阿尔茨海默病1

第六节 阿尔茨海默病和相关疾病 第六节 阿尔茨海默病和相关疾病 一、痴 呆 【概述】 痴呆(dementia)是一组以多种认知功能缺陷(multiple cognitive deficit)为特征的活动性临床综合征，其程度足以影响患者的职业和社会活动。痴呆可以是单病因，也可以是多病因的。因病因和发病机制的不同，这些认知和非认知功能障碍或紊乱的诸多症状和体征也将以不同的顺序和组合出现，并构成不同的临床综合征。痴呆的病程和预后因病因不同而异，进行性或静止性，也可以有所缓解。 【病因】 (一)神经变性性痴呆 (neurodegenerative dementias) 1．Alzheimmer型痴呆。 2．额颞叶变性(frontotemporal lobar degeneration)或Pick复合体。 3．Lewy体痴呆。 4．后皮质痴呆。 (二)神经变性性疾病伴发痴呆 1．帕金森病。 2．Huntington病。 3．皮质-基底节变性。 4．肌萎缩侧索硬化-痴呆。 (三)血管性痴呆 (四)继发于其他疾病的痴呆 1．常见病 正常颅压脑积水；颅脑外伤；脑瘤；缺血和缺氧性脑病；感染性疾病，包括慢性脑膜炎、结核、真菌、寄生虫；HIV感染；Prion病如Creutzfeldt-Jacob病和新变异型CJD；神经梅毒；Whipple病；Lymc病；内分泌疾病，包括甲状腺功能低下、甲状旁腺和垂体疾患以及胰岛细胞瘤；营养缺乏，包括Vit12缺乏、叶酸缺乏、Vit B1缺乏；代谢性疾病，电解质紊乱、肾功能和肝功能衰竭；Wilson病；胶原-血管炎，系统性红斑狼疮；颞动脉炎；风湿性血管炎；类肉瘤；肉芽肿性血管炎；肺疾患和其他，如梗阻性睡眠呼吸暂停综合征；慢性梗阻性肺疾患；边缘叶脑炎；放射诱发痴呆；透析性脑病等。其中甲状腺功能低下和Vit12和叶酸缺乏应作为常规检查予以排除。 2．致痴呆物质诱发的持续性痴呆(substance-induced persistjng dementia)主要有下列三类：①药物：抗癫痫药、镇静药、安眠药、抗焦虑药和鞘内注射氨甲蝶呤(methotrexate)。②中毒：CO中毒、甲苯、铅中毒、汞中毒、有机磷杀虫剂中毒和工业溶剂和粘合剂中毒。③酒精。 3．精神性假性痴呆 主要为抑郁症，抑郁症可表现为假性痴呆与AD混淆，造成诊断困难，而AD的非认知功能障碍最常见的表现就是抑郁，二者的鉴别诊断更加困难。 【临床表现】 (一)一般症状 1．认知功能缺陷 表现为： (1)记忆障碍：是突出的早期症状，特别是Alzheimer型痴呆，患者多表现为顺行性和逆行性两种形式的遗忘，难以确定两者出现的先后。常见的表现是遗失有价值的物品(如钱包、钥匙和手机等)，忘记在炉火蒸煮的食物，忘掉约会和最近发生的事件，不能记起年、月、日甚至季节，在熟悉的环境中迷失。晚期记忆障碍甚至忘却职业技能、学识、生日，不认识家庭成员。甚或忘掉自己的姓名。 (2)言语障碍或失语：可表现为人或物的命名困难。言语变得不明确或空洞，语句枯涩冗长，迂回累赘，过度使用一些不明确的虚词和代词。言语的理解、写和复述障碍也常出现。晚期患者变得缄默少语，或言语蜕变，特征为模仿言语(echohlia)，模仿听到的一切声音或重复言语，再三重复昕到的声音或语句。 (3)失用：是指患者的理解力正常，在无运动和感觉障碍的情况下，患者不能执行运动活动操作，其表现为意念性失用，患者不能以手势模拟使用器具(如梳头动作等)或操作已知的动作(如摆手、再见)。也可表现为穿衣、绘画和烹调等障碍。另外可要求患者作技巧运动操作，如刷牙、模拟画两个交叉的五角形、拼凑积木、用火柴棒摆一图形，以检测空间构造能力。 (4)失认：患者视力正常，但丧失认识物件(如椅子和铅笔)的能力。逐渐进展至不能认识家庭、亲人，甚或镜子中患者自己的映影都不能认识。同样也可出现触觉失认，患者不能单靠触觉辨认放在手中的物体(如硬币或钥匙)。 (5)执行能力(executive functioning)紊乱：是指在执行较复杂的任务或完成较复杂的行为活动时的紊乱。任务的实施运筹和操作等多种能力配合方能得以实现的能力紊乱，这包括抽象思维、设计规划、创始启动、序贯运作、监测校正和终结等能力。抽象思维障碍患者表现为难以处理新事物，生活中避免需要新的和复杂信息的工作和活动。 (6)诊断认知功能障碍程度的要求：认知功能障碍必须达到下列程度方可诊断痴呆：①上述这些认知功能障碍必须严重影响到患者的日常、社会和职业活动功能，如上学、工作、采购、穿衣、淋浴、处理钱财和其他日常活动。②其认知功能衰退必须低于原有水平方可诊断。 2．