水痘疫苗的长期效应：14 年的前瞻性队列研究

296 BAXTER et al 水痘疫苗的长期效应：14 年的前瞻性队列研究 Roger Baxter, MDa, Paula Ray, MPHa, Trung N. Tran, MD, PhDb, Steve Black, MDc, Henry R. Shinefield, MDd, Paul M. Coplan, ScD, MBAe, Edwin Lewis, MPHa, Bruce Fireman, MAa, and Patricia Saddier, MD, PhDb aKaiser Permanente Vaccine Study Center, Oakland, California; bEpidemiology Department, Merck Sharp & Dohme Corp, Whitehouse Station, New Jersey; cCenter for Global Health, Cincinnati Children’s Hospital, Cincinnati, Ohio; dUniversity of California San Francisco Medical Center, University of California, San Francisco, San Francisco, California; and ePurdue Pharma, Stamford, Connecticut 背景 1995年， 水痘疫苗在美国获准接种于 ≥ 12月龄的人群。 2006年 6 月， 美国推荐接种第 2剂水痘疫苗。 北加利福尼亚州凯萨医疗机构 (Kaiser Permanente) 进行了为期 14 y的前瞻性研究， 评估水痘的发病率及疫苗有效性。 方法 1995年， 共有 7 585名在出生后第 2年接种了水痘疫苗的儿童被纳入 本研究， 前瞻性随访至 2009年， 对突破性水痘和带状疱疹 (HZ) 进行了研 究。 其中 2 826名儿童于 2006—2009年接种了第 2剂。 本研究估算水痘和 HZ的发病率， 并与前疫苗时代的发病率进行了比较。 结果 在这个免疫接种儿童队列中， 水痘的平均发病率是 15.9 / 1 000年人， 较前疫苗时代降低了 9 ～ 10倍。 研究结束时， 疫苗有效性达 90%， 没有 迹象表明随着时间的推移， 其有效性会减弱。 大部分突破性水痘的病情较 轻， 并且发生在预防接种后不久。 接种第 2剂疫苗的儿童中没有出现水痘病 例。 HZ病例的病情较轻， 且队列中接种疫苗儿童的发病率低于前疫苗时代 未接种疫苗的儿童 [相对风险为 0.61 (95%可信区间： 0.43 ～ 0.89)]。 结论 本研究证实了水痘疫苗在预防水痘方面的有效性， 且 14 y后该有效性 没有衰减迹象。 1剂疫苗就能很好地预防中、 重度病例的发生， 并且大部 分病例发生在疫苗接种后不久。 研究数据还提示， 水痘疫苗有可能降低接种 儿童发生 HZ的风险。 论  著 关键词 水痘 (chicken pox); 儿童 (children); 有效性 (effec- tiveness); 疫苗 (vaccine); 水痘 (varicella); 带状疱疹 (zoster) 缩略语 CI = confidence interval HZ = herpes zoster KPNC = Ka iser Perma nente Northern California PY = person-years RR= relative risk VZV = varicella virus zoster Address correspondence to Roger Baxter, MD, Kaiser Permanente Vaccine Study Center, 1 Kaiser Plaza, 16B, Floor, Oakland, CA 94612. E-mail: roger.baxter@kp.org 摘  要 已知水痘疫苗高度有 效， 接种第 2剂可以获 得更好的效果。 研究背景 本研究阐述了水痘疫苗的长期有效性和接种第 2剂的益处。 队列研究 中， 突破性水痘发生在疫苗接种后不久， 水痘发病率在 14 y内没有增 加， 该队列的带状疱疹发病率也没有增加。 研究新知 PEDIATRICS中文版 2013年 9月 第 8卷 第 5期 297 Varivax [Oka / Merck varicella vaccine live (Merck Sharp & Dohme Corp， Whitehouse Station， NJ)]是以 Oka疫苗株 (20世纪 70年代由 Takahashi等开发研制 [1]) 为基础研制的疫苗， 1995 年在美国通过认证， 并且很快被防疫顾问委员会作 为常规免疫程序在免疫力正常儿童中付诸应用 [2]。 