2007：心肌病诊断与治疗建议

书书书 ·对策研究· 通讯作者：张寄南，南京医科大学第一附属医院心内科，!"##!$ 心肌病诊断与治疗建议 中华医学会心血管病学分会% 中华心血管病杂志编辑委员会% 中国心肌病诊断与治疗建议工作组 % % "$$& 年世界卫生组织（’()）*国际心脏病学会联合会 （ +,-.）将心肌病定义为伴心功能不全的心肌疾病，分为原 发性和继发性二类［"］。原发性心肌病包括扩张型心肌病 （/.0）、肥厚型心肌病（(.0）、致心律失常性右室心肌病 （123.）、限制型心肌病（2.0）和未定型心肌病。十年来， 该定义和分类被临床和病理医生广泛接受和应用。"$$$ 年 "" 月中华心血管病杂志发表心肌炎和心肌病会议讨论纪要 建议我国临床医师采用上述［!］。 由于心脏超声等影像技术的进步，分子生物学、分子遗 传学理论和知识的应用，多中心、大规模临床“循证医学”证 据的获得，近年来科学家和临床学家们对心肌病的发病、命 名、诊断、治疗及预后发表了许多新的见解。& 年内可查阅 心肌病有关的文献总量超过 "4 ### 篇，中、英文文献 "5 !6$ 篇，其中中文 !56 篇。/.0和 (.0的患病率分别达到 578 & 和 !## * "# 万人群，心肌病呈发病上升、年死亡率降低的趋 势［59&］。影像发现提供诊断和分类依据，基因诊断和基因筛 选近年已成为心肌病研究的新领域。临床治疗有多种选择， 包括药物、介入、外科手术和心脏移植等方法，心肌病已成为 可知原因、能够诊断和治疗的常见病。 心肌病基因和基因后修饰资料的累积和发现，心肌肌节 蛋白基因突变导致 (.0 发病超过 &#:，也有报道达到 ;&:，因此 (.0被定义和分类为遗传性心肌疾病［79$］。青少 年和运动员猝死与基因突变相关，已列入心肌病的范畴，欧 美已形成“标准”和“指南”性文件［"#］。因此，仍然沿用 ’()* +,-.心肌病标准已不能涵盖和反映心肌病临床现实 的需要，北美、欧洲已发布了多个相关指南、专家共识或声 明，起草专家们详细地阐述了 (.0、/.0和 123.多个方面 的进展，评估了基因筛选、基因诊断的现状和重要性，置入性 心脏除颤起搏器（ +./）可防治恶性心律失常导致的猝死，药 物难治性 (.0 的化学消融和外科干预，心脏再同步化治疗 （.2<）［""9"4］。心肌病的基础理论和临床实践已超越了 ’()* +,-.的文件范围。!##5 年底 1(1 * =,.，!##7 年 1(1 的两个文件对心肌病的分类、发病、临床有更多描述，包括名 称、规范治疗适应证、强调基因在发病及早期病例筛查中的 作用［5，"&］。其中“当代心肌病定义和分类”（.>?@ABC>DEDF /AGH?H@H>?I E?J .KEIIHGHLE@H>? >G @MA .EDJH>BF>CE@MHAI）强调以 基因和遗传为基础，将心肌病分类为遗传性、混合性和继发 性三大类，完全革新了 ’()* +,-.的分类方法。 我国近年有关心肌病的基础与临床研究发展很快，!# 世纪 ;# 年代末 $# 年代初，南京地区两组心肌病调查显示 (.0和 /.0 的年发病率分别为 "8 5［"7］796和 "8 & * "# 万人 群［"7］66。近年北京报道大规模、多中心以超声检查为依据的 ;#;# 例流行病资料显示 (.0患病率为 ";# * "#万人群，为全 球范围 (.0发病提供了重要发病证据［"6］。国内报道汉族 人群基因突变与临床 /.0 和 (.0 发病相关已超过 7 家单 位，心肌肌钙蛋白 +（LBF>CE@MF，/.0）是一类既 有遗传又有非遗传原因造成的复合型心肌病，以左室、右室 或双心腔扩大和收缩功能障碍等为特征，通常经二维超声心 动图诊断。/.0导致左室收缩功能降低、进行性心力衰竭、 室性和室上性心律失常、传导系统异常、血栓栓塞和猝死。 /.0是心肌疾病的常见类型，是心力衰竭的第三位原因。 自从 "$$$年中华医学会心血管病学分会、中华心血管 病杂志编辑委员会推荐 "$$& 年 ’()心肌病诊断［"］作为我 国参照执行标准后，有关原发性心肌病的临床诊断、治疗、基 因探索等方面的资料逐渐增多，!##7 年 1(1 发布心肌病当 代定义和分类［5］。根据近十余年有关 /.0临床研究和基础 ·&·中华心血管病杂志 !##6 年 " 月第 5& 卷第 " 期% .MH? S .EDJH>K，SE?QEDF !##6，3>K8 5& T>8 " 研究的资料，结合中国国情，特制定本建议为临床医师进行 !"#的临床医疗和基础研究提供参考。 一、病因和分类 $%特发性 !"#：原因不明，需要排除全身疾病和有原发 病的 !"#，有文献报道约占 !"#的 &’(。 )%家族遗传性 !"#：!"# 中有 *’( + &’(有基因突变 和家族遗传背景，部分原因不明，与下列因素有关：（$）除家 族史外，尚无临床或组织病理学标准来对家族性和非家族性 的患者进行鉴别，一些被认为是散发的病例实际上是基因突 变所致，能遗传给后代。