非认知功能障碍 (1)空间认识障碍：表现为空间定向，如地点和所在位置辨认障碍，以及难以执行空间认识的活动。 (2)判断和预见能力障碍：患者对自己的记忆力和其他认知功能障碍及其预后认识不足或不自知。可表现为患者不切实际地过高估自己的能力或地位；在行为和工作中作出与自己智能、学识、技能、物力和财力以及职务、社会地位和身份等不相符的行为和活动。 (3)脱抑制行为：包括不合时宜的过度诙谐和开玩笑，忽略个人的仪表和卫生，对生人表现出不适当的过度亲密，忽视社会和职业传统习成的规则、法规和礼貌，特别见于额颞叶痴呆。 (4)言语、步态和运动：痴呆患者可有步态运动异常，经常跌倒。言语含糊不清，锥体外系和锥体系症状和体征，特别见于血管性痴呆、Lewy体痴呆以及帕金森病、ALS合并的痴呆。 (5)精神和行为障碍：精神和行为障碍是痴呆的突出症状。常见的症状有焦虑、抑郁、情绪障碍、精神和行为异常。精神异常包括幻觉，妄想中以被迫害妄想最多见．一些患者于晚间表现激动或其他行为异常变得特别严重，称为“日落”现象。行为异常变异很大，包括游荡、激动、躁动不安、攻击行为，多为无正当理由的言语行为或行动攻击并骚扰他人，病态搜寻和聚藏有价值的或无价值的物件，从货币和纸张到废弃的饮料瓶罐以及炉灰等不一而定。此外，还可有饮食和性行为异常以及睡眠紊乱。 3．谵妄 痴呆患者常出现谵妄。若痴呆症状只出现在谵妄过程中，则痴呆的诊断不能成立，但谵妄可在先已存在痴呆患者中附加出现，这种共存情况在诊治中须倍加注意。 (二)病程 痴呆按其病因不同可能为进行性、静止性和逐渐改善性。如典型的Alzheimer病多隐袭起病，病程呈进行性恶化。血管性痴呆发病更急，病程呈阶梯式恶化，不可逆性。继发于其他疾病的可逆性痴呆，其病程及预后则取决于其病因和病理性质以及严重程度、有效治疗的可利用性和及时性。患者丧失生活能力和残废水平，更取决于家庭和社会的支持度。晚期患者完全忘却自己所处的环境，需持续全面照料才得以维持生存，极易遭受外伤等意外和感染的侵犯，并易导致死亡。 【诊断标准】 根据ICD-l0和DSM-Ⅳ，痴呆的临床诊断标准见表3-11。 表3-11痴呆的诊断标准 1．多种认知功能缺陷 (1)记忆力障碍(顺行和逆行性记忆障碍) (2)一种或几种其他认知功能缺陷：如失语、失用、失认、运筹和运作能力(executive functioning) 缺损等(如、组织、程序性和抽象思维) 2．认知功能缺陷的程度严重影响和羊扰了社会或职业功能和日常生活。认知功能缺陷是相对于先前的功能水平显示出的下降而言 3．认知功能缺陷呈进行性恶化，至少需有6个月的病程 4．无神志障碍 5．认知功能缺陷不只出现在谵妄状态肘，若与谵妄并存，于谵妄恢复和消失后认知功能障碍仍持续存在 二、阿尔茨海默病 【概述】 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是原发性神经变性性痴呆中最常见的一种类型，称为阿尔茨海默型神经变性性痴呆(neurodegenerativedementia of Alzheimer’s type)，简称阿尔茨海默病。 AD的患病率随年龄增高而增加,65岁人群的发病率为每年0．5％，85岁以后为8％。世界范围约l 500万人受累。遗传性AD多于60岁以前发病，证实是淀粉样前身蛋白基因突变和早老素(presenilin)1和2基因突变所致；而散发性AD和某些家族性AD发现有4种载脂蛋白E(apolipoprotein E)的变异型。 淀粉样β-蛋白(amyloid β-protein，Aβ)聚集被认为是AD发病机制的核 心，特别是Aβ42胁(具有42个氨基酸长度)因其能形成不溶解的毒性细纤维， 集聚后形成具有神经毒性的β-褶薄片结构，构成神经突斑的中心核，是AD发 病机制的重要物质基础。 【临床表现】 AD隐袭发病，呈进行性恶化病程。记忆障碍是AD早期和最突出的症 状，特别是近记忆障碍出现最早和严重，顺行性和逆行性两种形式的遗忘皆可 出现,难以确定两者出现的先后。常见的表现是遗失有价值的物品(如钱包、 钥匙和手机等)，忘记在炉火蒸煮的食物，忘掉约会和最近发生的事件，不能 记起年、月、日甚至季节，在熟悉的环境中迷失。晚期记忆障碍甚至忘却职业 技能、学识、生日，不认识家庭成员，甚或忘掉自己的姓名。 在记忆障碍的基础上，于几年内逐渐出现痴呆的患者可有其他认知功能、 非认知功能障碍，精神和行为障碍，如失语、失用和失认。运筹和执行功能障 碍也是早期症状，患者不能完成多步骤的运作(如料理钱财、平衡账目、采购 和准备每日饭食等)。