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星点设计-效应面法优化洛索洛芬钠微丸的缓释包衣处方

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星点设计-效应面法优化洛索洛芬钠微丸的缓释包衣处方 书书书 学 报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 2010,41(2):130-134 星点设计效应面法优化洛索洛芬钠微丸的缓释包衣处方 张纪兴,陈燕忠 (广东药学院,广州 510006) 摘 要 通过星点设计效应面法优化洛索洛芬钠微丸的缓释包衣处方。以缓释包衣材料HPMC和EC的比例以及包 衣增重为考察因素,1、4和8h的累积释放度为考察指标,分别用线性模型和非线性模型描述考察指标和因素之间的关系, 绘制所选用模型的效应面和等高线图,根据设定的缓释释药目标值,通过...
星点设计-效应面法优化洛索洛芬钠微丸的缓释包衣处方
书书书 学 报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 2010,41(2):130-134 星点设计效应面法优化洛索洛芬钠微丸的缓释包衣处方 张纪兴,陈燕忠 (广东药学院,广州 510006) 摘 要 通过星点设计效应面法优化洛索洛芬钠微丸的缓释包衣处方。以缓释包衣材料HPMC和EC的比例以及包 衣增重为考察因素,1、4和8h的累积释放度为考察指标,分别用线性模型和非线性模型描述考察指标和因素之间的关系, 绘制所选用模型的效应面和等高线图,根据设定的缓释释药目标值,通过重叠等高线图确定优化处方,最后进行验证。结 果表明,非线性模型中的三次多项式是描述指标与因素之间的最佳模型。最佳处方微丸缓释包衣累积释放度的理论预测 值与实测值偏差较小。可见,采用星点设计效应面法得到的,基于多元非线性模型的洛索洛芬钠微丸缓释包衣处方优化 模型,可以对该缓释微丸的处方进行优化,所建立的模型具有较好的预测能力和实用性。 关键词 洛索洛芬钠;缓释微丸;星点设计效应面法;重叠等高线 中图分类号 R944  文献标识码 A  文章编号 1000-5048(2010)02-0130-05 Optimizationofthecoatingformulationofloxoprofensodium sustained releasepelletsbycentralcompositedesignresponsesurfacemethodology ZHANGJixing牞CHENYanzhong GuangdongPharmaceuticalUniversity牞Guangzhou510006牞China Abstract Theaimofthestudywastooptimizethecoatingformulationofsustainedreleasepelletsofloxoprofen sodiumbythecentralcompositedesignresponsesurfacemethodology牗RSMplusCCD牘Intheformulationdesign usingRSMplusCCD牞independentvariablesweretheratioofHPMCtoEC牗X1牘inthesustainedcoatingformula tionandpolymerload牗weightgain牞X2牘wereselectedasindependentvariables牞andinvitroaccumulatedreleases fromthepelletsat1牞4牞and8hweredependentvariablesMultilinear牞twoandthreeorderquadraticmodelswere usedtoestimatetherelationshipbetweenthedependentandtheindependentvariables牞andtodelineateRSMand overlaycontourplotsinordertoselecttheoptimalformulationsincompliancetothehypothesizedinvitroreleases 牗%牘at1牞4牞and8hTheresultsshowedthattherelationshipbetweendependentandindependentvariableswas bestfittedtothreeorderquadraticequationTheregressionequationgeneratedforthehypothesizedinvitrocumu lativereleases牗%牘at1牞4牞and8hwereQ1h=2276992-307859X1-433954X2+09174X1 