星点设计-效应面法优化洛索洛芬钠微丸的缓释包衣处方
书书书
学 报
JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 2010,41(2):130-134
星点设计效应面法优化洛索洛芬钠微丸的缓释包衣处方
张纪兴,陈燕忠
(广东药学院,广州 510006)
摘 要 通过星点设计效应面法优化洛索洛芬钠微丸的缓释包衣处方。以缓释包衣材料HPMC和EC的比例以及包
衣增重为考察因素,1、4和8h的累积释放度为考察指标,分别用线性模型和非线性模型描述考察指标和因素之间的关系,
绘制所选用模型的效应面和等高线图,根据设定的缓释释药目标值,通过...
书书书
学 报
JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 2010,41(2):130-134
星点设计效应面法优化洛索洛芬钠微丸的缓释包衣处方
张纪兴,陈燕忠
(广东药学院,广州 510006)
摘 要 通过星点设计效应面法优化洛索洛芬钠微丸的缓释包衣处方。以缓释包衣材料HPMC和EC的比例以及包
衣增重为考察因素,1、4和8h的累积释放度为考察指标,分别用线性模型和非线性模型描述考察指标和因素之间的关系,
绘制所选用模型的效应面和等高线图,根据设定的缓释释药目标值,通过重叠等高线图确定优化处方,最后进行验证。结
果表明,非线性模型中的三次多项式是描述指标与因素之间的最佳模型。最佳处方微丸缓释包衣累积释放度的理论预测
值与实测值偏差较小。可见,采用星点设计效应面法得到的,基于多元非线性模型的洛索洛芬钠微丸缓释包衣处方优化
模型,可以对该缓释微丸的处方进行优化,所建立的模型具有较好的预测能力和实用性。
关键词 洛索洛芬钠;缓释微丸;星点设计效应面法;重叠等高线
中图分类号 R944 文献标识码 A 文章编号 1000-5048(2010)02-0130-05
Optimizationofthecoatingformulationofloxoprofensodium sustained
releasepelletsbycentralcompositedesignresponsesurfacemethodology
ZHANGJixing牞CHENYanzhong
GuangdongPharmaceuticalUniversity牞Guangzhou510006牞China
Abstract Theaimofthestudywastooptimizethecoatingformulationofsustainedreleasepelletsofloxoprofen
sodiumbythecentralcompositedesignresponsesurfacemethodology牗RSMplusCCD牘Intheformulationdesign
usingRSMplusCCD牞independentvariablesweretheratioofHPMCtoEC牗X1牘inthesustainedcoatingformula
tionandpolymerload牗weightgain牞X2牘wereselectedasindependentvariables牞andinvitroaccumulatedreleases
fromthepelletsat1牞4牞and8hweredependentvariablesMultilinear牞twoandthreeorderquadraticmodelswere
usedtoestimatetherelationshipbetweenthedependentandtheindependentvariables牞andtodelineateRSMand
overlaycontourplotsinordertoselecttheoptimalformulationsincompliancetothehypothesizedinvitroreleases
牗%牘at1牞4牞and8hTheresultsshowedthattherelationshipbetweendependentandindependentvariableswas
bestfittedtothreeorderquadraticequationTheregressionequationgeneratedforthehypothesizedinvitrocumu
lativereleases牗%牘at1牞4牞and8hwereQ1h=2276992-307859X1-433954X2+09174X1
2+1820
3X2
2+68039X1X2-01315X1
2X2-02682X1X2
2牞Q4h=4082540-474278X1-752292X2+3304
0X2
2+123573X1X2-01118X1
2X2-05425X1X2