疾病中后期出现明显的精神和行为紊乱，使病情复杂， 严重影响患者的生活质量，并更加难以护理。患者还可出现睡眠和性行为障 碍、尿失禁、步态和运动紊乱。疾病过程中易出现谵妄状态，造成诊断和治疗 困难。病程后期也可见癫痫发作和肌痉挛。最终变得缄默和卧床不起，多因夹 杂其他疾病而死亡。病程平均8～10年。 【诊断要点】 (一)临床诊断程序 1．筛选诊断 从疑有记忆等认知障碍的患者中筛选出确有认知功能障碍 的部分患者。 2．痴呆综合征的诊断 确定筛选试验诊断有认知功能障碍的患者是否属 于痴呆综合征。 3．排除诊断 排除可出现痴呆症状的其他神经系统或全身系统疾病，以 及药物和中毒引起的痴呆(继发性或可逆性痴呆)。 4．原发性痴呆类型的鉴别诊断 主要有神经变性性痴呆(如额颞痴呆和 Lewy体痴呆)；神经变性性疾病伴发的痴呆(如帕金森病、亨廷顿病、皮质- 基底节变性和肌萎缩侧索硬化-痴呆综合征等)，以及血管性痴呆。新确定或发 现的疾病，如神经细丝包涵体病(neurrofilament inclusion body diseas)、遗传 性弥散性白质脑病伴球状小体(hereditary diffuse leucoencephalopathy with spheroids)和后皮质痴呆。 5．阿尔茨海默病的诊断 AD的确诊只有靠脑组织病理学检查，临床诊断 的可信度只能达到“可能性AD”的水平。 (二)临床诊断标准和工具量表 1．筛选诊断 最常用的是简易精神状态量表，简称为MMSE。 2．痴呆的诊断 最常用的是ICD-l0和DSM-Ⅳ合并的临床诊断标准。 3．排除诊断 排除其他系统疾病和器质性脑疾病。患者必须有详尽和可 靠的病史、详细的体格检查、神经系统检查和常规化验检查，并应进行X线 胸片、脑电图、心电图和头颅CT和MRI检查。此外，还应按患者的具体情 况进行其他化验室、影像学和其他检查，用以排除继发性痴呆。 (三)痴呆类型的鉴别诊断 1．与其他原发性神经变性性痴呆的鉴别诊断 不同神经变性性痴呆的临 床诊断都是依靠各自特有的临床表现。掌握每种痴呆综合征的诊断标准是临床 鉴别诊断的唯一手段。 (1)与额颞叶变性的鉴别：额颞叶变性(frorntotemporal lobar degeneration， FTL D)主要有三种类型：行为-执行障碍FTD(behavioral-dysexecutive FTD)，进 行性不流畅失语(progressive nonfluent aphasia)和语义痴呆(semantic dementia)。 其诊断标准如表3-12。 (2)与Lewy体痴呆的鉴别：掌握DLB的临床诊断标准是鉴别的关键 (表3-13)。 2．与血管性痴呆的鉴别诊断 血管性痴呆应属于继发性痴呆，但因其多 见，故习惯上被视为痴呆的一种独立类型。血管性痴呆的概念、范畴和诊断标 准尚无满意和统一的意见，所以最近提出“血管性认知功能障碍”一词替代血 管性痴呆，用以消除血管性痴呆原有的不足和矛盾。鉴别AD与血管性痴呆有 Hachinski缺血量表可资利用。 表3-12额颞叶变性(FTLD)诊断标准 行为-执行障碍FTD 进行性不流畅失语 语义痴呆 临床表现 神经心理学表现与诊断一致 构造影像学表现与诊断一致 功能影像学与诊断一致 人格和行为改变造成社会人际行为障碍，伴有情感迟钝，洞察力丧失，无明显的顺序性遗忘 突出的执行缺欠，相对保留学习和长期回忆，相对保留视觉空间功能 前颞叶和（或）前额叶局限性皮层萎缩，对称或不对称 局灶性额叶和（或）颞叶对称或不对称的低灌注 突出的表达性言语困难，特征为不流畅失语，言语迟疑，找字困难，言语困难，言语失用，因素性错语（phonemic paraphasias）和语法缺失，无明显的顺行性遗忘 在口语和命名时，突出的自发性言语缺陷，相对保留学习和长期回忆的功能，相对保留视觉空间功能 前颞叶和（或）前额叶局限性皮层萎缩，左侧比右侧明显 局灶性额叶和（或）颞叶低灌注，左侧比右侧明显 突出的词汇丧失和命名不能，在流利的言语中影响言语的表达和对字义的理解，无明显的顺序性遗忘 突出的命名困难和语义（semantic）知识障碍，相对保留学习和长期回忆的功能，相对保留视觉空间功能 前颞叶局限性皮层萎缩，左侧比右侧明显 局灶性额叶和（或）颞叶低灌注，左侧比右侧明显 表3-13修改的DIJB临床诊断标准(2005) 中心的临床表现(central feature)(诊断可能和可疑DBL所必需的表现) 痴呆：进行，性认知功能下降，其程匪足以干扰正常的社会或职业功能 突出或持续记忆障碍，不一定发生在早期，但随病情进展一般明显 检查发现的缺陷有注意、执行功能和视空间能力障碍，可特别突出 核心临床表现(core features) (2个核心表现足以诊断为可能DBL，1个核心表现诊断为可疑DBL)波动性认知功能障碍，伴有突出的注意和警觉变异 反复-性视幻觉，典型为成形和详细 帕金森综合征的自发性临床表现 参考临床表现(Suggestive features) (存在1个或多个核心症状时，再有1个或多个参考表现 就可诊断为可能DLB。