J‘根据特殊 临床表现、免疫学和分子遗传学分析对两者加以鉴别。NK 细胞活性检测及sCD25测定刈于HLH具有较高的敏感性和 特异性，但一般的实验室开展有l利难。血清铁篮白≥10000 肛∥L对于HLH的诊断有较高的特异性⋯。而干扰素 (IFN)一叮、白介素(II．)一10明显增高，1L一6正常或轻度增高的 细胞因子谱对于HLH有很高的特异性，对于HLH与病毒感 染、细菌感染的鉴别及肿瘤、自身免疫性疾病合并HLH的判 断具有重要的价值””?但另外需要强渊的是，即使未检 测H1H1，H相关基因突变或明确诱发因素，并不能完全排除 原发性HI．H? 表2 HI．H的分类及基因突变 分类 位点 基冈 蛋门 一、原发性HLH 1家族性l¨H(FHI．) FHL。l 9,42I．3-22 Fill。一2 10q2l-22 FHL一3 17q25 FItI．-4 6q24 FHL5 19p13 2免疫缺陷综合f『F CS2 15a15—21．1 CHS 1q42142．2 HpSII 5n141 XJI’1 Xq25 XLIt2 X(125 ：、继发陛HI。H 感染(IAHS) 肿瘤(MAHS) 未知 Perh)rin Muncl34 S．,'ntaxinl MItnf!l8．2 Rab27a Lvst Ap381 SAP XIAP 免疫抑制、造血干细胞或器官移植、AIDs 注：(jS：格里塞利综合征(Griscellisy，ldrOllle)；CHS：契一东综合征 ((；hediak一|{igashisylidI'OE]e)；lIItS1I：Hemkulskv—PL“llak综合征Ⅱ型 (Hermansk)一Pudlaks)nd．(1illet)pe1I)；XI．P：x一连锁淋巴增_二综合征 (x—linkedlynlphoprllliferalive：'；VridrOIlle)；IAHS：感染相关性Hi．H， MA[IS：肿瘤相关性HLH，MAS：H噬细胞活化综合ff}j；41DS：获得性 免疫缺f{fj综合征 2．HLH与其他疾病的鉴别：日前HLH，尤其是sill。H的 诊断主要基于非特异性的临床表现和实验室检查，凶此需对 下述临床表现与HLH相似的疾病进行鉴别，并警惕该疾病 继发HLH的可能：①重症感染：重症感染、全身炎症反应综 合征(SIRS)、多器官功能衰竭综合征(MODS)等。同时， HLH治疗过程r{，可能再次发热，应汴意鉴别是ttLH复发抑 或是继发感染。②血液病：朗格罕细胞组织细胞增乍症 (LCH)、骨髓增生异常综合征(MDS)、门身免疫性溶m性贫 |nL等可有Jf|L象改变、肝脾肿大、肝功能异常等类似FHLH， 需加以鉴别。 i、治疗 HLH病情进展迅速，病势I冯险，FHI。如小及时治疗其生 存时阻J很少超过2个月’“．所以早期、恰、_和有效的治疗 非常重要。疑诊HLH，建议尽早rfl儿科血液病专科医师会 诊。符合HLH临床诊断标准，或高度怀疑HLH而未完仝达 到诊断标准但病情进展迅速者，应赢即开始治疗”；病情进 展较为缓慢的患儿，可观察至达到诊断标准后开始采用 HLH方案治疗。 1．原发性HLH的治疗：一旦确诊，尽早按ItLH一2004方 案治疗，有条件的应B早行ttSCT方能根治?HLH一2004方 案是日前同际上最常用的HLH治疗方案(图1)”，主要由 糖皮质激素、依托泊苷(VP—16)和环孢索A(CSA)组成，其主 要理念在于抑制淋巴细胞和巨噬细胞活化、控制细胞因子风 暴和高炎症反应。陔方案包括前8周的诱导治疗和后续的 维持治疗两个阶段，具体用法详地同2i 2．sHLH的治疗：由于HLH病岗复杂、疾病轻重差别较 大．部分病例可不需要完全按照HI．H一2004方案进行jfi,疗。 埘于感染相关的HLH，应重点根据病困治疗原发病，在治疗 基础疾病的基础上酌情使用HLH一2004方案。对于病情稳 定、临床症状轻，可先加用糖皮质激素”。”，如4i能控制 者，可加用CSA及VP．16。，但临床资料表明EBV相关HLH， 甲．期应崩VP一16效果较好．．．埘fMAS，强烈免疫抑制jfi疗 (如大剂量甲泼尼龙、CSA／|)EX方案)及人剂量l～球麻刚一 般效果良好，兀效爿摊荐采川HLH一2004方案治疗。”一对 于肿瘤相关的III．H，既要积极治疗原发肿瘤，也要针对HLH 进j了治疗以挎制炎症反廊．但具体用药及顺序需要根据患者 病情个体化制定””” 对丁HI．H一2004力‘案治疗无效或 复发者(超过1次)，建议尽早进行HSCT 3．