（)）由于疾病表型，与年龄相关的 外显率，或没有进行认真全面的家族史调查易导致一些家族 性病例被误诊为散发病例。（*）!"# 在遗传上的高度异质 性，即同一家族的不同基因突变可导致相同的临床表型，同 一家族的相同基因突变也可能导致不同的临床表型，除了患 者的生活方式和环境因素可导致该病的表型变异外，修饰基 因可能也起了重要的作用。 *%继发性 !"#：由其他疾病、免疫或环境等因素引起， 参考 ,-./0-1和 #21/30分析 !"# 并且列举了众多的原因， 结合国人资料，常见以下类型：（$）缺血性心肌病：冠状动脉 粥样硬化是最主要的原因，有些专家们认为不应使用“缺血 性心肌病”这一术语，心肌病的分类也不包括这一名称。 （)）感染 4免疫性 !"#：病毒性心肌炎最终转化为 !"#，既 有临床诊断也有动物模型的证据，最常见的病原有柯萨奇病 毒、流感病毒、腺病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等，以 及细菌、真菌、立克次体和寄生虫（例如 "53/36 病由克氏锥 虫感染引起）等，也有报道可引起 !"#，在克山病患者心肌 中检测出肠病毒。（*）中毒性 !"#：包括了长时间暴露于有 毒环境，如酒精性、化疗药物、放射性、微量元素缺乏致心肌 病等。（7）围产期心肌病：发生于妊娠最后 $ 个月或产后 & 个月内，发生心脏扩大和心力衰竭，原因不明。（&）部分遗 传性疾病伴发 !"#：见于多种神经肌肉疾病，如 !895-00-肌 肉萎缩症、:39;-1征等均可累及心脏，出现 !"# 临床表现。 （<）自身免疫性心肌病：如系统性红斑狼疮、胶原血管病等。 （=）代谢内分泌性和营养性疾病：如嗜铬细胞瘤、甲状腺疾 病、肉毒碱代谢紊乱、硒缺乏、淀粉样变性、糖原累积症等。 二、自然病程与流行病学资料 !"#常发生心力衰竭和心律失常，猝死率高，& 年病死 率为 $&( +&’(［$>］，给社会和家庭带来严重负担。美国对晚 期 !"#进行流行病学调查发现 !"# 患病率为 *’>’例患者，发现我国 !"#患病率约为 $@ 4 $’万［$@］。 三、发病机制 !"#大多数是散发疾病。近十余年研究证实，!"# 的 发生与持续性病毒感染和自身免疫反应有关，以病毒感染， 尤其是柯萨奇 :病毒引发病毒性心肌炎最终转化为 !"#关 系最为密切，认为病毒持续感染对心肌组织的持续损害、诱 导免疫介导心肌损害可能是重要致病原因与发病机理，抗心 肌抗体如抗 ABC 抗体、抗 !$ 受体抗体、抗肌球蛋白重链 （#D"）抗体和抗胆碱E)（#)）受体抗体等被公认为是免疫学 标志物［)’］。仍然有一些 !"#患者病因和发病机理不明。 !"#常呈现家族性发病趋势。不同的基因产生突变和 同一基因的不同突变都可以引起 !"#并伴随不同的临床表 型，发病可能与环境因素和病毒感染等因素有关。到目前为 止，在 !"#的家系中采用候选基因筛查和连锁分析策略已 定位了 )< 个染色体位点与该病相关，并从中成功找出 )) 个 致病基因［)$］。研究表明，不伴有传导障碍和（或）骨骼肌病 变的致病基因通常定位于 $F*)（肌钙蛋白 C），)F*$（肌联蛋 白），)F*&（结蛋白），7F$)（!E肌糖蛋白），&F**（ "E肌糖蛋 白），@F$*E))、$’F)$E)*、$7F$$（ !E肌球蛋白重链），$&F) （#E原肌球蛋白），$&F$7（肌动蛋白）；而伴传导障碍的绝大 多数与定位于 $F)$ 的核纤层蛋白基因（ G3H.0 A 4 "），伴随骨 骼肌病变的通常是 I 染色体连锁的遗传方式，由定位于 I 染色体的 IJ)$ 的肌营养不良蛋白基因（KL6M12J5.0）及 IF)> 的 M3N3OO.0基因缺陷所致。!"# 的心腔扩大，以左室扩大为 主，心肌细胞减少、间质增生、心内膜增厚及纤维化，常有附 壁血栓形成。心肌纤维化使心肌收缩力减弱，左心室射血分 数（PQRS）降低，收缩期末容积增大，舒张期末压增高，静脉 系统淤血，晚期出现继发性肺动脉高压。心肌纤维化病变累 及传导系统，常合并各种类型心律失常。 四、临床诊断 !"#的诊断标准：（$）临床常用左心室舒张期末内径 （PQR!K）T &? ’ 9H（女性）和 T &? & 9H（男性）。（)）PQRS U 7&(和（或）左心室缩短速率（SV）U )&(。（*）更为科学的 是 PQR!K T )? = 9H 4 H)，体表面积（H)）W ’? ’’<$ X 身高 （9H）Y ’? ’$)> X 体重（ ;/）Z ’? $&)@，更为保守的评价 PQR!K 大于年龄和体表面积预测值的 $$=(，即预测值的 ) 倍 V! Y &(［))］。临床上主要以超声心动图作为诊断依据， I线胸片、心脏同位素、心脏计算机断层扫描有助于诊断，磁 共振检查对于一些心脏局限性肥厚的患者，具有确诊意义。 