无核心表现时，1个或多个参考表现可诊断为可能DLB。单独参考 表现决不能诊断为可能DLB) REM睡眠行为疾病(REM sleep behavior disorder) 严重的抗精神病药物敏感(severe neuroleptic sensitivity) SPECT或PRT影像学证实基底节的多巴胺转运蛋白(dopamine transponor)摄取低下，支持临床表现(一般存在，但无诊断的特异性) 反复跌倒和昏厥 暂时性，不能解释的意识丧失 严重的自主功能障碍，如体位性低血压、尿失禁 其他性质的幻觉(视幻觉外) 系统性错觉 抑郁 CT/MRI显示内侧颞叶结构相对保持完整 SPECT/PET灌注扫描显示全部低摄取和枕叶低活动 异常(低摄取)MBG心肌闪烁扫描 EEG显示突出的慢波活动，伴颞叶暂时性尖波 诊断DBL不应有的表现 存在脑血管疾病的证据，如局限性体征或脑血管的影像学证据 存在其他躯体疾患或脑疾病，足以部分或全部解释临床表现 于痴呆严重阶段首次出现帕金森综合征 症状的时间顺序 在帕金森综合征(若存在)发病前或同时出现痴呆，必定应诊断DLB 帕金森病痴呆(Parkinson disease dementia,PDD)的名词应只用于描述发生于很多确定的帕金森病的情况下 临床实际上应当使用最适于临床情况的名词，应用基因名词如Lewy体(LB)病也常有帮助 为研究目的应将咖和PDD区别开来，出现痴呆和帕金森综合征间隔现存的1年期限规定，仍适用于诊断DLB;采取其他时间期限规定只会使资料库和对比性研究混乱 在其他包括临床病理研究和N临床试验研究的情况下，DLB和PDD两种临床显型可一起考虑分类为LB或α-突触蛋白病(alpha-synucleinopathy ) 注：M1BG(123I]metaiodobenzyl guanidine,[123I]M1BG)心肌闪烁扫描（myocardial [123I]M1BG scintigraphy)：有该检查可查出DBL的早期交感神经系统紊乱．为区别DLB和Alzheimer型痴呆提供有用的诊断信息。强调心交感神经紊乱可改善DBL和DAT的差别 (四)AD的诊断标准和诊断可信度的分级 AD最后诊断的常用量表有以下两个，量表合并使用会使诊断的准确率更 高，即或这样，若无病理组织学证实，单靠临床资料诊断的可信度只能达到 “可能AD”的程度。 1．DSM-Ⅳ的AD诊断标准(表3-14)。 表3-14 AD的DSM-Ⅳ诊断标准 1．多种认知功能障碍 (1)记忆障碍(顺行和逆行性记忆障碍) (2)至少下列一项认知功能障碍： ①失语(言语紊乱) ②失用(运动功能完整，但不能执行有目的的运动活动) ③失认(感觉功能完整，但不能认识或识别物体) ④操作和执行功能障碍(如计划、组织、程序性推理和抽象思维) 2．1项中(1)和(2)条的认知功能缺损程度足以影响和干扰社会或职业活动，认知功能缺陷是相对于先前的功能水平显示出的下降而言 3．认知功能障碍不是发生在谵妄状态期间。若与谵妄并存，于谵妄恢复和消失后认知功能障碍仍持续存在 4．病程特征为隐袭起病，认知功能呈进行性恶化 5．认知功能缺陷(1项)不是由于下列疾患： (1)其他能造成记忆和认知功能进行性减退的中枢神经系统疾患：脑血管病、帕金森病、亨廷顿病、硬膜下血肿、正常颅压脑积水和脑瘤等 (2)可造成痴呆的系统疾患：甲状腺功能低下、VItB：z或叶酸缺乏、烟酸缺乏、高钙血症、神经梅毒、HIV感染等 6．认知功能缺陷(1项)不能用精神障碍和疾患解释，如抑郁症和精神分裂症 2．NINCDS／ADRDA的AD诊断标准(表3-15) 表3-15 AD的诊断标准(NINCDS／ADRDA) 诊断力度 诊断所需的条件 可能AD (一)必须具备的条件 1．痴呆(综合征) 首先由临床检查建立痴呆的诊断，再由MMSE等筛选检查证实最后由神经心理测验确定痴呆的诊断(不是AD的诊断) 2．认知功能障碍 至少有两方面的认知功能障碍(如言语或感知) 3．进行性恶化 记忆功能和其他认知功能的进行性恶化 4．无意识障碍 5．发病年龄 介于40～90岁之间，常见于65岁以后 6．