耐多药结核病疫情与控制

耐多药结核病疫情与控制 20世纪90年代以来，结核病疫情在全球范围内卷土重来。据WHO估算，全球大约有1/3的人口感染结核，每年约有900万新发结核病患者，其中耐多药结核病（MDR-TB）发病人数约30~60万，实际耐多药结核病患病人数可能接近或超过100万，而中国的MDR-TB患者人数占全球的1/4~1/3。耐药结核尤其是耐多药结核病的发生和流行是当前结核病疫情回升的主要原因之一，已成为结核病控制的重要障碍。现对全球耐多药结核病疫情与控制进行综述，以期为进一步深入研究提供方向。 结核病在很长一段时间里，曾被认为得到了良好的控制，但在20世纪90年代以来，结核病疫情在全球范围内卷土重来，耐多药结核病（MDR-TB）的发生和流行是主要原因之一，也是造成结核病控制的重要障碍，已成为当今亟待解决的公共卫生难题之一[1]。 1．耐多药结核病疫情 据WHO估算，全球大约有1/3的人口感染结核，每年约有900万新发结核病患者，其病死率达1/4[2]，其中MDR-TB发病人数约30~60万，实际MDR-TB患者人数可能超过100万[3]，而中国的MDR-TB患者人数占全球的1/4~1/3[4]。为了解全球MDR-TB总的分布情况,世界卫生组织、国际防痨和肺病联合会(WHO/IUATLD)1994启动全球耐药性监测项目，分别于1994-1997年对35个国家、1997-2000年对72个国家和地区进行了2次抗一线药物链霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇的耐药性调查。结果显示：1994-1997年监测耐多药率为13%（0~54%）[5]；1997-2000年新病例的平均耐多药率为1%（0~14.1%），获得性耐多药率为9.3%（0~48.2%），耐多药率最高的国家和地区依次是意大利（33.9%）、拉脱维亚（23.7%）、墨西哥（22.4%）和我国山东省（19.5%）。并确定了MDR-TB的“热点”地区（新病例耐多药率大于3%），包括多米尼加共和国、爱沙尼亚、伊朗、 象牙海岸、拉脱维亚、莫桑比克、中国、印度及俄联邦的一些地区，中国被列为特别引起警示的国家和地区之一[6]。1999-2002年第3次77个国家监测结果，新病例的平均耐多药率为1.1%（0~14.2%）。平均获得性耐多药率为7%，9个国家和地区的获得性耐多药率高于30%[7]。2007年WHO估计西太区耐多药总发病率为7%，而中国和菲律宾的MDR-TB流行比例分别为8.9%和4%[8]。 我国也将MDR-TB纳入结核病防治重点工作之一。相继于1984、1990及2000年开展的全国结核病流行病学调查显示，耐药率处于较高水平。另据卫生部《全国结核病耐药性基线调查报告（2007-2008年）》，涂阳肺结核患者的耐多药率为8.3%，其中初治涂阳肺结核病患者耐多药率为5.7%，复治涂阳肺结核患者耐多药率为25.6%，均分别高于全球5.3%、2.9%和15.3%的水平[9]。 2耐多药结核病控制 2.1 DOTS（directly observed treatment,short course） DOTS包括政府承诺，通过涂片镜检发现患者，药品供应（标准化疗），直接面视下督导化疗和建立实施监测评价5个方面，用WHO推荐的控制结核病的方案，实施DOTS能获得结核病治疗的高治愈率，高治愈率可以有效预防MDR-TB的发生。这些在世界上许多地区和国家的实践中已经得到了证实。例如在阿尔及利亚、智利、中国北京、古巴和乌拉圭，他们的结核病治愈率大约为80%或更高， MDR-TB患病率平均为1%，反之，治愈率越低，MDR-TB患病率就越高，在俄罗斯的伊凡诺沃州，敏感菌的治愈率为63%，他们的MDR-TB患病率为9%[2]。 不规范治疗是产生MDR-TB的主要原因之一。不规范治疗与病人依从性差，治疗不彻底，单药治疗以及治疗失败后仅追加1种药物等有关。许多因素随着加强对医务人员进行结核病规范治疗宣传和培训，以及制定相应的规范标准后可以避免。对于患者的依从性差，一直是结核病控制的难题，直接面视下督导治疗（directly observed treatment DOT）是解决这一问题的有效手段，早在20世纪60年代就在疾病预防控制中心和胸科领域得到推荐[9]，但由于受经济、政治、文化背景、研究深入程度等的影响，一直到80年代末90年代初才得到推广。 对MDR-TB耐药突变株的研究表明：耐异烟肼、链霉素、乙胺丁醇突变自发产生率均为10-6，耐利福平自发突变率为10-8，同时耐异烟肼和利福平的突变率为10-14，耐异烟肼和利福平再加上链霉素或乙胺丁醇的自发突变率即为10-20。通常在结核病灶中可发现的结核杆菌是108-9个，基本上不可能发现自发耐3种抗结核药的结核杆菌，因此用3药联合治疗结核有效，用4药联合就可治疗已经耐某种药物的结核病人[10]。这也可以证实实验室所诊断的MDR-TB采用临床上仅用包含一线药物的短程督导化疗方案仍然有效。已在6个国家进行的比较研究证明，通过采用短程督导化疗，治疗MDR-TB的平均治愈率达47%（6%~59%）[2]。 