低血糖症的研究进展

实用糖尿病杂志 第4卷 第 1期 JOURNAL OF PRACTICAL DIABETOLOGY Vol 4 No．1 17．Lunt M ，Masaryk P，Scheidt— Nave C，et al The effects of lifestyle，dietary，dairy in take and diabetes on bone density and verte· bral deformity prevalence。the Evos Study．Osteoporosis Int 2001；l2 (8)：688—698． 5 · 18．The writing group for the women’S Health Initiativ investiga． tors．Risks and benefits of estrogen plusprogestin in healthy post． menopausal woman：principle results from the women’S Health Initia． tive randomized controlled tria1．JAMA 2002；288：321—333． (2o07一O4一l6收稿) 低血糖症的研究进展 杭州市红十字会医院内分泌科(310000) 牟 新 周旦阳 低血糖症是血糖浓度低于 2．8mmol／L而导致的以自 主(交感)神经过度兴奋症状和高级神经功能失常为主要 现的一组临床综合征。其病 因多且复杂，临床工作中需注 意鉴别。以下对低血糖症常见原因和机理的研究进展做一 综述 。 1 药源性低血糖 口服降血糖药和(或)胰 岛素造成低血 糖的主要原因。尤其是老年人或肝肾功能不全者会因为药 物不能及时清除而导致低血糖。另外，还有一些常用药物 也可以诱发低血糖。如 B一肾上腺素能受体拮抗剂、血管紧 张素转化酶抑制剂、奎尼丁、水杨酸类、复方新诺明、环丙沙 星、加替沙星等均有单独或与其他药物合用引起低血糖的 报道。 2 胰岛 p细胞瘤 也是临床上低血糖症常见的原因之一， 占全部胰岛内分泌肿瘤中的 7O％～75％。胰岛 B细胞瘤约 95％为良性腺瘤。本病多发于40--50岁的青壮年，男女发 病率无明显差异。随着对该病认知程度的提高和诊疗技术 的进步，发病率有增长的趋势。本病的病变类型可以分为 胰岛 B细胞增生、细胞癌和家族性多发性 内分泌肿 瘤 1 (MEN1)l2j。如果有典型 Whipple三联征表现，伴有较高的 胰岛素水平，计算胰岛索释放指数(血浆免疫反应性胰岛素 ／血糖)，如果大于 0．3，应考虑胰岛 B细胞瘤。胰岛素瘤所 致的低血糖症为功能性分泌多量胰岛素而致空腹低血糖， 以及由于多次低血糖发作而致的中枢神经损害l3j。 对于胰岛B细胞瘤的定位诊断，普通 CT的定位准确率 较低，有研究认为螺旋超薄 CT、动脉增强 CT以及胰腺灌 注 CT，阳性率可提高到 9O％以上【引。而对于术前定位不 明确的胰岛B细胞瘤可以通过术中超声定位技术判断肿瘤 的位置和个数。胰岛B细胞瘤一旦做出功能性的诊断，应 尽快定位，尽早手术，避免导致进一步的中枢神经系统损 害。如无法手术者可考虑给予生长抑素及其类似物治疗。 如奥曲肽、伐普肽胡和兰瑞肽等药物。 Starke等l5]报道在成人胰腺高功能胰岛细胞瘤病人中 存在非胰岛素瘤性的胰源性低血糖综合征(NIPHS)。而该 综合征有确切的低血糖伴不适当高胰岛素血症的依据，但 缺乏影像学的证据，甚至剖腹探查也找不能找到病灶，此时 B细胞高功能非胰岛素瘤(成人胰岛增生)应当考虑。通过 糖耐量试验和随后的 72h的节食试验等手段，有可能 术前鉴别 NIPHS和胰岛瘤；检测血清胰岛素水平对鉴别诊 断有意义；涉及胰腺局部组织的选择性动脉钙刺激试验，能 够使术前更加准确的胰腺部分切除的量。 3 伴瘤低血糖症 是因为胰外肿瘤而导致的低血糖症，临 床上较少见。常见的有两类：第一类为低度恶性或良性的 结缔组织肿瘤，包括间皮瘤、纤维肉瘤；第二类为原发性肝 癌。其引起低血糖机制可能为：第一，肿瘤组织代谢旺盛消 耗糖过多。第二，肿瘤分泌类胰岛素样物质 IGF一2，肿瘤 细胞还可以产生 IGF一2前体物，同时血中与 IGF一2结合 的蛋白减少，游离的 IGF一2增多。IGF一2可与胰岛素受 体结合并将其激活，使外周组织摄取葡萄糖增多，促进葡萄 糖和氨基酸进入细胞内。肝糖输出和糖异生作用减少、抑 制脂肪分解【 。第三，肿瘤细胞分泌胰岛素【 · 。 