能排除可以造成痴呆的其他脑和系统疾病 (二)支持诊断“可能AD”的条件(但不作要求) 1．特定的认知功能障进行性恶化诸如言语(失语)、运动技能(失用)和感知功能(失认) 2．日常生活能力受损，行为模式的改变 3．相似疾病的家族史 4．实验室检查结果符合该病诊断的有： (1)常规腰穿检查正常 (2)脑电图检查正常或发现有非特殊性改变，如慢波活动 5．CT连续检查有进行性脑萎缩，MRI发现颞叶萎缩 (三)符合诊断“可能AD”的条件(不在排除之列) 1．进行性病程中暂时停滞阶段 2．伴发下列症状：抑郁、失眠、尿失禁、错觉、妄想、幻觉、对微不足道的事件出现的骤然极度超常的语言、情感或躯体反应暴发(catastrophic outbursts)、性行为异常和体重减轻 3．疾病晚期一些患者出现其他神经系统异常，诸如肌张力增高、肌阵挛、步态紊乱 4．疾病晚期出现癫痫发作 5．头颅CT正常(与年龄相符) (四)排除诊断“可能AD”的条件 1．突然卒中样起病 2．病程早期出现局限性神经系体征，如偏瘫、感觉缺失、视野缺失和共济障碍 3．发病时或疾病极早期出现癫痫发作或步态紊乱 可疑AD 具有痴呆综合征的表现，也能排除可出现痴呆的其他神经系统疾病、精神和系统性疾病，但是： 1．其起病方式、临床表现或病程存有变异 2．存有可造成痂呆的第二个系统或脑疾病，但被证实它不是痴呆的病因 3．当只有进展恶化的单一严重认知功能障碍且能排除其他病因时，可疑AD的诊断只能用于科研目的 确诊AD 符合以上“可能AD”的临床诊断标准且需活检或尸检脑组织的病理组织学证实 【治疗及原则】 (一)社会心理治疗 AD治疗的基础和关键是提高全社会对AD疾病的正确认识，不要寄希望 于任何药物防止AD的发生和根治AD。首先应消除痴呆是老龄的必然现象的 错误认识，更应消除对“老龄的歧视”(agism)，随着社会经济的发展应逐步 改善对老年人的社会保障，改善老人的生活和医疗条件，做到老有所养。 对轻症患者应加强心理支持和行为指导，重症患者丧失独立生活能力应加强护 理，保证营养，避免并发病和伤害。提高社会和家庭对痴呆患者的重视，支持 和关怀是治疗的关键。 (二)改善症状的药物治疗 1．乙酰胆碱酯酶抑制剂(抗乙酰胆碱酯酶制剂) 胆碱能增强治疗 (cholinergic augmentation therapy)或胆碱能替代治疗是基于胆碱能假说，认 为胆碱能投射系统的神经元丧失造成脑乙酰胆碱活动减低是AD认知功能障碍 的主要原因。曾试用多种增加脑胆碱能活动的药物，但被确实证实临床有效且 无严重不良反应的只有胆碱酯酶抑制剂(AchE)。 (1)安理申、艾斯能和加兰他敏：该三种药经过系统和规范的I临床研究， 被证实确有临床疗效而且安全性高。该三种乙酰胆碱酯酶抑制剂的疗效相似， 皆无任何严重不良反应。不同患者对不同制剂的反应可有所差异，凡遇患者对 某一制剂无效时，更换另一制剂仍可有效，且无须间隔以“清洗期”。它们的 使用剂量和方法尚有不同之处，见表3 -16。 表3-16安理申、艾斯能和加兰他敏的使用剂量和方法 药名 剂量 用药次数 增量调整 作用受体 混合型痴呆 不良反应 安理申 5-10mg/d 每日1次 两步调整（间隔4周） M + 恶心，腹泻，失眠，呕吐 艾斯能 6-12 mg/d 每日2次 逐步增量 M + 恶心，腹泻，呕吐体重下降 加兰他敏 6-24 mg/d 每日2次 逐步增量 M+N 待定 恶心，腹泻，呕吐体重下降 注：①增量调整(titration)：指从小剂量开始用药，以后剂量递增直至显效或能耐受的极限； ②M代表毒蕈碱受体，N代表烟碱受体(nicotinlc R) (2)其他乙酰胆碱酯酶抑制剂：我国被批准用于临床的乙酰胆碱酯酶抑制 剂还有石杉碱甲(huperzine A)，0．2mg，每日2次。 2．美金刚(memantine) 为谷氨酸NMDA受体拮抗剂，临床试验证实 20mg／d口服对中度和重度AD患者有改善症状的作用，且耐受性好；若与乙 酰胆碱酯酶抑制剂合用，则可增加后者的疗效。 (三)抗Aβ免疫治疗 1．主动免疫治疗 美国和欧洲应用Aβ42(AN-1792)和T辅助物1(T helper 1)为辅佐剂(QS-21)，在轻度和中度可能性的AD患者主动免疫治疗 临床试验，虽结果显示免疫成功，但因部分患者出现亚急性无菌性脑膜脑炎和 死亡而中断试验。 2．被动免疫治疗 最近发现人免疫球蛋白(IVIgG)治疗能降低AD患者 脑脊液中的Aβ浓度和改善认知功能，但其确切的疗效和耐受性尚有待进一步 的临床研究证实，目前不推荐常规用于临床。 (四)性激素 雌性激素和雄性激素(睾酮)在预防、延缓和治疗AD的价值已被否定。 