2牞Q8h=3035390-304176X1-451140X2+2064
4X2
2+68650X1X2-03341X1X2
2牞respectivelyIntheoptimizedcoatingformulation牞theratioofHPMCtoEC
was40% andthepolymerload90%Biasbetweenobservedandpredictedvaluesinvitroaccumulatedreleases
werenegligible牞indicatingthehighpredictabilityoftheselectedmodelsTherefore牞RSMplusCCDisapplicable
intheoptimizationofthecoatingformulationofloxoprofensodiumsustainedreleasepellets
Keywords loxoprofensodium牷sustainedreleasepellets牷centralcompositedesign牷responsesurfacemethodolo
gy牷overlaycontourplot
洛索洛芬钠(loxoprofensodium)是第一个丙酸
类前体型非甾体抗炎药NSAIDs,口服后吸收迅速,
在体内代谢成 transOH型药物,血浆中原形药物
约 30min浓度达到最高,活性代谢物在1~15h
031
收稿日期 20091102 通讯作者 Tel:020-39352117 Email:jxzh1998282@163com
第2期 张纪兴等:星点设计效应面法优化洛索洛芬钠微丸的缓释包衣处方
达到最高,原形药的半衰期约为1~2h[1],在体肠
吸收实验证明,洛索洛芬钠在大鼠各肠段均有吸
收[2],其活性代谢物抑制前列腺素的生物合成,镇
痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生强 10~20倍,
起效迅速且具强效、均衡的镇痛、抗炎、解热作用,
使用更安全。前体药物消化道不良反应发生率低,
可长期服用,应用范围广,且不良反应小,尤其是
对胃肠道的耐受性较好[3],适合制备成缓释制剂。
市售洛索洛芬钠每片60mg,每日服用3次,每次
1片,不良反应的发生率为876%[4]。微丸属于剂
量分散类剂型,与片剂等单剂量剂型比较,具有疗
效重现性好、不良反应发生率低的优点[5]。本研
究旨在应用星点设计效应面法[6]优选以乙基纤维
素为缓释成膜材料的包衣处方工艺,将洛索洛芬钠
制备成体外释药时间达到12h,每天服药两次的缓
释微丸。
!
材 料
11 药品与试剂
洛索洛芬钠(广州固志医药科技有限公司);
洛索洛芬钠标准品(中国药品生物制品检定所);
微晶纤维素(山东聊城阿华制药有限公司);乙基
纤维素(EC,黏度20cP,上海卡乐康包衣技术有限
公司);羟丙甲纤维素(HPMCK15M,上海卡乐康
包衣技术有限公司);邻苯二甲酸二乙酯(天津市
福晨化学试剂厂);其余辅料均为药用级。
12 仪 器
UV1201紫外可见分光光度计(北京瑞利仪器
分析公司);RCZ48A智能药物溶出仪(天津大学
精密仪器厂);E50挤出机、S250滚圆机(重庆英
格造粒包衣技术有限公司);BY400A糖衣机(广州
康诺医药机械)。
"
方 法
21 含药丸芯的制备
采用挤出滚圆法,将原料药与辅料分别过100
目筛,按处方量准确称取洛索洛芬钠、微晶纤维素,
混合均匀,以 HPMCK15M(6cP)水溶液为黏合剂
制成软材,经孔径为700μm的筛板挤出,挤出速
度 30r/min,挤出物置滚圆机内,滚圆转速
800r/min,滚圆10min,微丸于40℃干燥12h。
筛分,即得含药丸芯(24~30目)。
22 缓释薄膜包衣
221 缓释包衣液的制备 将缓释包衣材料乙基
纤维素加入70%乙醇溶液中,搅拌均匀,加入增塑
剂邻苯二甲酸二乙脂进行塑化,搅拌30min,完成
后加入致孔剂 HPMCK15M,搅拌均匀,在包衣过
程中保持搅拌,防止包衣液的黏结。
222 缓释包衣操作 将含药丸芯置入包衣锅
中,控制转速为 60~80r/min,控制温度为 30~
35℃,喷入包衣液(喷液速度5mL/min),根据包
衣微丸情况适当调节相应参数,喷完后,将缓释包
衣微丸于40℃干燥,即得。
23 含量和释放度测定[7]
231 标准曲线的绘制 精密称取洛索洛芬钠
标准对照品25mg,置1000mL量瓶中,加水充分
溶解并稀释至刻度,摇匀,制成25μg/mL的洛索
洛芬钠对照品贮备液。精密量取 1,2,3,4,5,6,
8mL贮备液分别置10mL量瓶中,加水稀释至刻
度,摇匀。以水为空白,在223nm波长处分别测定
吸收度,以吸收度(A)对溶液的质量浓度(c)线性
回归,得回归方程(n=7):A=00049+00354c,
r=09996。洛索洛芬钠在2512~20096μg/mL
质量浓度范围内与吸收度呈良好线性关系。