在进行 !"#诊断时需要排除引起心肌损害的其他疾病，如 高血压、冠心病、心脏瓣膜病、先天性心脏病、酒精性心肌病、 心动过速性心肌病、心包疾病、系统性疾病、肺心病和神经肌 肉性疾病等。 $%特发性 !"#的诊断：符合 !"# 的诊断标准，排除任 何引起心肌损害的其他疾病。结合目前国内多数基层医院 现有设备和条件，暂保留特发性 !"#的临床诊断，有条件的 单位应尽可能进行病因诊断。 )%家族遗传性 !"# 的诊断：符合 !"# 的诊断标准，家 族性发病是依据在一个家系中包括先证者在内有两个或两 个以上 !"#患者，或在 !"#患者的一级亲属中有不明原因 的 *& 岁以下猝死者。仔细询问家族史对于 !"# 的诊断极 为重要，家族遗传性 !"# 的临床和分子遗传学研究见 图 $。 *%继发性 !"#的诊断：继发性心肌病特指心肌病变是 由其他疾病、免疫或环境因素等引起心脏扩大的病变，心脏 受累的程度和频度变化很大。本建议仅列举临床常见的继 ·<· 中华心血管病杂志 )’’= 年 $ 月第 *& 卷第 $ 期[ "5.0 \ "31K.2G，\30831L )’’=，Q2G? *& B2? $ 图 !! 家族遗传性 "#$的临床和分子遗传学研究方案 发性 "#$。（%）感染 &免疫性 "#$：由多种病原体感染，如 病毒、细菌、立克次体、真菌、寄生虫等引起心肌炎而转变为 "#$已有了充分的依据：有成功的动物模型、患者心肌活检 证实存在炎症浸润、检测到病毒 ’()的持续表达、随访到心 肌炎自然进展到心肌病阶段等。诊断依据：! 符合 "#$ 的 诊断标准；"有心肌炎病史或心肌活检证实存在炎症浸润、 检测到病毒 ’()的持续表达、血清免疫标志物抗心肌抗体 等。（*）酒精性心肌病诊断标准：! 符合 "#$的诊断标准； " 长期过量饮酒（+,-标准：女性 . /0 1 & 2，男性 . 30 1 & 2， 饮酒 4 年以上）；# 既往无其他心脏病病史；$ 早期发现戒 酒 5 个月后 "#$临床状态得到缓解。饮酒是导致心功能损 害的独立原因，建议戒酒 5 个月后再作临床状态评价。（6） 围产期心肌病诊断标准：! 符合扩张型心肌病的诊断标准； "妊娠最后 % 个月或产后 4 个月内发病。 （/）心动过速性 "#$ 的诊断：! 符合 "#$的诊断标准；"慢性心动过速发作 时间超过每天总时间的 %*7 8%47以上， 包括窦房折返性心动过速、房性心动过 速、持续性交界性心动过速、心房扑动、心 房颤动和持续性室性心动过速等；#心室 率多在 %50 次 & 9:; 以上，少数可能只有 %%0 8 %*0 次 & 9:;，与个体差异有关。 部分患者因心力衰竭就诊，超声心动 图检查心脏扩大、心室腔内存在粗大突起 肌小梁和深陷隐窝，将其诊断为心肌致密 化不全（遗传性心肌病），由于这些患者临 床表现与 "#$相似，应当重视 "#$ 致密 化不全病因的识别。 五、治疗 治疗目标：阻止基础病因介导的心肌 损害，有效的控制心力衰竭和心律失常， 预防猝死和栓塞，提高 "#$ 患者的生活 质量和生存率。 %<病因治疗：对于不明原因的 "#$ 要积极寻找病因，排除任何引起心肌疾病 的可能病因并给予积极的治疗，如控制感 染、严格限酒或戒酒、改变不良的生活方 式等。有些 "#$类型病因和发病机理基 本明了，也具有循证医学的证据，本建议 将其病因治疗方法放在探索性治疗中。 *<药物治疗：心力衰竭的治疗：*004 年美国慢性心力衰竭诊断与治疗指南将 心力衰竭分为 / 个阶段［*6］。"#$ 初次诊 断时患者的心功能状态各异，近年来由于 "#$得到早期诊断和治疗，使患者的预 后有了明显改善。因此，有必要针对 "#$ 心力衰竭各个阶段进行治疗，国内多中心 资料将 "#$分为 6 期。 在早期阶段，仅仅是心脏结构的改变，超声心动图显示 心脏扩大、收缩功能损害但无心力衰竭的临床表现。此阶段 应积极地进行早期药物干预治疗，包括 % 受体阻滞剂、血管 紧张素转换酶抑制剂（)#=>），可减少心肌损伤和延缓病变 发展。在 "#$早期针对病因和发病机理的治疗更为重要。 在中期阶段，超声心动图显示心脏扩大、?@=A降低并有 心力衰竭的临床表现。此阶段应按中华医学会心血管病学 分会慢性收缩性心力衰竭治疗建议［*/］进行治疗。（%）液体 潴留的患者应限制盐的摄入和合理使用利尿剂：利尿剂通常 从小剂量开始，如呋塞米每日 *0 91或氢氯噻嗪每日 *4 91， 并逐渐增加剂量直至尿量增加，体重每日减轻 0B 4 8 %B 0 C1。 （*）所有无禁忌证者应积极使用 )#=>，不能耐受者使用血管 紧张素受体拮抗剂（)’D）：)#=> 治疗前应注意利尿剂已维 ·E·中华心血管病杂志 *00E 年 % 月第 64 卷第 % 期! #F:; G #HI2:JK，GH;LHIM *00E，@JKB 64 (JB % 持在最合适的剂量，从很小剂量开始，逐渐递增，直至达到目 标剂量（表 !），滴定剂量和过程需个体化。