近期临床研究证实长期联合应用雌激素和孕激素不只无效，反而使痴呆的危险 性增倍，此外还增加心肌梗死、卒中、肺栓塞和乳癌的危险性，不推荐使用。 由于海马萎缩和下丘脑-垂体-肾上腺轴的活动增高，应用孕激素和糖皮质激素 拮抗剂合剂(nifepristone，RU486)治疗AD的临床试验也未证实其疗效。脱氢 雄甾酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)被称作超级激素(superhormone)， DHEA和其代谢产物一起被称作DHEAS，通过睾酮、雌二醇(estradiol)和其他 代谢产物起作用，曾被认为有预防和治疗癌瘤、心脏病、艾滋病、肥胖、糖尿病、 性欲减退和AD的效果，最近临床研究证实DHEA对改善AD患者的认知功能和 疾病的严重性皆无效，对AD的抑郁症状也无效。选择性雌激素受体调质 (modulator)制剂雷洛昔芬(raloxifene)60～120mg／d长期服用3年，无改善认知 功能的效应。 (五)精神行为障碍的治疗 1．当患者出现精神、行为、情感、情绪障碍和睡眠时应正确评价，查明 原因或诱因，进行社会环境和心理治疗与药物治疗相结合。 2．抗精神药物的应用 痴呆患者抗精神药物应用的临床研究较少，尚无 常规可循的指导原则或方案。但在选用抗精神药物时必须个体化，特别应考虑 到所选的抗精神药物对认知功能有无影响；是否会加速或恶化病情；所选用药 物和患者正使用的抗痴呆药物和其他药物(如心血管药物)的相互作用有无， 以及因此可能产生的相互疗效的影响和不良反应。如选用抗胆碱能作用较小的 抗精神药物较为理想，三环类药物在这方面的不良反应较大，使用时应慎重。 另外，AD是年龄依赖性疾病，对老年患者还应注意其药代动力学和对药物反 应的特点，如老年患者多肥胖以及肾排泄药物能力低下，这在选用药物种类、 剂量、调整剂量和观察不良反应上应予特别注意。 三、血管性认知功能障碍 【概述】 血管性认知功能障碍(vascular cognitive impairment，VCI)传统称为 “血管性痴呆”(vascular dementia，VaD)，应用VCI替代VaD则包括所有血 管病因造成的认知障碍疾病谱，从“脑高危阶段”到中度和严重的痴呆；既包 括单纯血管因素的痴呆，也包括合并有血管病变和因素的其他类型痴呆。而 VaD名称则保留为VCI的一个主要亚型。 【病因与分类】 (一)造成VCI和VaD的常见病种或分类 1．缺血性 (1)腔隙疾病； (2)多发性梗死型(大血管)； (3)Binswanger病； (4)分水岭缺血； (5)关键部位梗死； (6)缺血缺氧性脑病； (7)淀粉样血管病； (8)脑动脉炎(血管炎)； (9)CADASIL (10)皮质下小动脉病； (11)其他。 2．出血性 (1)脑实质内出血； (2)蛛网膜下腔出血； (3)脑血管畸形； (4)脑微出血(microbleedings，MBs)； (5)其他。 (二)VCI的临床分类 VCI可分为三种类型： 1．CIND型 称为无痴呆的血管认知功能障碍或血管性CIND(vascular cognitive impairment，no dementia or vascular CIND)，简称CIND，也可认为 是轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)的血管性亚型。 CIND和MCI不是“疾病”状态。其定义为： (1)存在认知功能障碍，但轻微，不足以干扰职业、社会和日常生活，未 达到诊断痴呆的程度。 (2)认知功能障碍多为局限性，而全半球(global)性的认知功能障碍 (如记忆障碍等)少和轻(区别于AD)。 2．VaD型 血管性痴呆(vascular dementia，VaD)。 3．混合性痴呆(mixed dementia) 也称作Alzheimer病伴有血管成分 (AD with a vascular component)。除VCI和AD混合型最常见外，也可见 VCI与其他类型的神经变性痴呆的混合型。 目前讨论最多的是VaD实际上临床上见到的痴呆患者多是混合型痴呆； 而从防治角度来讲，最应受到重视的是CIND。 【临床表现】 VCI和AD的最大区别是临床表现不只局限于认知功能障碍(痴呆)， VCI的临床表现还应包括：①认知功能障碍；②神经系统局限性症状和体征； ③血管性危险因素；④特征性的实验室和影像学检查发现。 (一)认知功能障碍 1．CIND型认知功能障碍轻微，不足以干扰职业、社会和日常生活，不符 合痴呆的诊断标准。 