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高收率制备中间体2_4_二羟基苯乙酮

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高收率制备中间体2_4_二羟基苯乙酮 文章编号: 1006-4303( 2002) 02-0109-03 收稿日期: 2001- 09- 20;修订日期:2001- 11- 25 基金项目:浙江省自然科学基金资助项目(200016) 作者简介:吕亚萍( 1963- ) ,女,浙江宁波人,实验师,主要从事制药工程专业教学和科研。 高收率制备中间体 2, 4- 二羟基苯乙酮 吕亚萍,何金桓,杨忠愚 (浙江工业大学 药学院,浙江杭州 310032) 摘要:用高效液相色谱跟踪、正交设计法研究了合成 2, 4- 二羟基苯乙酮时催化剂用量、反应温 度、反应时间、原料...
高收率制备中间体2_4_二羟基苯乙酮
文章编号: 1006-4303( 2002) 02-0109-03 收稿日期: 2001- 09- 20;修订日期:2001- 11- 25 基金项目:浙江省自然科学基金资助项目(200016) 作者简介:吕亚萍( 1963- ) ,女,浙江宁波人,实验师,主要从事制药工程专业教学和科研。 高收率制备中间体 2, 4- 二羟基苯乙酮 吕亚萍,何金桓,杨忠愚 (浙江工业大学 药学院,浙江杭州 310032) 摘要:用高效液相色谱跟踪、正交法研究了合成 2, 4- 二羟基苯乙酮时催化剂用量、反应温 度、反应时间、原料配比等因素的影响。发现冰醋酸用量是最主要的影响因素。在最优化条件 下产率达到 93% ,比文献值( 61%)提高了 30个百分点,有很好的应用前景。 关键词: 2, 4- 二羟基苯乙酮; 正交设计; 合成 中图分类号:TQ243. 1 文献标识码:A Preparation of intermediate 2, 4-dihydroxy acetophenone with high yield LU Ya-ping, ZHE Jin-huan, YANG Zhong-yu ( Institute of Pharmaceut ical Sciences, Zhejiang University of Technology, HangZhou 310032, China) Abstract: The preparation of 2, 4-dihydroxy acetophenone has been investigated with the aid of HPLC and an optimization-seeking method. It was found that the main effect on the yield is the amount of glacial acetic acid. Under optimum condit ions, the yield reached as high as 93% . It is 30% higher than that recorded in literature. So this procedure is a compet itive one economically. Key words: 2, 4-dihydroxy acetophnone; opt imizat ion seeking method; synthesis 0 前 言 2, 4-二羟基苯乙酮是一种重要的中间体。用它可以制备抗心绞痛的药物乙氧黄酮。也可以用于制 备农药、黄酮等精细化工产品;它也是测定铁离子的一种重要试剂。 文献中制备 2, 4-二羟基苯乙酮,按酰化剂分,大致有以下几条路线: ( 1) 以冰醋酸为酰化剂,氯化锌为催化剂; 收率 61% [ 1] ,用BF3,H2SO4, 多聚磷酸等催化体系,收率可 达60% ~ 80% [ 2- 5]。 (2) 以醋酸酐为酰化剂,用 HClO4, AlCl3 为催化剂,收率 70% ~ 90% [ 6- 8] ; 以离子交换树脂为催化 剂,收率为 83. 5% [ 4]。 ( 3) 以乙酰氯为酰化剂,以 SnCl4为催化剂,收率 80% [ 9] ;以离子交换树脂为催化剂,收率 52% [ 4]。 ( 4) 以乙腈为酰化剂, ZnCl2为催化剂,收率 77% [ 10]。 其中用冰醋酸为酰化剂, 氯化锌为催化剂的路线原料易得, 原料价格便宜, 操作方便,是一条较好的 第 30 卷第 2期 2002 年4 月 浙 江 工 业 大 学 学 报 JOURNAL OF ZHEJIANG UNIVERSITY OF TECHNOLOGY Vol. 30 No. 2 Apr. 2002 技术路线,但其收率仅为 61%。从工业生产的角度,如何提高收率, 降低成本是至关重要的。本文采用 正交设计方法优化用冰醋酸为酰化剂制备 2, 4- 二羟基苯乙酮的工艺条件, 期望找出影响收率的主要 因素,并大幅度提高收率,降低成本。 反应式如下: OH+ CH3COOH HO ZnCl2 COCH3 OH HO 1 实 验 1. 1 仪器和试剂 LC-10AT 岛津高效液相色谱仪, XRC显微熔点仪; 试剂均为市售AR或 CP 类试剂。 1. 2 2, 4- 二羟基苯乙酮的合成 先将一定量的 ZnCl2在坩埚中加热熔融,然后将它加入至已装有一定量冰醋酸的三口瓶中, 搅拌下 加入 11 g( 0. 1 mol)间苯二酚。油浴加热至一定温度。搅拌一定时间后, 冷却。用 25 mL 水和 25 mL 浓 盐酸稀释,置冰箱中冷却至 5 e 。滤出沉淀。用 120 mL 冰水分 5次洗涤,以除去锌离子。用 1B11稀盐 酸180 mL 煮沸溶解,如有不溶物, 则过滤除去,然后置于冰箱中冷却至 5 e ,滤出晶体,烘干得产品。用 高效液相色谱( HPLC)测定含量。 1. 3 用高效液相色谱跟踪反应及分析产品纯度 色谱柱: C18液相色谱柱; 流动相: 1B1甲醇缓冲液(体积比) 缓冲液为 0. 01 mol/ L KH2PO4溶液, 用H3PO4调 pH= 3. 5; 紫外检测器: 254 nm; 定性:间苯二酚: 1. 58 min; 2, 4- 二羟基苯乙酮: 3. 17 min; 定量:峰面积归一化法测定其含量。 2 结果与讨论 2. 1 正交实验 应用正交设计法优化工艺条件。