（"）所有病情稳 定、#$%& ’ ()*的患者应使用 !受体阻滞剂：目前有证据用 于心力衰竭的 !受体阻滞剂是卡维地洛、美托洛尔和比索洛 尔，应在 +,%-和利尿剂的基础上加用 ! 受体阻滞剂（无液 体潴留、体重恒定），需从小剂量开始，患者能耐受则每 . / ( 周将剂量加倍，以达到静息心率不小于 00 次 1 234 为目标剂 量或最大耐受量（表 .）。（(）在有中、重度心力衰竭表现又 无肾功能严重受损的患者可使用螺内酯 .) 25 1 6、地高辛 )7 !.0 25 1 6。（0）有心律失常导致心原性猝死发生风险的患 者可针对性选择抗心律失常药物治疗（如胺碘酮等）。 表 !8 常用 +,%-的参考剂量 药物 起始剂量 目标剂量 卡托普利 97 .0 25，" 次 1 6 .0 / 0) 25，" 次 1 6 依那普利 .7 0 25，! 次 1 6 !) 25，. 次 1 6 培哚普利 . 25，! 次 1 6 ( 25，! 次 1 6 雷米普利 !7 .0 / .7 0) 25，! 次 1 6 .7 0 / 07 ) 25，. 次 1 6 苯那普利 .7 0 25，! 次 1 6 0 / !) 25，. 次 1 6 福辛普利 !) 25，! 次 1 6 .) / () 25，! 次 1 6 西拉普利 )7 0 25，! 次 1 6 !7 ) / .7 0 25，! 次 1 6 赖诺普利 .7 0 25，! 次 1 6 0 / .) 25，! 次 1 6 表 "8 常用 !受体阻滞剂的参考剂量 药物 起始剂量 目标剂量 美托洛尔缓释片 !.7 0 / .07 ) 25，! 次 1 6 .)) 25，! 次 1 6 比索洛尔 !7 .0 25，! 次 1 6 !) 25，! 次 1 6 卡维地洛 "7 !.0 25，. 次 1 6 .0 25，. 次 1 6 在晚期阶段，超声心动图显示心脏扩大、#$%&明显降低 并有顽固性终末期心力衰竭的临床表现。此阶段在上述利 尿剂、+,%- 1 +:;、地高辛等药物治疗基础上，可考虑短期应 用 <+=>正性肌力药物 " / 0 天，推荐剂量为多巴酚丁胺 . / 0 "5·?5 @!·234 @!，磷酸二酯酶抑制剂米力农 0) "5 1 ?5 负 荷量，继以 )7 "A0 / )7 A0) "5·?5 @!·234 @!。药物不能改善 症状者建议考虑心脏移植等非药物治疗方案。 栓塞的预防：B,=患者的心房心室，扩大心腔内形成附 壁血栓很常见，栓塞是本病的常见合并症，对于有心房颤动 或深静脉血栓形成等发生栓塞性疾病风险且没有禁忌证的 患者口服阿司匹林 A0 / !)) 25 1 6，预防附壁血栓形成。对于 已经有附壁血栓形成和发生血栓栓塞的患者必须长期抗凝 治疗，口服华法林，调节剂量使国际化标准比值（ -C:）保持 在 .7 ) / .7 0 之间。 改善心肌代谢：家族性 B,= 由于存在与代谢相关酶缺 陷，改善心肌代谢紊乱可应用能量代谢药。辅酶 D!)参与氧 化磷酸化及能量的生成过程，并有抗氧自由基及膜稳定作 用，用法为辅酶 D!)片 !) 25，每日 " 次。曲美他嗪通过抑制 游离脂肪酸 !氧化，促进葡萄糖氧化，利用有限的氧，产生更 多 +E>，优化缺血心肌能量代谢作用，有助于心肌功能的改 善［.0］，可以试用于缺血性心肌病，曲美他嗪 .) 25 口服，每 日 " 次。 "F非药物治疗：猝死的预防：室性心律失常和猝死是 B,=常见症状，预防猝死主要是控制诱发室性心律失常的 可逆性因素：（!）纠正心力衰竭，降低室壁张力；（.）纠正低 钾低镁；（"）改善神经激素机能紊乱，选用 +,%- 和 ! 受体 阻滞剂；（(）避免药物因素如洋地黄、利尿剂的毒副作用； （0）胺碘酮（.)) 25 1 6）有效控制心律失常，对预防猝死有一 定作用。少数 B,=患者心率过于缓慢，有必要置入永久性 起搏器。少数患者有严重的心律失常，危及生命，药物治疗 不能控制，#$%& ’ ")*，伴轻至中度心力衰竭症状、预期临 床状态预后良好的患者建议置入心脏电复律除颤器（ -,B）， 预防猝死的发生［.9］。 ,:E［.A］：大约 ! 1 " #$%&降低和 CGH+心功能# /$级 的心力衰竭患者，D:I 增宽大于!.) 2J，提示心室收缩不同 步。有证据表明，心室收缩不同步导致心力衰竭死亡率增 加，通过双腔起搏器同步刺激左、右心室即 ,:E，可纠正不同 步收缩，改善心脏功能和血流动力学而不增加氧耗，并使衰 竭心脏产生适应性生化改变，能改善严重心力衰竭患者的症 状、提高 9 分钟步行能力和显著改善生活质量。K 个全球大 范围随机临床试验资料提示，#$%& ’ "0*、CGH+ 心功能# /$级、D:I间期 L !.) 2J 伴有室内传导阻滞的严重心力 衰竭患者是 ,:E的适应证。 (F外科治疗：近年来，药物和非药物的治疗的广泛开展， 多数 B,=患者生活质量和生存率提高，但部分患者尽管采 用了最佳的治疗方案仍进展到心力衰竭的晚期，需要考虑特 殊治疗策略。 左室辅助装置治疗可提供血流动力学支持，建议：（!） 等待心脏移植；（.）不适于心脏移植的患者或估计药物治疗 ! 年死亡率大于 0)*的患者，给予永久性或“终生”左室辅 助装置治疗。 对于常规内科或介入等方法治疗无效的难治性心力衰 竭，心脏移植是目前惟一已确立的外科治疗方法。但目前我 国心脏移植手术开展还较少，与技术因素、传统观念、供体缺 乏和手术费用昂贵等有关。心脏移植的绝对适应证：（!）心 力衰竭引起的严重血流动力学障碍，包括难治性心原性休 克、明确依赖静脉正性肌力药物维持器官灌注、峰耗氧量低 于 !) 2M·?5 @!·234 @!达到无氧代谢。（.）所有治疗无效的 反复发作的室性心律失常。相对适应证是：（!）峰耗氧量低 于 !! / !( 2M·?5 @!·234 @!（或预测值的 00*）及大部分日 常活动受限。（.）反复发作症状又不适合其他治疗。（"）反 复体液平衡 1肾功能失代偿，而不是由于患者对药物治疗依 从性差。未证实的适应证是：（!）#$%&低。（.）有心功能# 或$级的心力衰竭病史。（"）峰耗氧量大于 !0 2M·?5 @!· 234 @!（大于预测值的 00*）而无其他指征。 0F探索中的治疗方法：目前 B,= 的治疗主要针对心力 衰竭和心律失常，现有的抗心力衰竭药物能在一定程度上提 ·K· 中华心血管病杂志 .))A 年 ! 月第 "0 卷第 ! 期8 ,N34 O ,PQ63RM，OP4SPQT .))A，$RM7 "0 CR7 ! 高患者的生存率，但至今仍无有效的治疗措施从根本上逆转 心肌细胞损害、改善心脏功能。对于 !"# 病因及发病机理 的阐明，有助于探索针对 !"# 的早期防治。本建议列举以 下几种治疗方法。 免疫学治疗：!"# 患者抗心肌抗体介导心肌细胞损害 机制已阐明，临床常规检测抗心肌抗体进行病因诊断，有助 于对早期 !"# 患者进行免疫学治疗。（$）阻止抗体效 应［%&］：针对 !"# 患者抗 ’() 抗体选用地尔硫 、抗 !$ 受 体抗体选用 !受体阻滞剂，可以阻止抗体介导的心肌损害， 防止或逆转心肌病的进程。#!" 试验证明美托洛尔治疗 !"#可以预防患者病情恶化、改善心功能。!*!* 试验和中 国 +,!!"试验证明地尔硫 治疗 !"# 降低其病死率、安全 有效。（%）免疫吸附抗体［%-］：几项研究表明免疫吸附清除抗 !$ 受体抗体使 !"#患者 ./01、./0!2和心功能明显改善， 临床试验证明自身抗体在 !"# 发病中有作用。（3）免疫调 节［34］：新近诊断的 !"#（出现症状时间在 5 个月内）患者静 脉注射免疫球蛋白，通过调节炎症因子与抗炎因子之间的平 衡，产生良好的抗炎症效应和改善患者心功能。（6）抑制抗 心肌抗体的产生［3$］：实验研究发现抗 "!6 单抗可以抑制 "!6 7 )8% 细胞介导产生抗心肌自身抗体，可望早期阻止 !"#的进展。 中医药疗法［3%］：临床实践发现生脉饮、真武汤等中药可 以明显改善 !"#患者心功能。黄芪具有抗病毒、调节免疫 和正性肌力的功效。国家九五攻关进行的多中心临床试验 证明中西医结合疗法治疗 !"#有一定希望。 细胞移植［33936］：骨髓干细胞具有多向分化能力，可产生 与亲代表型和基因一致的子代细胞。有报道骨髓干细胞移 植至心脏可以分化为含连接蛋白（ :;<<=>*< 63，"?63）的心 肌细胞而与原心肌细胞形成缝隙连接，参与心脏的同步收缩 抑制左室重构，还可分化为内皮祖细胞（0@"）在缺血区能形 成新的营养血管，促使心脏功能的恢复。在美国，!"# 心力 衰竭细胞治疗已初步形成规则，部分市场化，1!’ 已介入。 用统一的细胞株培养、扩增后由导管或手术时注入心脏，主 要用肌原细胞作为研究实践应用，部分进入"期临床。 基因治疗［3A93B］：随着分子生物学技术的发展和对 !"# 认识的深入，发现基因缺陷是部分患者发病机制中的重要环 节，通过基因治疗 !"# 也成为了目前研究热点。近年实验 研究发现补充正常 2=CDE9,F基因、肝细胞生长因子基因治疗 !"#仓鼠，可改善心功能、延长寿命；转染单核细胞趋化蛋 白9$ 基因治疗可明显减轻自身免疫性心肌炎。基因治疗方 法的探索将有助于寻找治疗家族遗传性 !"#的方法。 （廖玉华G 杨英珍G 王朝晖G 整理） 肥厚型心肌病 肥厚型心肌病（8HI=JDJ;I8*: :EJ2*;KH;IED8H，L"#）是一 种原发于心肌的遗传性疾病，心室肥厚是诊断依据，需排除 高血压等疾病和运动员心脏肥厚。临床表现多样，无症状， 轻度胸闷、心悸、呼吸困难，恶性室性心律失常，心力衰竭，心 房颤动伴栓塞，青少年时期猝死等［3&］。