伴瘤低血糖症的临床症状与胰岛素瘤所致低血糖症相 似，病情常严重，多见于饥饿时或呈 自主性，且不易以多次 进食防止发生。发作时血糖甚低，但血胰岛素的含量也低。 治疗以处理原发病为主，胰高血糖素、糖皮质激素、生长激 素等是治疗肿瘤合并低血糖症的有效药物。胰高血糖原发 病纠正后症状可好转。故临床上对于常见原因不能解释的 低血糖症，要想到少见的胰外肿瘤的可能性，通过必要的检 查．以明确诊断 l9j。 4 肝源性低血糖 可分为三类【l ，最常见的是肝实质细 胞大量破坏和肝功能衰竭。当肝细胞损害超过 8O％时，肝 糖原储备严重不足，糖异生发生障碍，空腹时易发生低血 糖。其次是有关糖原代谢的酶系功能失常或不足。见于遗 传性代谢性肝病如糖原累积病，半乳糖血症等，因酶缺陷致 肝糖异生障碍引起低血糖。肝肿瘤也是引起低血糖的原因 之一，如原发性肝癌伴低血糖的发生率为 4．6％～3O％，究 其原因除了肝功能损害以外，肿瘤分泌胰岛素类似物也是 其中之一．其机理已如上述。 5 自身免疫性低血糖症 (AIH)又称胰岛素自身免疫综 合征(inSuhnautoimmunesyndrome，IAS)。有研究者认为该 病是从未应用过外源性胰岛素的患者发生严重的自发性低 血糖症．血浆中可检测出高水平的免疫活性胰岛素和高滴 度的血浆抗胰岛素抗体活性⋯]。而国内有学者认为外源 性胰岛素亦是引起 IAS的主要原因f129。注射外源胰岛素 后诱发机体产生 IA，这在基因重组人胰岛素问世前常见。 通常在注射猪或牛胰岛素6周后几乎所有患者都会产生抗 IA。重组人胰岛素仍可引起对自身蛋白的免疫反应。此种 情况下多数 IA仅为低至中等水平，无临床意义，偶尔产生 高滴度的抗体引起低血糖和严重的 IR。 维普资讯 http://www.cqvip.com · 6 自身免疫性低血糖症具有低、高血糖交替出现。高胰岛 素血症。高胰岛素抗体的特点。究其原因多与某种遗传性 免疫缺陷有关。可因病毒感染、系统性红斑狼疮、黑棘皮病 等自身免疫性疾病注射胰岛素或服用他巴唑、甲亢平等含 有巯基的药物，或者注射胰岛素产生抗体，当抗体与胰岛素 结合时，胰岛素不能发挥降糖作用，即出现高血糖，高血糖 进一步刺激 B细胞释放胰岛素，后者又与抗体结合，就造成 了与抗体结合的胰岛素积聚，形成类似胰岛素抵抗的高胰 岛素血症。这种可逆的与抗体结合的胰岛素可在某种诱因 作用下突然与抗体大量解离，而出现低血糖的各种表现，故 这种疾病造成的低血糖无明显规律。临床表现酷似胰岛素 瘤，鉴别有赖于胰岛素抗体和(或)胰岛素受体抗体测定，且 影像学阴性，如为药物诱发者，停药后可于数月恢复正常。 另外，有报道【13]家族性的餐后低血糖，血中胰岛素升 高，胰岛素与 c肽比例升高，影像学未发现胰腺肿瘤；基因 诊断发现胰岛素受体基因R1 174Q突变，表现为常染色体 显性遗传。考虑患者低血糖的原因与胰岛素一胰岛素受体 复合物降解、清除减慢有关。关于 Graves病合并胰岛素自 身免疫综合征的病例，国外已有报道，且多数患者有使用过 咪唑类抗甲状腺药物的病史(143。 本综合征的确诊应靠检查血中胰岛素抗体，和胰岛素 受体抗体，有研究者【1 ]认为目前测定血中胰岛素一般为免 疫反应性胰岛素(immunoreactiveinsulin，IRI)。可能时，除 测定总的结合 IRI以外，还应该测游离 IRI。此外，真胰岛 素(truinsulin)及胰岛素原(proinsulin)等含量的检测对该病 的诊断也具有一定的价值。因据报告，此时增加的是真胰 岛素，而不是像胰岛素瘤那样的胰岛素原增加。 6 其他原因导致的低血糖 如食物摄入不足：年老体弱、 重症慢性疾病、消化道肿瘤，吞咽困难、精神病和精神性厌 食等。均可发生低血糖症状。葡萄糖利用过多：如哺乳期妇 女、剧烈运动或长时间重体力劳动后，均可引起。但常见于 自主神经不稳定者和糖原储备不足者。葡萄糖消耗过多： 重度腹泻、高热，或重症甲状腺功能亢进者也可出现低血糖 实用糖尿病杂志 第4卷 第1期 JOURNAL OF PRACTICAL DlABETOLoGY Vol 4 No l 症状。早期 2型糖尿病：早期糖尿病病人可在餐后 3～5h 有自发性低血糖的临床表现。其原因主要和 2型糖尿病胰 岛素分泌缺陷有关。再如肾上腺皮质功能减退症也可导致 低血糖。 参 考 文 献 1． 张惠芬，迟家敏，王瑞萍．实用糖尿病学．北京：人民卫生 出社 2001；288． 2．刘敏，母义明，潘长玉．胰岛 B细胞瘤的诊疗进展．