2+1820 3X2 2+68039X1X2-01315X1 2X2-02682X1X2 2牞Q4h=4082540-474278X1-752292X2+3304 0X2 2+123573X1X2-01118X1 2X2-05425X1X2 2牞Q8h=3035390-304176X1-451140X2+2064 4X2 2+68650X1X2-03341X1X2 2牞respectivelyIntheoptimizedcoatingformulation牞theratioofHPMCtoEC was40% andthepolymerload90%Biasbetweenobservedandpredictedvaluesinvitroaccumulatedreleases werenegligible牞indicatingthehighpredictabilityoftheselectedmodelsTherefore牞RSMplusCCDisapplicable intheoptimizationofthecoatingformulationofloxoprofensodiumsustainedreleasepellets Keywords loxoprofensodium牷sustainedreleasepellets牷centralcompositedesign牷responsesurfacemethodolo gy牷overlaycontourplot   洛索洛芬钠(loxoprofensodium)是第一个丙酸 类前体型非甾体抗炎药NSAIDs,口服后吸收迅速, 在体内代谢成 transOH型药物,血浆中原形药物 约 30min浓度达到最高,活性代谢物在1~15h 031  收稿日期 20091102  通讯作者 Tel:020-39352117 Email:jxzh1998282@163com 第2期 张纪兴等:星点设计效应面法优化洛索洛芬钠微丸的缓释包衣处方 达到最高,原形药的半衰期约为1~2h[1],在体肠 吸收实验证明,洛索洛芬钠在大鼠各肠段均有吸 收[2],其活性代谢物抑制前列腺素的生物合成,镇 痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生强 10~20倍, 起效迅速且具强效、均衡的镇痛、抗炎、解热作用, 使用更安全。前体药物消化道不良反应发生率低, 可长期服用,应用范围广,且不良反应小,尤其是 对胃肠道的耐受性较好[3],适合制备成缓释制剂。 市售洛索洛芬钠每片60mg,每日服用3次,每次 1片,不良反应的发生率为876%[4]。微丸属于剂 量分散类剂型,与片剂等单剂量剂型比较,具有疗 效重现性好、不良反应发生率低的优点[5]。本研 究旨在应用星点设计效应面法[6]优选以乙基纤维 素为缓释成膜材料的包衣处方工艺,将洛索洛芬钠 制备成体外释药时间达到12h,每天服药两次的缓 释微丸。 !  材 料 11 药品与试剂 洛索洛芬钠(广州固志医药科技有限公司); 洛索洛芬钠标准品(中国药品生物制品检定所); 微晶纤维素(山东聊城阿华制药有限公司);乙基 纤维素(EC,黏度20cP,上海卡乐康包衣技术有限 公司);羟丙甲纤维素(HPMCK15M,上海卡乐康 包衣技术有限公司);邻苯二甲酸二乙酯(天津市 福晨化学试剂厂);其余辅料均为药用级。 12 仪 器 UV1201紫外可见分光光度计(北京瑞利仪器 分析公司);RCZ48A智能药物溶出仪(天津大学 精密仪器厂);E50挤出机、S250滚圆机(重庆英 格造粒包衣技术有限公司);BY400A糖衣机(广州 康诺医药机械)。 "  方 法 21 含药丸芯的制备 采用挤出滚圆法,将原料药与辅料分别过100 目筛,按处方量准确称取洛索洛芬钠、微晶纤维素, 混合均匀,以 HPMCK15M(6cP)水溶液为黏合剂 制成软材,经孔径为700μm的筛板挤出,挤出速 度 30r/min,挤出物置滚圆机内,滚圆转速 800r/min,滚圆10min,微丸于40℃干燥12h。 筛分,即得含药丸芯(24~30目)。 22 缓释薄膜包衣 221 缓释包衣液的制备 将缓释包衣材料乙基 纤维素加入70%乙醇溶液中,搅拌均匀,加入增塑 剂邻苯二甲酸二乙脂进行塑化,搅拌30min,完成 后加入致孔剂 HPMCK15M,搅拌均匀,在包衣过 程中保持搅拌,防止包衣液的黏结。 222 缓释包衣操作 将含药丸芯置入包衣锅 中,控制转速为 60~80r/min,控制温度为 30~ 35℃,喷入包衣液(喷液速度5mL/min),根据包 衣微丸情况适当调节相应参数,喷完后,将缓释包 衣微丸于40℃干燥,即得。 23 含量和释放度测定[7] 231 标准曲线的绘制  精密称取洛索洛芬钠 标准对照品25mg,置1000mL量瓶中,加水充分 溶解并稀释至刻度,摇匀,制成25μg/mL的洛索 洛芬钠对照品贮备液。精密量取 1,2,3,4,5,6, 8mL贮备液分别置10mL量瓶中,加水稀释至刻 度,摇匀。