设计四因素三水平正交条件,间苯二酚用量固定为 11 g ( 0. 1 mol) 结果如下: 表 1 实验因素及水平 水平 因 素 ZnCl2 / g 反应时间/ h 反应温度/ e 醋酸与间苯二酚(摩尔比) 1 10 3 125 2: 1 2 15 4 140 3: 1 3 20 5 155 4. 5: 1 从结果可知, ZnCl2 最佳量在 15 g,超过 15 g收率下降; 反应时间越长越好, 时间越长,反应进行越完 全;温度在 140 e 时最佳, 过低则会造成产率下降。由于冰醋酸沸点为 116~ 117 e , 所以在本实验中当 冰醋酸用量达 27 ml时, 反应温度未能达到预定的 155 e 。冰醋酸用量越多, 间苯二酚转化越完全。由 极差分析可知, 冰醋酸用量是最重要的影响因素, 其次是温度、ZnCl2 用量和时间。优化条件为 #110# 浙 江 工 业 大 学 学 报 第 30卷 A2B3C2D3, 其中第4号条件,收率达到 93. 5%。 表 2 实验结果 水平 ZnCl2/ g 反应时间 / h 反应温度 / e 冰醋酸与 间苯二酚 (摩尔比) 产 品 质量/ g 质量分数 / % 折百质量 摩尔收率 / % 1 10 3 125 2: 1 8. 1 97. 43 7. 89 51. 91 2 10 4 140 3: 1 10 92. 99 9. 30 61. 18 3 10 5 1401) 4. 5: 1 14. 1 96. 11 13. 55 89. 14 4 15 3 140 4. 5: 1 16. 1 86. 15 14. 21 93. 49 5 15 4 155 2: 1 6. 5 81. 22 5. 28 34. 74 6 15 5 125 3: 1 13 93. 22 12. 12 79. 74 7 20 3 155 3: 1 4. 5 74. 74 3. 36 22. 11 8 20 4 125 4. 5: 1 12. 5 87. 47 10. 93 71. 91 9 20 5 140 2: 1 7. 5 85. 27 6. 40 42. 11 K1 67 56 68 43 K2 70 56 72 54 K3 45 70 29 85 R 25 14 43 42 1) : 回流温度,在 140~ 150 e 之间。 2. 2 验证实验 因为第三组实验收率和纯度均较高,故以此条件来验证。 验证条件:无水 ZnCl2为 10 g, 冰醋酸为 27 mL,反应时间为 5 h,反应温度为 140 e 。实验两次结果: 粗品分别为13. 8 g和 14. 3 g,平均为 14. 1 g, m. p. 139~ 141 e ,纯度 98% ,产率 90. 9% ,与上述 3号实验 结果一致。所以证明此实验稳定, 可用于生产。 3 结 论 以间苯二酚为原料, 冰醋酸为酰化剂, 用 ZnCl2 为催化剂, 制备 2, 4- 二羟基苯乙酮最佳工艺条 件为: 间苯二酚 11 g, ZnCl215 g, 冰醋酸 27 mL, 反应时间为 5 h, 反应温度为 140 e , 产率可达到 91% ~ 93% ,产品纯度\98% ,比文献值( 61%)提高了约 30个百分点,原料成本下降约 30%以上,工艺稳定,具 有很好的应用前景。 参考文献: [ 1] 霍宁.南京大学化学系有机化学教研室译.有机合成(第三集) [M ] .北京:科学出版社, 1981. 469- 470. [ 2] Ohhashi K. Hydroxy ketones[P] . J P: 177955, 1949. [ 3] Mam R, Venkataraman K. The preparation of phenolic ketones and chalcones by means of boron trifluoride[ J] . Current Sci( India) , 1954, 23: 220 - 221. [ 4] Price P, Israelstam S S. Use of cation-exchange resins in organic react ionsÒ . C- Acylation of phenols[ J] . J Org Chem, 1964, 29(9) : 2800- 2802. [ 5] Fukumoto T, Ujita K, Mori T, et al . Tamai H. Preparation of 2, 4- dihydroxyaceto phenone from resorcinol and acetic acid[ P] . J P: 96225484, 1996. [ 6] Leonte M , Beschia M, Pascaru E, et al. Fries rearrangement [ J] . Studia Univ Babes- Bolyai Ser Chem, 1963, 8( 1) : 291- 296. [ 7] Kovendi A, Beu D L, Gagiu F, et al. Resacetophenone[ J] . Rom, 1973, 53: 277. [ 8] Dorofeenko G N, Tkachenko V V. Synthesis of o- and p- hydeoxy acetophenones and 2-methy-l 4, 6-diarylpyryl ium and 2-ary-l 4-methylbenzopy- rylium salts by the acetylation of some phenols [ J] . Khim Geterotsikl Soedin, 1974, ( 2) : 176- 180. [ 9] Johnson F, Cricchio R. Ring acylation of phenols[ P] . U S: 3985783, 1976. [ 10] Zilberman E N, Rybakova N A. Hoesch synthesis preparation of benzoresorcinol[ J] . Zhur Obshchei Khim, 1960, 30: 1992- 1996. (责任编辑:翁爱湘) #111#第 2期 吕亚萍,等: 高收率制备中间体 2, 4- 二羟基苯乙酮
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