病理改变涉及心肌 细胞和结缔组织两个方面，心肌结构紊乱、间质纤维化，肥大 心肌细胞与无序的核相互卷曲，局限性或弥散性间质纤维 化，胶原骨架无序和增厚，心肌内小血管壁增厚等形态异 常［3-］。 $- 世纪中期 .*;MN*CC= 和 LECC;MI=EM 分别描述了室间隔 不对称肥厚，$-A& 年，)0’O0 报道了 3& 例临床猝死患者尸 检结果（$-A$ 至 $-A5 年），其室间隔或室壁明显肥厚，心肌 细胞排列高度紊乱，周围结缔组织增殖［64］。这些描述奠定 了 L"#的形态基础，是 L"#概念的里程碑性发现。#型超 声出现和应用能够无创确定室间隔肥厚、主动脉梗阻、二尖 瓣前叶收缩期移动。二维超声技术应用，能更准确辨认多种 类型的心肌肥厚、确定静态时流出道梗阻，磁共振、@0)9") 技术能准确显示心肌代谢及功能状态。%4 世纪 &4 年代始， 临床医师和分子生物学家注意到 L"# 的家族性，并第一次 报道 !9肌球蛋白重链基因突变致 L"#［6$］。目前，至少已有 $A 个突变基因，超过 644 个位点突变与 L"# 的临床表型相 关（见 8DDI：P P QQQR 8SK2R :TR E:R MU P E: P V=EJ:8R I8I）。 %4世纪 -4 年代我国较大样本的流行病调查报道：南京 地区（$4& 万）L"#年发病率 $W A P $4 万人群［$5］。晚近，我国 最大一次以超声心动图检查为基础的 &4&4 例调查表明，中 国 L"#的患病率为 $&4 P $4 万人群，至少有 $44 万 L"# 患 者［$B］。如将尚未就诊的 L"# 患者、家族性肥厚型心肌病 （ TEK*CH 8HI=JDJ;I8*: :EJ2*;KH;IED8H，1L"#）家族成员无症状 但心肌肥厚基因突变的患者计算在内，患病率会更高。从 $-&4 年 XLY发布的第一个心肌病分类和诊断文件以来，至 今年 6 月美国心脏病协会（’L’）文件，为 L"# 的诊断和治 疗提供了规范和指导性原则。多数 L"#是已知原因可以治 疗的心脏病之一。 $--5 年 XLYP +,1" 分类中，L"# 是心肌病的主要一 类。在 %443 年 ’L’ P 0," 文件以前，L"# 的名称多达 A- 种。工作组建议统一使用肥厚型心肌病（L"#）的名称，它 阐述和涵盖了本病的结构和功能范围，易于接受和应用。 L"#诊断依靠二维超声心动图资料，L"# 的定义不依赖左 室流出道是否梗阻或有无临床症状。流出道梗阻是一个不 变性的描述，L"#时左室与流出道压力阶差是变异参数，利 于评估梗阻存在及梗阻严重度，指导诊疗。大部分 L"# 患 者安静状态压差正常，运动或药物应激可能出现异常升高， 甚至超过 34 KK LS（$ KK LS Z 4W $33 U@E）。对拟诊 L"# 患者超声检查时，必须报告左室流出道压力阶差参数。心尖 肥厚型心肌病包含在大的 L"# 范畴之内，本建议不将左室 心肌致密化不全列入 L"#，临床诊断统一用名为肥厚型心 肌病，不沿用解剖学或个人报道为依据的命名。少数 L"# 患者（约 A[），最后出现收缩功能下降，室壁变薄，左室腔扩 大，类似 !"#，称为终末期疾病。治疗与 !"# 相同，是心脏 移植的适应证。 近年来心肌病专家和分子生物学者特别关注心肌蛋白 基因突变与 L"#发病关系，已发现和报道 $A 个突变基因， ·-·中华心血管病杂志 %44B 年 $ 月第 3A 卷第 $ 期G "8*< \ "EJ2*;C，\E $?@A B $5CD@EF，B5AG5CH +"")，6EF= ,* ;E= / ! ! "# 识别和评估高危 $%&患者，判断高危患者的主要依 据是：（’）主要危险因素：心脏骤停（心室颤动）存活者；自 发性持续性室性心动过速；未成年猝死的家族史；晕厥史；运 动后血压反应异常，收缩压不升高或反而降低，运动前至最 大运动量负荷点血压峰值差小于 "( )) $*；左室壁或室间 隔厚度超过或等于 +( ))；流出道压力阶差超过 ,( )) $*。 （"）次要危险因素：非持续性室性心动过速，心房颤动；-$%& 恶性基因型，如 !.&$%、/010和 /012的某些突变位点。 （四）心尖 $%&的诊断：肥厚病变集中在室间隔和左室 近心尖部，心电图"，345，46 78导联（深度、对称、倒置 0 波） 提供重要诊断依据，确定诊断依靠二维超声心动图、多普勒、 磁共振等影像检查。 （五）梗阻性 $%& 应该包括在 $%& 大类中，其特点为 左室与主动脉流出道压差超过 +( )) $*，文献及教科书仍 独立称之为梗阻性肥厚型心肌病。该类患者呼吸困难、胸痛 明显，是发生晕厥和猝死的 $%&高危人群。 （六）-$%&诊断和随访。 已发现 ’, 个基因，6(( 个以上的突变位点可以导致 $%&。仍有新的基因突变位点作为 $%& 的疾病相关基因 被报道。-$%& 占 $%& 病例 8,9 以上，有报道认为达到 :,9。