对症吏持治疗：Hl。H病情危重，加强对症支持治疗， 合理处理出l札、感染和多脏器功能衰竭等并发症是降低死亡 率的关键。治疗过程中要加强|fIL常规、凝血功能、肝肾功能、 电解质的I⋯II,"j!；l!|ll对于凝陬功能异常者，f苴适当虚崩止血药 物，积极补充凝m因子，必要时输注红细胞、血小板：要加强 脏器功能保护，预防真菌、卡氏肺囊虫等机会性感染：埘于 持续病毒感染者，可每4倜输注丙种球蛋白0．5∥ (kg·次)。血浆置换或血液灌流可以去除m液中的细胞因 子，对于重症病例可能有一定帮助。 4．HSCT：HSCT为HI．tl重要治疗手段，尤其是提高原发 性HLH患者生存率的关键二HSCT的指征包括：原发性 HLH；NK细胞活性持续降低；虽无明确阳性家族史或基因突 变，但诱导治疗8周仍未缓解；HLH停药后复发者”：移植 方式方面骨髓移植、脐带m移植、外周m十细胞移植国际上 均有采片j“。1’，关卜移植时机，是否疾病缓解后进行移植 成功牢高丁疾病活动期移植尚有争议。”。28： 弧，龙篇篇一 艘盯站加池鬻篇～ 万方数据 www.medlive.cn 史!差』L型筮!基垫!!笙!!』!笙i!鲞笠!!麴坠iI·』!趔i!堕!!!鲨r业竺!!!!，!!!．i!：型!：!! 地采米松(溉X) (mg／m2) 图l⋯H的治疗策略流程燃：“。5 依托泊苷(VP—t6)WWvv vvVv v v v v v v v v 玮孢素^(CS^)[=二========二======二==============二==] 鞘内注射(IT) t々tt 9+101112l3 i415L6 1718t9202l222324 252627+2828303l323334：{53637383940+ ·}—————————————————·—————————————，●h————————————·——·—-—————-—·——————·————·——————————————————————————呻 初始治疗 维持治疗 DEX：初始治疗阶段每日麻』ft，静脉滴注或刚片剂分次门服，10n·g厂(m2·t{)连续2岗，第 3周开始减半量，连续2周，以后每隔2周减半卣至第8周减停。维持治疗阶段 10Ill∥(m2·t1)，第10周开始，隔周应用，连用3天， CSA：从6mg／(kg·d)开始u服(分两次)，定期检测『仉约浓度，捌整剂键，维持血药符浓 度在200阻∥L走-h。 VP—16：初始治疗阶段150Illg／(m2·tj)静脉滴注，第1、2周每周2次，第3周开始每周 1次，共8蹦；维持阶段每2周1次．第9周开始，剂量同前。 IT：lT仅存治疗后神经系统症状进展或脑脊液仍异常的情况下施行．-般不超过4次。 具体剂节：MTX：<1岁6m∥次，1～2岁8rag／次，2～3岁10⋯g／次，>3岁12m∥次； DEX：≤3岁2mg／次；>3岁4m∥次 +表不该例需要进行病情评估 图2 HI,H-2004治疗方案㈡o 巨大成功，但仍有相当一部分患者治疗 效果欠佳或复发。对于治疗反应小佳的 患者，应尽早采用更为强烈的治疗方案， 与难治性HLH不同的是，对于HI。H标 准治疗反应良好而停药后复发的息暂， 若再次采用初始的标准方案治疗一般仍 有效”：冗ljjj关于难治性及复发性 HI．H的挽救治疗经验不多现列m部 分方案供参考‘： (1)抗人胸腺球蛋白(ATG)：根据 病情轻重分别给予总剂量25Ill。∥kg或 50m∥奴，分为5d直崩。直片{初始f菠逐 渐加量至患儿能完全耐受。同时给严甲 泼尼龙4rag／(kg·d)连用5d后缓慢减 量i一线秘二线治疗的一个疗程缓解率 为82％和50％19，， (2)环磷酰胺+长春地辛+泼尼松 (COP方案)：初始治疗8周，方案为环磷 酰胺(CTX)0．3g／m一、长春新碱(VCR) 1．4rag／1112，两者均静脉应用，每周1次， 连用8周。泼尼松60m∥(m2·(1)口 服，每两周减半量，第8周减停二维持治 疗Crrx及YCR剂量同前，每疗得第1 5．挽救治疗：尽管HLH．94方案在治疗HI|I{{上取得r天、第8天应用，泼尼松20mg／(m2-d)口服，连用14d，4周 万方数据 www.medlive.cn 824 尘堡』L型苤查!!!!生!!旦篁i!鲞筮!!塑!!!!』里剑坐：型!堡堕!竺!!!!，!!!：塾：蔓!：!! 为1个疗程，共应用4—6个疗程。治疗成人HLH的1年生 存率为66．