232 样品的含量测定 取本品适量,精密称定,
研细,精密称取相当于洛索洛芬钠25mg的细粉于
250mL的量瓶中,加适量水充分振摇,再加水至刻
度,旋涡振荡5min,过滤,精密量取续滤液1mL于
10mL量瓶中,加水至刻度。依法测定吸收度,标
准曲线法定量。
233 释放度测定 参照《中华人民共和国药
典》(2005年版)二部附录XD第一法装置,以纯化
水900mL为溶剂,转速为100r/min,温度37℃,
依法操作,分别于1,4,8h取样,每次5mL,同时
补加释放介质5mL,过滤,弃去初滤液,精密吸取
续滤液1mL于10mL量瓶中,加水至刻度,依法测
定吸收度,标准曲线法定量求得供试品溶液浓度,
从而计算得到累积释放度。
24 实验设计
预实验表明,采用膜控技术单独使用缓释包衣
材料EC进行包衣,释放曲线在释放的中间阶段比
较慢,后期释药也不完全,为了改善以上情况,在包
131
学 报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 第41卷
衣液处方中必须加入一定量的水溶性材料 HPMC
作为致孔剂。根据初步实验考察结果,HPMC和
EC的比例X1以及包衣增重(以 EC计)X2是影响
缓释微丸释放行为的主要因素,实验采用 X1及 X2
作为考察因素,其范围分别为:X1:3% ~9%;X2:
5%~15%。根据星点设计的原理,各因素设置5
水平,可用代码值±α,±1,0来表示。对于二因素
的星点设计 α=1414,以缓释微丸在1、4、8h的
累积释放度(分别用 Q1h、Q4h、Q8h表示)作为考察
指标进行实验设计,因素及水平表见表1,具体实
验设计[8]和结果见表2。
Table1 Independentvariablesandtheirlevelsofcoatingformulation
ofsustainedveleasepelletsofloxoprofensodium
Variable
Level
-1414 -1 0 1 1414
X1 300 388 600 812 900
X2 500 646 1000 1354 1500
X1:HPMC∶EC(%);X2:Weightgain
Table2 Centralcompositedesignandaverageofdeterminedinvitro
cumulativereleasepercentage(%)
No X1 X2 Q1h Q4h Q8h
1 1 1 1576 6310 8398
2 1 -1 4388 9376 10001
3 -1 1 809 5347 7849
4 -1 -1 3204 8907 10002
5 1414 0 3733 9103 9799
6 -1414 0 341 4020 6905
7 0 1414 1378 5638 7319
8 0 -1414 4467 9730 10117
9 0 0 2407 7779 9089
10 0 0 2398 7699 8900
25 模型拟合、处方优化和预测
以HPMC和EC的比例和包衣增重两考察因
素为自变量,缓释微丸1,4,8h的累积释放度考察
指标为因变量,分别用多元线性模型、二次多项
式[9]和三次多项式[10]模型描述考察指标和两个考
察因素之间的关系,并以拟合优度(R2)和置信度
(P)作为模型判定标准,
模型如下:
多元线性模型:Q=b0+b1X1+b2X2;
二次多项式模型:Q=b0+b1X1+b2X2+b3X1
2+b4X2
2
+b5X1X2;
三次多项式模型:Q=b0+b1X1+b2X2+b3X1
2+b4X2
2
+b5X1X2+b6X2+b7X1X2
2。
根据优选模型绘制效应面和等高线图,及设定
的1,4,8h的释药目标值,通过重叠等高线图确定
优化处方,最后进行验证。
#
结 果
31 模型拟合
不同处方工艺制备的缓释微丸在1、4、8h的
累积释放度见表2,采用 SPSS统计软件进行回归
分析,得出Q1h、Q4h、Q8h和X1、X2之间拟合方程的
R2值,多元线性模型为:08983、08234和
08070;二次多项式模型为:09423、08703和
08286;三次多项式模型为:09999、09923和
09542。显然,拟合优度以三次多项式回归模型
最佳,再通过多元逐步回归,确立所拟合的最优回
归方程为:
Q1h=2276992-307859X1-433954X2+0917
4X1
2+18203X2
2+68039X1X2-01315X1
2X2-0268
2X1X2
2,R2=09999,P=00001;
Q4h=4082540-474278X1-752292X2+3304
0X2
2+123573X1X2-01118X1
2X2-05425X1X2
2,R2=
09923,P=00029;
Q8h=3035390-304176X1 -451140X2 +2064
4X2