2．VaD型的典型血管性认知功能障碍特征为发病突然，呈阶梯式进展 病程，首发和突出的认知障碍多不是记忆障碍等全半球性认知功能障碍，多为 局限性皮质性认知功能障碍，如失语、失用、失认和空间定位障碍等。原先称 作多发梗死(multi-infarct dementia，MID)的是这类认知功能障碍的典型代 表。 某些VaD亚型可表现为隐袭起病和缓慢进展的病程，难以与AD区别， 如皮质下小血管病(subcortical small-vessel disease)，占VCI的36%～83%。 3．混合型的认知功能障碍 临床表现为AD的典型症状，但同时有明显 的脑血管病症状、体征或影像学表现。 (二)神经系统局限性症状和体征 存在局限性神经系统症状和体征，是区别于其他类型痴呆的主要标志。按 所患脑血管疾病的不同性质、定位和继发性病损，可出现不同的神经系统症状 和体征，以及因此造成的生活功能障碍，其严重程度和认知障碍不成正比。如 患者的认知障碍虽轻，但常有程度不同的生活功能障碍，影响日常生活能力， 如操持家务、处理钱财、梳洗打扮、穿衣进食，并常有尿失禁。这是影响预后 的主要因素。 (三)血管性病变的影像学表现 出血性和缺血性症状性脑血管病的影像学表现，以及无症状的血管性病变 表现。最常见和重要的是脑皮质下白质病变(白质疏松)、元症状脑梗死、脑 做出血等。 (四)血管危险因素 VCI的血管危险因素有： 1．不可干预因素 老龄、种族、性别。 2．动脉硬化相关因素 高血压、吸烟、心脏病、糖尿病、高血脂、高半 胱氨酸血症、绝经期。 3．非动脉硬化因素 基因、血流动力学改变、嗜酒、阿司匹林的应用、 精神应激状态、职业暴露化学药品、社会经济因素。 4．卒中相关因素 部位、病变的数目、白质病变以及脑组织丧失的体积。 5．其他 运动、饮食(鱼)、肥胖和夜间睡眠呼吸暂停综合征。 【诊断要点】 (一)诊断 临床诊断VCI有两个途径，一是患者或家属主诉有认知功能障碍，二是 从卒中患者中发现有无认知功能障碍。二者都应按诊断痴呆的程序进行。 1．VCI的筛选(痴呆)手段 最常用的是MMSE量表。 2．VCI的初步诊断 Hachinski缺血量表(HIS)筛选。筛选出的VCI患 者，其假阳性率高达21％～58％。故不宜单独用作筛选VCI患者之用，为此 目的可加用专为诊断VCI的专用标准。 (二)诊断标准 1．CIND亚型 (1)认知功能障碍轻微，不符合痴呆的诊断标准，即认知障碍未达到影响 职业和社会生活的严重程度。 (2)应确定认知功能障碍有血管性病因(临床和影像学)。 (3)具体量表可使用MMSE和CDR。 2．VaD亚型 因VaD的类型、病因和临床表现繁多和不肯定，很难设立 VaD的总诊断标准，为不同目的常用的VaD诊断标准有DSM-Ⅳ诊断标准 (表3-17)、NIND-AIREN标准(表3—18)和ADDTC标准(表3-19)，但都 有其局限性，相对符合率不高。DSM-Ⅳ诊断标准：实际上它只是MID亚型的 诊断标准，只适用于M1D。 3．混合型 符合AD的诊断标准，但还存在血管性临床表现或影像学表 现。 表3-17 DSM-Ⅳ的VaD(多发梗死性痴呆)诊断标准 1．多种认知功能障碍 (1)记忆障碍(顺行和逆行性记忆障碍) (2)至少下列一项认知功能障碍： 1)失语(语言紊乱) 2)失用(运动功能完整，但不能执行有目的的运动活动) 3)失认(感觉功能完整，但不能认识或识别物体) 4)操作和执行功能障碍(如计划、组织、程序性推理和抽象思维) 2．1项中(1)和(2)条的认知功能缺损程度足以影响和干扰社会或职业活动，认知功能缺陷是相对于先前的功能水平显示出的下降而言 3．认知功能障碍不是发生在谵妄状态期间。若与谵妄并存，于谵妄恢复和消失后认知功能障碍仍持续存在 4．局限性神经系统症状如深腱反射亢进、足蹁反射伸性、假性廷髓麻痹、步态异常、肢体瘫痪或影像学脑血管疾病的证据，如累及皮质和皮质下白质的多发梗死 5．认知功能缺陷(1项)不是由于下列疾患： (1)其他能造成记忆和认知功能进行性减退的中枢神经系统疾患：帕金森病、亨廷顿病、硬膜下血肿、正常压力脑积水和脑瘤等 (2)可造成痴呆的系统疾患：甲状腺功能低下、VltB12或叶酸缺乏、烟酸缺乏、高钙血症、神经梅毒、HIV感染等 6．认知功能缺陷(1项) 不能用精神障碍和疾患解释，如抑郁症和精神分裂症 表3-18 NINDS-AIREN的VaD诊断标准(简化) 1．痂呆 记忆力丧失和至少其他另外两项认知功能丧失，其程度足以干扰日常正常生活能力 2．