7％L30。 (3)氟达拉滨联合大剂量激素：氟达拉滨：25mg／ (1112·d)，第1～3天；甲泼尼龙：5mg／(kg·d)，后逐渐减 量；可选择加用丙种球蛋白：0．4g／(kg·d)，第1—7天。治 疗成人HLH的总体生存率为63．O％[31j。 另外也有采用抗CD52单抗、抗CD25单抗、TNF抑制剂 等成功治疗HLH的病例报道12。3|，但仅限于个例报道，更大 规模的治疗试验还有待开展。 6．疗效评估：评估的内容包括常规体检、|血常规、生化指 标(转氨酶、甘油三酯、肌酐)、纤维蛋白原、血清铁蛋白、CSA 浓度。活化部分凝血活酶时问(APTr)、血浆凝血醇原时间 (胛)根据临床需要进行复查。对于HLH一2004方案治疗者， 胸部、腹部及头颅的影像学检查在第1、9、27和40周进行。 疗效评价标准主要分成以下几类： (1)有效(clinicalresportse)：在第2周和第4周评估，需达到 以下标准：①体温正常；②脾脏体积缩小；③PIT≥ 100×109几；(至湃维蛋白原水平正常；⑤血清铁蛋门下降>25％。 (2)疾病缓解(noil—activedisease)：需达到以下标准： ①体温正常；②脾脏大小恢复(少数患者可持续存在单纯性 脾脏轻度肿大)；③外周血象恢复(Hb≥90g／L，PLT≥100× 109／L，ANC≥0．5x109／L)；④甘油t酯水平恢复(<3 nmloL／L)：⑤血清铁蛋白<500斗∥L；脑脊液正常(针对初诊时 脑脊液阳性的病例)；⑥对于有检测条件者：sCD25水平下降。 (3)未达到上述标准者，为疾病活动(activedisease)。 (4)疾病复发(reactivationofdisease)：处于缓解状态的 患儿再次出现以下8条巾的3条及以上(包括3条)：①发 热；②脾脏肿大；③PLT<100×109／L；④高甘油二三酯血症(李 腹水平t>3mmoWL)；⑤低纤维蛋fLI原m症≤1．5∥L；⑥发现噬 血现象；⑦血清铁蛋白升高；⑧血清sCD25>一2400U／ml。出现新 的中枢神经系统(CNS)症状可以作为疾病复发的一条标准。 四、预后 HLH曾经是一个致命性的疾病。在国际组织细胞协会 的方案出台之前，儿童HLH的1年生存率接近于0儿。， HLH一94方案引人之后，患者的5年总体生存率达到54％， FHL患儿HSCT后的总体生存率为62％t5。随着减低剂量 预处理的采用和治疗经验的积累，部分治疗。p心的HSCT存 活率可以达到92％34j。而继发性HLH中，据报道EBV相 关HLH的死亡率在18％～24％¨“。临床研究表明年龄小 (<6月龄)、病程大于1个月、中枢神经系统受累、白蛋白水 平低(<25g／L)、LDH明显升高(>2000U／L)、NK细胞比 例明显下降(<3％)、EBV感染相关m。H预后较差”扰”]。 近20年来，HI．H的诊治有了明显的进步，尤其近年来 出现了一些新进展可能对HLH的诊疗具有重要意义。如通 过穿孑L素CDl07a等蛋白的检测能快速准确鉴别原发性和 sHLHu4。⋯。通过细胞因子谱检测对HLH进行诊断和鉴别诊 断及判断疾病活动与复发啦'”'“'硒。。HSCT仍是治疗关键， 而减剂量预处理(RIC)能明显提高存活率。13。34⋯总之，只有 各地医疗机构共同努力，通过科学而有效的协作，改进诊疗方 案，规范诊断和治疗，才能进一步提高HLH治愈率： (汤永民徐晓军 执笔) 参加本建议讨论专家(按姓名汉语拼音排序)：高举高怡瑾 郝良纯胡群胡绍燕金润铭 李春富 陆勤 孙媛 唐锁勤汤永民吴敏媛王宁玲郑胡镛周翱竺晓凡 朱易萍 参加本建议审稿专家(按姓名汉语拼音排序)：陈静方建培 汤静燕李文益李志光罗建明王天有谢晓恬谢建军 丁洁赵卫红 参考文 献 l1]JankaGE． Familialand acquiredhemophagoeytic lyrephohistiocytosis．AnnuRevMed，2012，63：233-246． 12]RismaK，JordanMB．Hemophagocytielymphohistiocytosis： updatesandevolvingconceptsCurrOpinPediatr，2012，24：9．15． 13]TangYM，XuXJ． Advancesin hemophagoeytlc ly”p}10histiocyIosi3：pathogenesis，earlvdiagnosis／differential diagnosis，andtreatment．