以水为空白,在223nm波长处分别测定 吸收度,以吸收度(A)对溶液的质量浓度(c)线性 回归,得回归方程(n=7):A=00049+00354c, r=09996。洛索洛芬钠在2512~20096μg/mL 质量浓度范围内与吸收度呈良好线性关系。 232 样品的含量测定 取本品适量,精密称定, 研细,精密称取相当于洛索洛芬钠25mg的细粉于 250mL的量瓶中,加适量水充分振摇,再加水至刻 度,旋涡振荡5min,过滤,精密量取续滤液1mL于 10mL量瓶中,加水至刻度。依法测定吸收度,标 准曲线法定量。 233 释放度测定 参照《中华人民共和国药 典》(2005年版)二部附录XD第一法装置,以纯化 水900mL为溶剂,转速为100r/min,温度37℃, 依法操作,分别于1,4,8h取样,每次5mL,同时 补加释放介质5mL,过滤,弃去初滤液,精密吸取 续滤液1mL于10mL量瓶中,加水至刻度,依法测 定吸收度,标准曲线法定量求得供试品溶液浓度, 从而计算得到累积释放度。 24 实验设计 预实验表明,采用膜控技术单独使用缓释包衣 材料EC进行包衣,释放曲线在释放的中间阶段比 较慢,后期释药也不完全,为了改善以上情况,在包 131 学 报   JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 第41卷 衣液处方中必须加入一定量的水溶性材料 HPMC 作为致孔剂。根据初步实验考察结果,HPMC和 EC的比例X1以及包衣增重(以 EC计)X2是影响 缓释微丸释放行为的主要因素,实验采用 X1及 X2 作为考察因素,其范围分别为:X1:3% ~9%;X2: 5%~15%。根据星点设计的原理,各因素设置5 水平,可用代码值±α,±1,0来表示。对于二因素 的星点设计 α=1414,以缓释微丸在1、4、8h的 累积释放度(分别用 Q1h、Q4h、Q8h表示)作为考察 指标进行实验设计,因素及水平表见表1,具体实 验设计[8]和结果见表2。 Table1 Independentvariablesandtheirlevelsofcoatingformulation ofsustainedveleasepelletsofloxoprofensodium Variable Level -1414 -1 0 1 1414 X1 300 388 600 812 900 X2 500 646 1000 1354 1500 X1:HPMC∶EC(%);X2:Weightgain Table2 Centralcompositedesignandaverageofdeterminedinvitro cumulativereleasepercentage(%) No X1 X2 Q1h Q4h Q8h 1 1 1 1576 6310 8398 2 1 -1 4388 9376 10001 3 -1 1 809 5347 7849 4 -1 -1 3204 8907 10002 5 1414 0 3733 9103 9799 6 -1414 0 341 4020 6905 7 0 1414 1378 5638 7319 8 0 -1414 4467 9730 10117 9 0 0 2407 7779 9089 10 0 0 2398 7699 8900 25 模型拟合、处方优化和预测 以HPMC和EC的比例和包衣增重两考察因 素为自变量,缓释微丸1,4,8h的累积释放度考察 指标为因变量,分别用多元线性模型、二次多项 式[9]和三次多项式[10]模型描述考察指标和两个考 察因素之间的关系,并以拟合优度(R2)和置信度 (P)作为模型判定标准,模型如下: 多元线性模型:Q=b0+b1X1+b2X2; 二次多项式模型:Q=b0+b1X1+b2X2+b3X1 2+b4X2 2 +b5X1X2; 三次多项式模型:Q=b0+b1X1+b2X2+b3X1 2+b4X2 2 +b5X1X2+b6X2+b7X1X2 2。 根据优选模型绘制效应面和等高线图,及设定 的1,4,8h的释药目标值,通过重叠等高线图确定 优化处方,最后进行验证。 #  结 果 31 模型拟合 不同处方工艺制备的缓释微丸在1、4、8h的 累积释放度见表2,采用 SPSS统计软件进行回归 分析,得出Q1h、Q4h、Q8h和X1、X2之间拟合方程的 R2值,多元线性模型为:08983、08234和 08070;二次多项式模型为:09423、08703和 08286;三次多项式模型为:09999、09923和 09542。显然,拟合优度以三次多项式回归模型 最佳,再通过多元逐步回归,确立所拟合的最优回 归方程为: Q1h=2276992-307859X1-433954X2+0917 4X1 2+18203X2 2+68039X1X2-01315X1 2X2-0268 2X1X2 2,R2=09999,P=00001; Q4h=4082540-474278X1-752292X2+3304 0X2 2+123573X1X2-01118X1 2X2-05425X1X2 2,R2= 09923,P=00029; Q8h=3035390-304176X1 -451140X2 +2064 4X2 2 +68650X1X2 -03341X1X2 2,R2 =09408, P=00144。 