2 +68650X1X2 -03341X1X2
2,R2 =09408,
P=00144。
可见,通过多元逐步回归所确立的最优回归方
程,R2略有下降,但是置信度获得了显著提高。
根据所确立的多项式模型,分别绘制因素 X1、
X2对各评价指标的效应面和等高线图(图1)。
为了确定洛索洛芬钠微丸缓释包衣处方优化
模型的取值区域,根据缓释、控释和迟释制剂指导
原则,将缓释包衣微丸1h累积释放度等高线图中
30%以下的释放曲线设为目标曲线,4h累积释放
度等高线图中 50%左右的释放曲线设为目标曲
线,8h累积释放度等高线图中75%以上的释放曲
线设为目标曲线,将以上三维图中的等高线图叠
加[8],3种类型目标曲线的叠加区域,即为最佳取
值区域,结果见图2。
231
第2期 张纪兴等:星点设计效应面法优化洛索洛芬钠微丸的缓释包衣处方
Figure1 ResponsesurfacesshowingtheeffectoftheratioofHPMCandECinsustainedcoatingmaterialandpolymerload(weightgain)oninvitro
cumulativereleaseofloxoprofensodiumsustainedreleasepelletsat1h(A),4h(B),and8h(C)bythreeorderquadraticequationmodel
Figure2 Overlayingcontourplotsoftheoptimizedformulationofloxo
profensodiumsustainedreleasepelletsbasedonthreeorderquadratic
equationmodel
目标曲线的叠加图中出现了两个3条目标曲
线的叠加区域(图1中阴影部分):(1)1h累积释
放度15%等高线、4h累积释放度60%等高线和
8h累积释放度80%等高线有一叠加区域,其范围
大致为:X1:33% ~48%;X2:83% ~113%;
(2)1h累积释放度 15%等高线、4h累积释放度
60%等高线和8h累积释放度775%等高线也有
一叠加区域,其范围大致为:X1:65%~78%;X2:
138%~141%。显然,实际应用时选择第一个叠
加区域为最佳取值区域更为合理。
32 处方优化、预测和验证
根据以上目标曲线叠加图获得的最佳取值区
域,结合膜控包衣工艺的具体操作,从因素X1和因
素X2的较佳取值范围内选取一组数据(X1=40,
X2=90),对此优化处方的累积释放度进行考察,
得3个指标的实测值。同时将因素 X1和因素 X2
的最佳取值代入最佳模型方程,得理论预测值,将
实测值(Vobserved)与预测值(Vpredicted)比较,根据以下
计算偏差:偏差 =(Vobserved-Vpredicted)/Vpredicted
×100%,偏差越小,表明所建立的模型预测性越
好[9]。结果见表3。
Table3 Biasbetweenpredictedandobservedvalue
Cumulativerelease
time/h
Predicted Observed Bias/%
1 1521 1473 -316
4 6208 5891 -510
8 8195 8065 -159
将以上理论预测值与实测值进行双样本方差
分析,结果偏差检验统计量t值为20776,小于临
界值43027,即理论预测值与实测值之间没有显
著性差异。
$
讨 论
星点设计效应面法是比较适宜进行非线性拟
合的优化法。通常在实验的最佳条件附近,实验考
察指标与实验主要影响因素之间的关系为非线性,
用多元线性模型进行拟合,模型线性回归的拟合度
相对较差。而选用二次多项式模型或更高次的多
项式模型进行拟合,可以得到比较理想的模型拟合
度。本实验中采用了三次多项式模型,拟合方程的
相关确定系数相对最高,在进一步对模型采用多元
逐步回归的情况下,最后所得到的优化模型可信度
亦较为理想。
综合累积释放度的效应面图(图1)可以较为
直观的看出效应与因素之间的关系。在整个考察
范围内,距离较佳区域远的地方接近线性,而越接
近较佳区域,效应面的弯曲度就越大。图2将效应
面三维图中的目标等高线图叠加就更加直观的体
331
学 报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 第41卷
现了出来,越接近较佳区域,目标等高线越密集,最
终相交形成叠加的目标区域,结合实际应用情况,
选择一最佳取值区域。
本研究最后通过选取优化的最佳取值区域中
的一组数据进行实验验证,结果表明该组数据带入
最佳模型方程获得的理论预测值,与实测值偏差不
大,证实所建立的数学模型具有极佳的预测性,表
明星点设计效应面优化法可以较好地应用于制剂
的处方与制备工艺优化。
参 考 文 献
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