诊断 -$%&依据如下：（’）依据临床表现、超声诊断 的 $%&患者，除本人（先证者）以外，三代直系亲属中有两 个或以上被确定为 $%& 或 $%& 致猝死患者。（"）$%& 患 者家族中，两个或以上的成员发现同一基因，同一位点突变， 室间隔或左室壁超过 ’+ ))，青少年成员 ’’ 7 ’6 ))。（+） $%&患者及三代亲属中有与先证者相同基因突变位点，伴 或不伴心电图、超声心动图异常者。符合三条中任何一条均 诊断为 -$%&，该家族为 -$%&家系。 对 -$%& 家系中 ’" 岁以下儿童，详细询问、记录其亲属 中未成年 $%&猝死和其他恶性并发症，’" 导联心电图和超 声心动图检查，每 ’ 年或 ’ 年半评估 ’ 次。有未成年死亡、 严重并发症等恶性家族史的亲属，职业和竞赛型体育运动 员，$%&心脏症状出现以及怀疑左室肥厚者，应随时诊治。 ’: 7 "’ 岁之间，’# ( 7 ’# , 年检查登记和评估 ’ 次。 "’ 岁以上，无特殊发现，可每隔 , 年检查 ’ 次。 如果 ’" 岁之前发现携带与家系中相同基因突变，随访 至成年，近年报道有个别基因位点变异 ,( 岁以后发病。 -$%&的家庭成员和亲属有基因突变者不影响婚姻和 生育，$%&妇女，除有恶性型表现外，妊娠和分娩不受 $%& 影响和限制。 $%&的基因分型和基因诊断仍有许多未解决的难题， 目前阶段尚不能作为临床常规检测，从技术上已能够通过基 因筛查、基因控制，试管婴儿技术达到优生优育的目的，是探 索的范围之一。 四、治疗 诊断 $%&后，按危险因素治疗分为三类：室间隔或左室 肥厚不伴明显自觉症状，运动负荷不受限制的患者的治疗； 胸闷、心悸、运动受限、压力阶差 +( )) $* 以内，无晕厥、无 严重室性心律失常患者的治疗；流出道梗阻、心肌缺血、二尖 瓣反流、恶性心律失常等药物难治，高危的 $%& 患者的治 疗［’+，66］。 ’# 无症状 $%&患者治疗：对无症状的 $%& 患者是否 用药存在分歧，部分学者主张无症状不用药。$%& 病程呈 现典型的心室重构进程，为了延缓和逆转重构，建议服用 # 受体阻滞剂或非二氢吡啶类钙拮抗剂，小到中等剂量。普萘 洛尔、美托洛尔等 ", 7 ,( )* ; <。地尔硫 +( 7 =( )* ; <，维 拉帕米 "6( 7 6:( )* ; <，缓释片更好。 "# 症状明显 $%& 患者治疗：对已出现呼吸困难，运动 受限患者，建议用丙吡胺（<>?@ABC3)>1或 ’(( 7 ’:(滴 ; )>1。 血压稳定后，维持 6( 7 8( 滴 ; )>1。静注 #受体阻滞剂、普萘 洛尔 ’ )*。临时双腔起搏。 $%&伴心房颤动患者易发栓子及脱落，推荐用华法林 抗凝。$%&患者二尖瓣最易患心内膜炎，’( 年随访资料统 计发生率 ’# 6H，伴 $%& 梗阻型发生率 6# +H，此类患者在 手术前应预防性应用抗菌素。 药物难治性 $%&只占总数的 ,9左右，他们是 $%& 患 者中高危人群，其中大部分发生心原性猝死、心力衰竭及卒 中等生命终点事件。 治疗：（’）临时或埋藏式双腔起搏。对于发生急性呼吸 困难、胸痛、超声证实流出道压力阶差大于 +( )) $* 患者， 双腔起搏能降低压力阶差。但永久起搏，其缓解梗阻的效果 与安慰组相同。不鼓励置入双腔起搏器作为药物难治性 $%&患者的首选方案。（"）外科手术，切除最肥厚部分心 肌，解除机械梗阻，修复二尖瓣反流，能有效降低压力阶差， 明显解除或缓解心力衰竭，延长寿命，是有效治疗的标准方 案。由于手术难度大，死亡率高，6( 年来全球只有 ’((( 多 例。好的治疗中心手术死亡在 ’9以下。工作组建议国内 大区和省建立中心，集中收治 $%&患者，累积国人资料。严 格控制适应证，流出道压力阶差大于 ,( )) $*、青少年大于 ·’’·中华心血管病杂志 "((I 年 ’ 月第 +, 卷第 ’ 期! %J>1 K %3C<>@G，K31L3CB "((I，4@G# +, M@# ’ !" # $%% && ’(，有明显心功能不全者入选。（)）酒精消融。 通过冠状动脉导管，进入间隔分支，在分支内注入 $%%*乙 醇$ # ) &+，造成该血供区间隔心肌坏死。达到减缓和解除 流出道压差。由于其微创和相对安全，随着技术和操作熟 练，成功率增加，并发症降低。其主要并发症为即刻发生三 度房室传导阻滞。由于瘢痕引起的室性心律失常。酒精消 融适应证与外科手术相同。但下列患者不建议做消融治疗： ,% 岁以下，室间隔 )% &&以下，左室流出道压力阶差低于 "% && ’(，无心力衰竭的患者。（,）-./ 置入。资料显示 ’.0 猝死高危患者，尤其青少年和竞赛运动员，其恶性室性心律 失常是主要猝死原因。置入 -./，能有效终止致命性室性心 律失常，恢复窦性心律，使 1"* ’.0 高危患者生存。-./ 置入后，能有效改善心功能，缓解流出道梗阻。但 -./ 十分 昂贵，青少年 ’.0 置入后的长期监护和随访是另一个新问 题。’