存在脑血管疾病，具有 (1)局限神经系统体征 (2)脑血管疾病影像学证据(可能是大或小血管梗死、认知功能关键部位的单发梗死或弥散和广泛的白质病变) 3．痴呆和脑血管疾病有关，条件是： (1)时间关系(3个月内) (2)突然发病和阶梯样病程 4．符合诊断的临床表现 (1)早期步态紊乱 (2)走路不稳和经常摔倒史 (3)早期尿失禁 (4)假性延髓麻痹 (5)人格和情绪改变 表3-19 ADDTC的VaD诊断标准（简化） 1．痴呆 认知功能障碍为记忆力障碍，这是必备条件，需有病史和规范的神经心理量表测定确定为痴呆 2．把VaD分为确诊、可能和可疑三级，与NINCDS/ADRDA诊断基本一致 (1)适合多种目的，如流行病学、药物临床试验临床的应用为首选 (2)“可能VaD”的诊断标准：设诊断标准、支持诊断、符合诊断、不支持也不反对诊断和怀疑诊断五项 (3)VaD的诊断标准包括：痴呆，由病史、神经系统体征和(或)影像学发现能证实有2个或更 多的梗死，或是单个梗死，但和痴呆发病有明确的时间关系；还需有CT或MRI证实的至少1个幕上梗死 (4)反对诊断“可能VaD”的没有影像学支持的超皮质芙语和无中枢神经系统症状和体征的认知功能障碍 (5)“可疑VaD”标准中严格Binswanger综和征(没有多发梗死)的诊断，必须包括早期尿失禁或步态系乱、血管危险因素和影像学广泛白质病变 (6)“确定VaD”除临床诊断外，必须有病理多发梗死的证据 (7)此外，还列有混合性痴呆诊断标准 (8)用于研究的标准：为研究的目的，还必须按梗死的特征表现分型，如： 定位：皮质、直质、脑室周围、基底节、丘脑 大小：体积 分布：大、小或微血管 严重性：慢性缺血，梗死 病因：栓塞，动脉粥样硬化，动脉硬化，脑淀粉样血管病，低灌注 其他：按研究的特殊目的添加 【治疗方案及原则】 (一)病因治疗 VCI是多种血管性疾病所造成，在诊断VCI的同时应查清病因，给予相 应的治疗，VCI常由两个以上病因所致。 (二)认知障碍的治疗 采用治疗AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂，安理申对VCI也有效。 (三)预防治疗 VCI患者多有数种血管危险因素，应给予相应的处理。 治疗的关键是早期治疗，CIND阶段发现患者，及时对其病因、血管危险 因素和认知功能障碍进行积极治疗。 NINDS-AIREN标准较简单、易行，但其仍将记忆障碍作为诊断VaD的 必需标准，且将肯定的和不肯定的临床亚型等同对待，是其不足之处。 四、轻度认知功能障碍 【概述】 轻度认知功能障碍(mild cogretive impaimlent，MCI)的定义：MCI是 一临床情况，有这种情况的人群或个体具有发展为痴呆的高度危险性。根据国 外文献，MCI患者转化为痴呆的年发病率为10％～15％。对多数MCI患者而 言，MCI是老龄和痴呆的过渡阶段(transitional state)；而MCI的遗忘型 (amnestic form)被认为是可能性Alzheimer病(AD)的前驱期(prodrome state)，MCI是最适合治疗的阶段，特别是预防性治疗阶段。MCI是一异质性 (heterogeneous)病种，具有不同的认知功能特点和临床进展过程，这种差异 是由于基因、生理和环境因素相互作用的结果，因此任何一个MCI患者的转 归都难以肯定，一些人可长期保持正常，甚或恢复到原有正常状态，而一些人 则发展为痴呆。 【诊断要点】 (一)遗忘型MCI(amnestic MCI)的诊断标准 1．客观的记忆障碍主诉 本人、家属或医生发现患者有记忆障碍，与本 人以前的水平相比出现减退。 2．客观检查记忆障碍的证据 至少在2项延长回忆检查发现1项的评分 比正常同龄人平均值低1．5 SD。但神经心理详细检查未发现其他方面的有意 义缺陷。 3．日常生活能力维持正常，一些复杂的日常活动可受到轻微影响，但其 严重程度还不足以达到目前的痴呆诊断标准(NINCDS-ADRDA的可能性AD 的标准)。 4．MMSE评分24和CDR评分为0．5。 5．需要排除抑郁症、其他精神心理疾患、神志障碍和服用中枢神经系统 活性药物。 (二)辅助检查 影像学发现颞叶萎缩、脑脊液tau蛋白浓度增高和Aβ-42水平降低，以及 发现载脂蛋白(apolipoprotein)E4和事件记忆缺损(episodic memory deficits)，有助于判断预后，有以上发现的MCl个体更易发展为AD。 【治疗方案及原则】 治疗目的是阻断或延缓MCI个体发展为AD患者，MCI虽是预防治疗的 最佳时期，但目前尚无肯定的治疗手段能达到此目的。