实施DOTS对长期有效地控制MDR-TB的流行有重要意义，但许多学者认为这并不意味着仅依靠DOTS就可以控制MDR-TB，因为在世界上某些地区MDR-TB已处于较高水平， 加上采取短程督导化疗方案治疗耐多药结核的治愈率又低（6%~59%）， 而且未治愈的MDR-TB反复到诊所和医院就医又有可能导致在医院内转播，此外MDR-TB如果再接受短程督导化疗，将很可能进一步发展成为对吡嗪酰胺和乙胺丁醇耐药，常用的复治方案是在4药的基础上再加上链霉素，所以患者有可能由耐异烟肼和利福平2种药物发展为耐5药。秘鲁已有短程督导化疗带来的耐药增强作用而导致的MDR-TB暴发的例子 [2-11]。 2.2 DOTS-plus 1999年WHO提出了通过DOTS-plus来控制MDR-TB，DOTS-plus是在DOTS的基础上根据药敏试验（达不到这个条件时根据既往病史）的结果选择用药，包含二线药物。实施DOTS-plus可以有效控制耐多药结核已在许多研究中得到认可。如在20世纪90年代，美国纽约发生MDR-TB暴发，他们采用了根据药敏试验给患者以包含二线药物的个性化的治疗方案，发现其疗效与非耐药结核病治疗效果相当，在10年间，纽约的MDR-TB减少超过90%。在秘鲁社区进行的一项基础研究说明，非住院MDR-TB患者也可以采取个性化包含二线药物的治疗， 而且所成功控制MDR-TB的例子均有使用包含二线药物的方案[12]。但由于二线药物价格昂贵，药敏试验花费时间长，费用较高， 只能检测部分患者，因此推广起来有一定的难度。 WHO在提出通过DOTS-plus控制MDR-TB的同时，指出必须有良好的DOTS实施基础，否则将导致实施DOTS-plus不仅对控制MDR-TB不利，而且会降低DOTS的效率甚至降低整个结核病的治愈率，增加死亡率， 总之不能够高效地实施DOTS-plus[12]。针对以上问题，WHO将不同的国家根据其结核病的治愈率和初发MDR-TB来分类，即建议那些治愈率较高（大于70%），初发MDR-TB率也较高（大于1.5%）的国家使用DOTS-plus，当然还应结合本国的实际，如财力、人力、物力及药品供应情况综合考虑[13]。对WHO的此项建议， 学者们提出了个人不同的见解，比如说70%和1.5%的临界值的界定是否合理；只考虑结核病的治愈率和初发的MDR-TB这两个因素是否全面；对于结核病治愈率小于70%，耐多药结核病率又很高的国家，这样处理是否妥当等[14-18]，但对于DOTS-plus的实施需要良好的DOTS实施基础的意见都是一致的。 2.3 接触者调查与对结核潜伏感染（LTBI）患者的治疗　长期以来结核病控制策略最主要的任务是尽早并尽可能有效地发现和治疗活动性结核病患者[19]。接触者调查和对LTBI患者的治疗被认为是结核病控制中次等重要的工作[19-20]。但对于MDR-TB患者的密切接触者，预防比诊断和治疗显得更加重要。接触者调查不仅在高收入国家，而且在低收入的国家都已经成功实施[21-24]。当前，大多数国家已经制定了对结核病接触者开展调查并对LTBI患者实施治疗的政策和，但只有少数国家制定了如何应对MDR-TB患者接触者的政策措施，同时因没有明确的指南，所以仅极少数国家对MDR-TB患者接触者提供治疗。 MDR-TB对密切接触者的传播是十分普遍的[24-34]。从1990年至今，美国已出现17次MDR-TB暴发疫情。在20世纪90年代早期 ，纽约市发生了1次大规模的MDR-TB暴发疫情并很快波及到整个美国，造成许多人死亡和花费超过10亿美元用于暴发的控制[25,27-29]。南非的3项研究结果表明，MDR-TB儿童接触者中有5%-12%可能发展成为结核患者，有51%-53%可能成为LTBI 患者[31-33]。在秘鲁针对945名MDR-TB密切接触者进行的5年跟踪调查，结果发现72（8%）名MDR-TB患者。 鉴于目前针对MDR-TB接触者采取的措施还十分有限，又缺乏相应的政策支持。同时，因使用常规药物治疗耐多药LTBL效果较差，导致无法对MDR-TB接触者中的LTBL提供治疗[35]。尽管如此，对密切接触者的临床随访仍是被推荐的措施，同时，对线索病例开展药敏试验将有助于指导对接触者的管理。通过对MDR-TB患者接触者的密切随访以及根据对线索病例的药敏试验结果来决定如何治疗，可提高早期诊断和治愈率。对于MDR-TB的传播，感染控制是有效的，但不能完全阻断MDR-TB的传播 [36]。为防止大量新的MDR-TB的出现，有必要对潜在的MDR-TB进行治疗。应从以下几方面加以努力：（1）治疗应该包括异烟肼和利福平以外的其他药物；（2）获得线索病例和接触者的药敏试验结果；（3）有效的大样本量；（4）慎重评估以排除结核病；(5)多国合作、共同参与；(6)患者不良反应不能影响对治疗依从性；(7)现由于新药品的出现，也应该对新药治疗MDR-TB接触者中LTBI进行研究。 我国结核病疫情在全世界22个高流行国家中居第2位。MDR-TB患病率也处于较高水平，虽然实施DOTS使肺结核治愈率达90%以上，但DOTS覆盖面不到60%，在此情况下要在全国开展控制MDR-TB工作，需要各级政府予以高度重视，制订相关政策并提供财力支持；需要得到世界上其他国家和组织的支援；需要采取更有力的措施扩大DOTS覆盖面，减少传染源；需要主动监测MDR-TB疫情，为政府采取相应对策提供科学依据，另外需进一步探索切实可行，治愈率高，成本效益好的治疗控制方案。