中国实 用内科杂志 2006；26(22)：1767． 3．袁申元，杨光燃．低血糖症．国外医学内分泌分册 2005； 25(1)：70—72． 4．Chatziioannou A，Kehagias D，Mourikis D，et a1．Imaging and localization of pancreatic insulinomas．Clin Imaging 2001：25：275— 283． 5．Starke A，Saddig C。Kirch B et a1．World J Surg 2006；30： 670— 679． 6．Chung J，Henry RR．Mechanisms of tumor— inducedhy— poglycemiawithintraabdominahemangiopericytoma．J Clin Endocrino Metab 1996；81(3)：919—925． 7．Furrer J，Hattenschwiler A，Komminoth P，eta1．Carcinoidsyn— drome，acromegaly，an dhypoglycemiaduetoaninsulin — secretingneu— roendoerinetumoroftheliver．J ain Endocrino1 Metab 2001；86(5)： 2227—2230． 8．Seckl MJ，MulholIand PJ，Bishop AE，ea1．Hypoglycemi- aduetoaninsulin—secre—tingsmall—cellcarcinoma of thecervix．NEng1 J Med 1999；341(10)：733—736． 9．杨颖．伴瘤低血糖症 2例．西部医学 2007；19(1)：l18． 10．李洁，李秀钧．反复低血糖意识障碍与肝脏占位性病变，中 华糖尿病杂志 2005；13(2)：147． 11．Esfandiari NH Case study：a一90一year old man with confu． sion an d night sweats Clin Diabetes 2003；21：95—96． 12． 石，杨文英．自身免疫性低血糖症．中国糖尿病杂志 2007；15(1)：60． 13．H lundK，HansenT，LajerM，et a1．Anove1 syndrome of au— toeolmaldominant hyperinsulinemic hypoglycemia linked to a mutation in the human insulin receptor geme．Diabetes 2004；53：1592． 14．Hakam ata M，Itoh M，Sudo Y，et al，Insulin autoimmune syn - dmme after the third therapy with methimazole．Intem Med 1995； 34：410—412． 15．张家庆．对 Graves病合并低血糖昏迷一例报告)的编后评 论．中华内分泌代谢杂志 2005；21(2)：187． (2007—07—13收稿) 氧化应激与抗氧化应激 T2DM 的研究进展 山东省滕州市中心人民医院内分泌科(277500) 薛现中 任忠法 卫生部中日友好医院内分泌科(100021) 邢小燕 最近的研究显示，氧化应激(Oxidative stress，os)与糖 尿病慢性并发症的发生、发展密切相关，应用抗氧化治疗可 逆转氧化对组织的损伤，从而阻止或延缓糖尿病及其并发 症 的发生 、发展。 在糖尿病的发生、发展过程中，氧化应激产生的机制如 下：①糖 自氧化：葡萄糖 自身氧化作用增加，生成烯二醇和 二羟基化合物，同时产生大量的活性氧(R0S)。②蛋白质 的非糖基化。导致糖化终末产物(AGE)堆积，并且不断产 生自由基。③多元醇通路的活性值高。一方面导致细胞 内 山梨醇和果糖浓度增高，引起细胞水肿和损伤，另一方面导 致超氧阴离子的产生。④蛋白激酶 C(PKC)的活化。⑤抗 氧化系统清除能力减弱。高血糖可导致抗氧化酶的糖基 化，使抗氧化酶的活性降低，使维生素 c、维生素 E、谷胱甘 肽(GSH)等抗氧化剂水平降低，体内抗氧化系统遭到破坏， 明显削弱了机体清除自由基的能力，由此可见糖尿病的发 生发展过程中 自由基产生增高和抗氧化能力减弱二者并 维普资讯 http://www.cqvip.com