可见,通过多元逐步回归所确立的最优回归方 程,R2略有下降,但是置信度获得了显著提高。 根据所确立的多项式模型,分别绘制因素 X1、 X2对各评价指标的效应面和等高线图(图1)。 为了确定洛索洛芬钠微丸缓释包衣处方优化 模型的取值区域,根据缓释、控释和迟释制剂指导 原则,将缓释包衣微丸1h累积释放度等高线图中 30%以下的释放曲线设为目标曲线,4h累积释放 度等高线图中 50%左右的释放曲线设为目标曲 线,8h累积释放度等高线图中75%以上的释放曲 线设为目标曲线,将以上三维图中的等高线图叠 加[8],3种类型目标曲线的叠加区域,即为最佳取 值区域,结果见图2。 231 第2期 张纪兴等:星点设计效应面法优化洛索洛芬钠微丸的缓释包衣处方 Figure1 ResponsesurfacesshowingtheeffectoftheratioofHPMCandECinsustainedcoatingmaterialandpolymerload(weightgain)oninvitro cumulativereleaseofloxoprofensodiumsustainedreleasepelletsat1h(A),4h(B),and8h(C)bythreeorderquadraticequationmodel Figure2 Overlayingcontourplotsoftheoptimizedformulationofloxo profensodiumsustainedreleasepelletsbasedonthreeorderquadratic equationmodel 目标曲线的叠加图中出现了两个3条目标曲 线的叠加区域(图1中阴影部分):(1)1h累积释 放度15%等高线、4h累积释放度60%等高线和 8h累积释放度80%等高线有一叠加区域,其范围 大致为:X1:33% ~48%;X2:83% ~113%; (2)1h累积释放度 15%等高线、4h累积释放度 60%等高线和8h累积释放度775%等高线也有 一叠加区域,其范围大致为:X1:65%~78%;X2: 138%~141%。显然,实际应用时选择第一个叠 加区域为最佳取值区域更为合理。 32 处方优化、预测和验证 根据以上目标曲线叠加图获得的最佳取值区 域,结合膜控包衣工艺的具体操作,从因素X1和因 素X2的较佳取值范围内选取一组数据(X1=40, X2=90),对此优化处方的累积释放度进行考察, 得3个指标的实测值。同时将因素 X1和因素 X2 的最佳取值代入最佳模型方程,得理论预测值,将 实测值(Vobserved)与预测值(Vpredicted)比较,根据以下 计算偏差:偏差 =(Vobserved-Vpredicted)/Vpredicted ×100%,偏差越小,表明所建立的模型预测性越 好[9]。结果见表3。 Table3 Biasbetweenpredictedandobservedvalue Cumulativerelease time/h Predicted Observed Bias/% 1 1521 1473 -316 4 6208 5891 -510 8 8195 8065 -159   将以上理论预测值与实测值进行双样本方差 分析,结果偏差检验统计量t值为20776,小于临 界值43027,即理论预测值与实测值之间没有显 著性差异。 $  讨 论 星点设计效应面法是比较适宜进行非线性拟 合的优化法。通常在实验的最佳条件附近,实验考 察指标与实验主要影响因素之间的关系为非线性, 用多元线性模型进行拟合,模型线性回归的拟合度 相对较差。而选用二次多项式模型或更高次的多 项式模型进行拟合,可以得到比较理想的模型拟合 度。本实验中采用了三次多项式模型,拟合方程的 相关确定系数相对最高,在进一步对模型采用多元 逐步回归的情况下,最后所得到的优化模型可信度 亦较为理想。 综合累积释放度的效应面图(图1)可以较为 直观的看出效应与因素之间的关系。在整个考察 范围内,距离较佳区域远的地方接近线性,而越接 近较佳区域,效应面的弯曲度就越大。图2将效应 面三维图中的目标等高线图叠加就更加直观的体 331 学 报   JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 第41卷 现了出来,越接近较佳区域,目标等高线越密集,最 终相交形成叠加的目标区域,结合实际应用情况, 选择一最佳取值区域。 本研究最后通过选取优化的最佳取值区域中 的一组数据进行实验验证,结果表明该组数据带入 最佳模型方程获得的理论预测值,与实测值偏差不 大,证实所建立的数学模型具有极佳的预测性,表 明星点设计效应面优化法可以较好地应用于制剂 的处方与制备工艺优化。 