.0患者 -./置入前，要经过专家会诊，严格界定。装 置 -./的适应证：心脏骤停存活者，有家族成员猝死记录，恶 性基因型患者，晕厥，多形反复发作持续性室性心动过速，运 动时低血压。其他如终末阶段心脏酒精消融致恶性室性心 律失常，冠状动脉疾病，弥散性肥厚。排序越前，适应证越明 显。工作组建议在置入 -./前观察脑钠肽（234）水平，可作 为定量参照指标。（"）心脏移植，治疗有效和最后的选择。 受供体不足、经费过高、排斥反应等制约，不能普遍开展。 五、’.0的几个特殊问题 青少年、未成年 ’.0 患者处于高危猝死年龄阶段。已 存在 ’.0的青少年运动员，训练前未获诊断，他们极易在高 运动量训练时猝死。美国和欧洲对青少年运动员训练和 ’.0的问题已发布多个指南和建议，1%%" 年 5’5、5.. 专 家共识明确规定，一旦诊断 ’.0，青少年不得参加竞赛性体 育活动和训练。 我国已是世界体育大国和强国，千百万现职运动员，心 脏肥厚与猝死问题研究资料很少。工作组建议，可开展青少 年和运动员 ’.0 猝死的回顾性和前瞻性研究。现时参照 1%%" 年 5’5相关文件执行。 妇女 ’.0发病，临床及妊娠和分娩。美国和意大利两 个地区资料比较性别与 ’.0的临床，女性发病高于男性，猝 死和心力衰竭表现明显大于男性，终点时间相似。 生育期妇女诊断 ’.0前（6’.0成员）或后，面对婚姻、 妊娠、分娩后代的问题，国内缺乏可参考资料。依据国外较 大范围女性 ’.0患者妊娠的随访发现（$%% 例），猝死和死 亡率 $*，绝大部分患者能顺利完成妊娠和分娩。 工作组建议对无明显呼吸困难、缺血、心功能不全的女 性 ’.0患者不限制妊娠和分娩。妊娠前从病史、临床、心电 图、超声心动图及家族成员猝死记录等多方面估价其心脏结 构和功能状态，由心脏科随访。对 ’.0 患者本人和直系亲 属基因检测和筛查，努力找到已知和未知的相关突变位点。 按 6’.0 患者诊断和随访原则，产后对婴儿进行基因检测， 确定有无与父母或家族中相关突变基因。对未婚和已婚未 妊娠 ’.0 妇女及配偶确认某个突变基因后，建议用基因检 测、基因控制和试管婴儿技术优生优育，确认受精卵不含有 与父或母相同的基因突变。 （张寄南 惠汝太7 整理） 致心律失常性右室心肌病 致心 律 失 常 性 右 室 心 肌 病（ 899:;<:&=(>?@A 9@(:< B>?<9@AC+89 A89D@=&;=E8<:;，5FG.）又称为右室心肌病、致心 律失常性右室发育不良，是一种右室发育不良导致的心肌疾 病。$H!! 年 6=?<8@?> 等首次描述该病。5FG. 是一种以心 律失常、心力衰竭及心原性猝死为主要表现的非炎性非冠状 动脉心肌疾病，多见于青少年时期。患者右心室常存在功能 及结构异常，以右室心肌，特别是右室游离壁心肌逐渐被脂 肪及纤维组织替代为特征。5FG. 遗传和家族背景明 显［,"］。$HH"年 I’J在心肌疾病的分型中将 5FG. 列出， 作为心肌病的一类［$］。 一、病程 5FG.的患病率估计在 %K %1*至 %K $*之间，某些地区 的发病率较高（如意大利北部），在青年人群中男女患病率 之比约为 1K !L $，我国尚缺乏大样本流行病学资料［,M］。根据 长期的临床资料观察，将 5FG. 的病程发展分为四个时 期［,!］，即隐匿期（A=?A>8+>D E:8N>）：右室结构仅有轻微改变， 室性心律失常可以存在或不存在，突发心原性猝死可能是首 次表现，且多见于剧烈活动或竞争性体育比赛的年轻人群。 心律失常期（=B>9< 899:;<:&@8 E:8N>）：表现为症状性右室心律 失常，这种心律失常可以导致猝死，同时伴有明显的右心室 结构功能异常。右心功能障碍期（ (+=O8+ 9@(:< B>?<9@AC+89 D;NPC?A<@=?8+ E:8N>）：由于进行性及迁延性心肌病变导致症 状进一步加重，左心室功能相对正常。终末期（ P@?8+ E:8N>）： 由于累及左室导致双室泵功能衰竭，终末期患者较易与双室 扩张的 /.0混淆。左室受累与年龄、心律失常事件及临床 出现的心力衰竭相关，病理研究证实大多数患者均存在不同 程度左室内脂质纤维的浸润现象。 二、病因及发病 5FG.常表现为家族性，家族性发病约占 )%* # "%*， 由于疾病常常无临床症状，因此需要亲属接受心血管系统的 检查以排除家族史，避免得出散发的错误结论［,Q］。家系研 究已经证实 H 种不同的染色体显性遗传与本病相关，已确定 " 种基因突变与 5FG.发病相关，突变位点及基因见表 )。 表 !7 5FG.突变位点及基因 5FG.类型7 7 7 7 染色体定位 基因7 7 7 5FG.$ $,R1)S1, TU6!S) 5FG.1 $R,1S,) FVFS1 5FG.) $,R$1S11 ——— 5FG., 1R)1K $S)1K ) ——— 5FG." )E