SciWorldJ，201l，11：697．708 【4}HenterJI， ElinderG． OstA．Diagnostk-guidelinesfor hemophagocytie1ymphohistl∽y}o豳．TheFHLStud),GHiti[idthe HistiocyteSociety．SeminOncol，199l，18：29-33 [5]TrottestamH．HomeA．ArieoM，etal_ChefnoimmunotheraDvfor hemophagocytiely“pholljs【ifl‘‘ytosis：long—tetlrrlresultsoftheHLH一 94treatmentprotoc01．Blood，2011，118：4577-4584． [6j卢根，谢正德，串昆玲，等．儿童EB病毒相关性噬盘细胞淋 巴组织细胞增生症的临床特征和预后危险因素分析中华儿 科杂志，2010，48：121-126 [7]郭霞，李强，周晨燕，等．儿童噬血细胞综合征4l例临床分 析中华血液学杂志，2007，28：449--453． [8]李彦格，毛彦娜，刘炜，等．儿童噬血细胞综合征预后危险因 素分析．巾华血液学杂志，2011，32：836—839． [9]广东省小儿噬血细胞综合征协作组．儿童噬血细胞综合征68 例临床研究，中国d,JL血液与肿瘤杂志，2009，14：20-22． [101石淑文，潘斌华，汤永民，等．小儿噬血细胞性淋巴组织细胞 增生症41例诊断及预后分析临床儿科杂志，2008，26：327— 330． [11]肖莉，宪莹，戴碧涛，等．HLH-2004力‘案治疗83例EB病毒 相关噬血淋巴组织细胞增生症患儿疗效分析．中华淑液学杂 志，2011，32：668-672． 112]HenterJI，HorneA，AricoM，eta1．HLH-2004：Diagnosticand therapeuticguidelinesforhemophagoeyticlymphoh碗10。ytos涪 PediatrBloodCancer．2007，48：124．131． 1 13]WeitzmanS．Approachtohemophagoeyticsyndromes．Hemalolo目' AmSocHematolEdueProgram，2011，2011：178—183． ¨4]BryeesonYT，PendeD，Maul—PavieicA，eta1．Aprospective evaluationofdegranulationassaysintherapiddiagnosisoffamilial hemophagocyticsyndromes，Blood，2012，119：2754-2763 15{JordanMB，AllenCE．WeitzmanS．etal How1 ireat hemophagoeyticly“phohisliooyto《s．Blood，201l，l18：404l_ 4052． 16 FilipoviehA，MeClainK，GroinA．Histiocvtic-disorders：MP【lt insightsintopathophysiolo{；),andpracticalguidelinesBiolBlood MarrowTransplant，2010，16：$82-89． 【17 AllenCE，YuX，KozinetzCA，eta1．Highlyelevatedfe而tin levelsandthediagnosisofhemophagocyticlvIn【1h(Jhisliocvtosis PediatrBloodCancer，2008，50：1227—1235． 1 18]xuXJ，TangYM，SongH，eta1．DiagnosticaecLlracVofa specificcyiokioepatterninhelnophagocytielymphohⅫocytosisin Children．JPediah，2012，160：984-990 万方数据 www.medlive.cn 史堡』L型苤查!!!；生!!旦笠旦整筮!!塑g!垫』!!!i型!：堕!!!塑!!!垫!!：!丛i!：型!：!! 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