参 考 文 献 [1] 日本药局方解说书编辑委员会.日本药局方第十四改正解 说书[M].东京:广川书店,2001:2855-2859 [2] KooTS,KimDH,AhnSH,etal.Comparisionofpharmacokinet icsofloxoprofenanditsactivemetabolitesafteranintravenous, intramuscular,andoraladministrationofloxoprofeninrats:evi denceforextrahepaticmetabolism[J].JPharmSci,2005,94 (10):2187-2197 [3] 周淑琴(ZhouSQ).新型非甾体抗炎药洛索洛芬钠的研究进 展[J].上海医药(ShanghaiMedPharmJ),2008,29(10): 468-469 [4] 新药介绍.新一代非甾体镇痛消炎药洛索洛芬钠片[J].海 峡药学(StraitPharmJ),2003,15(2):89-90 [5] 陈盛君(ChenSJ),朱家壁(ZhuJB).缓控释微丸制剂的研究 进展[J].国外医学 药学分册[ForeignMedSci(Pharm)], 2004,31(3):177-181 [6] 吴 伟(WuW),崔光华(CuiGH).星点设计效应面优化法 及其在药学中的应用[J].国外医学 药学分册[ForeignMed Sci(Pharm)],2000,27(5):292-298 [7] 夏鹏霄(XiaPX),杨翰春(YangHC),袁洪泽(YuanHZ),等. 紫外分光光度法测定洛索洛芬钠片的含量[J].药学实践杂 志(JPharmPrac),2004,22(2):92-93 [8] 周云飞(ZhouYF),王 柏(WangB).星点设计效应面法优 化盐酸氨溴索缓释片处方[J].中国药科大学学报(JChina PharmUniv),2007,38(1):39-42 [9] DeependraS,SwarnlataS,VinodKD,etal.Formulationoptimi zationofgentamicinloadedEudragitRS100microspheresusing factorialdesignstudy[J].BiolPharmBull,2008,31(4):662- 667 [10]SinghB,ChakkalSK,AhujaN.Formulationandoptimizationof controlledreleasemucoadhesivetabletsofatenololusingresponse surfacemethodology[J].AAPSPharmSciTech,2006,7(1):E3 ·征订启事· 欢迎订阅2010年《中国药科大学学报》 《中国药科大学学报》是由国家教育部主管、中国药科大学主办的药学类核心期刊,主要刊登合成药物化学、天然 药物化学、生药学 、中药学、药剂学 、药物分析、药物生物技术、药理学、药代动力学等学科的研究论著。 《中国药科大学学报》在药学界享有较高的学术声誉,目前已被国际上多家著名数据库(CA,IPA,SCOPUS,JST, IC,EMBASE/ExcerptaMedica,CAS)所收录,被国内权威数据库:《中文核心期刊要目总览》、中国科技论文统计源数据 库、中国科学引文数据库等列为药学类核心期刊;屡获国家新闻出版总署、教育部、科技部等各种优秀期刊奖。 2008年《中国药科大学学报》被评为中国精品科技期刊,2006年、2008年两次被教育部评为中国高校精品科技 期刊。据中国科学技术信息所最新出版的《2009年版中国科技期刊引证(核心版)》公布的最新数据,《中国药科 大学学报》综合评价总分为451,位居中国药学核心期刊第5位。据2008年中国科学技术信息研究所统计,本刊5 年影响因子为0879,名列中国高等学校学报(医药卫生)第2位、中国药学学术期刊第6位,学术影响力极高,在高等 院校、科研机构、制药企业、医院等单位拥有众多读者。 本刊为双月刊,96页。国际标准开本,国内外公开发行。欢迎到当地邮局订阅,漏订者可直接与编辑部联系。 国内刊号:CN321157/R   ISSN:10005048 国内邮发代号:28-115 定 价:20元/期,全年120元 地 址:南京童家巷24号 邮政编码:210009 电 话:02583271566/562 传 真:02583271279 Email:cpuxuebao@sohucom http://wwwzgykdxxbcn http://qkcpueducn/xuebao/indexasp ●欢迎投稿●           ●欢迎订阅● 431
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