在此之前， 美国水痘—带状疱疹病毒 (VZV) 的感 染非常普遍， 20岁以下人群的感染率 ＞ 90%， 并且每年有数千名住院患者以及约 100 名患者死 亡 [3～ 6]。 美国进行水痘疫苗免疫接种后， 发病率 有了显著下降 [7, 8]。 临床试验中， 1剂水痘疫苗的有效率很高 [9]， 且获准上市后的研究发现， 该疫苗预防水痘的有 效率为 80% ～ 94%[10, 11]， 预防中重度病例的效果 更为卓著。 然而， 突破性水痘病例仍有发生和流 行 [12～ 14]， 于是 2006年防疫顾问委员会建议 4 ～ 6岁儿童进行第 2剂的加强接种 [15]。 自从开始接种 第 2剂后， 研究报道水痘发病率有了进一步的降 低 [11, 16]。 2项独立的研究计算了 2剂疫苗的有效率， 一项是随机的前瞻性研究 [11]， 另一项是病例对照研 究 [17]， 结果显示有效率高达 98%。 水痘疫苗在整体人群中， 预防带状疱疹 (HZ) 的有效性尚不明确。 在 ＜ 10岁的儿童中， 接受 预防接种者 HZ的患病风险要低于未接受预防接种 但有水痘病史的同龄儿童 [18, 19]。 然而， 有人担心， 儿童普遍接种水痘疫苗可能会降低 VZV免疫增强的 机会， 从而导致成人期 HZ发病率增加 [20～ 23]。 本研究中， 我们对出生后第 2年 (1995年 ) 接种水痘疫苗的一个队列进行了14 y的前瞻性随访， 以评估该疫苗的长期有效性以及对水痘和 HZ流行 病学的影响。 我们也对 2006年引进第 2剂疫苗后 接种的影响进行了观察。 本研究已向卫生机关获准 后以承诺的方式进行， 先在美国实施， 然后再推 广至世界各地。 方    法 研究人群 本研究在北加利福尼亚州凯萨医疗机构 (KPNC) 的多个站点进行， 该机构是一个面向 320 万人群提供服务的综合性医疗保健系统。 虽然该系 统为低收入人群的服务较少， 但是各成员依然反映 了北加利福尼亚州地区整体人群的民族和经济的多 样性 [24～ 26]。 成员可以在 KPNC获得他们所有的医 疗保健服务。 KPNC数据库详细记载了所有的医疗 信息， 并且与患者专用的医疗号码进行链接。 对 1995年 6—11月接种水痘疫苗的 12 ～ 23 月龄儿童的父母或监护人在儿童接种水痘疫苗后 6 mo， 由专人进行电话随访， 并邀请他们参与水痘 的长期随访研究。 共有 7 585名接种了疫苗的儿童 的父母同意参加研究。 数据收集 自接种起至 2009年的 14 y内， 每 6 mo进行 1 次电话随访。 每次随访中， 父母均会被问及自上 次随访后是否发生水痘和 HZ的情况。 同时也为父 母提供了一个可以免费拨打的电话号码， 供其在随 访间期向随访者汇报他们孩子新发水痘的情况或者 提问相关问。 每次随访期间， 均会提醒父母水 痘和 HZ的特点， 告诉他们一旦发现相应症状或体 征， 应立即打电话。 结果定义 突破性水痘的诊断无需经医疗确认， 而是基 于父母的汇报。 父母会被问及是否有 ≤ 50个 (轻 度 )、 51 ～ 300个 (中度 ) 或 ＞ 300个 (重度 ) 皮损。 疫苗接种后 6 wk内出现的病例予以剔除， 以避免疫苗相关性皮疹 / 水痘或接种前疫苗被感染 的野生型疾病。 对于第 2剂疫苗接种后发生水痘的 发病率， 为了保证接种信息的可靠性， 该研究人 群仅选取了 2006年 6月 (推荐接种第 2剂疫苗的时 间 ) —2009年 12月 (研究结束时间 ) 连续 KNPC 298 BAXTER et al 会员的儿童。 HZ病例必须经医务人员诊断以及病 史复阅进行确认， 但不需要任何实验室确认。 也 没有实验室检查可以确认 HZ病例是由野生型病毒 还是由疫苗病毒感染所致。 分析 水痘 我们每 6 wk计算免疫接种者发生突破性水痘 的患病率， 并估算每年的发病率。 分母是人—次 (person-time)， 是指受试者自上次随访后， 完成本 阶段随访的总随访人次。 主要分析是基于首次出现 的水痘， 人次局限于首次发病的时间， 不计其后 发病的病例。 我们也计算了水痘的总发病率， 包 括首次患病后的复发水痘病例以及随访中所有的人 次。 因为整个队列都接受了免疫接种， 为评估水 痘疫苗的有效性， 我们应用水痘疫苗获准前所发表 的历史水痘发病率数据作为依据 [5, 6, 27～ 30]。 有 2项 已发表的基于人群的研究采用了父母自报的水痘病 例， 并提供了儿童各年龄段的水痘发病率 [5, 6]。 我 们在已发表的研究中， 选取了仅针对易感人群的研 究， 采用了对易感性进行调整后的发病率 [6, 30, 31]。 为了与研究期间的历史平均发病率进行对比， 我们 假设所有的孩子均在 18月龄 (第 2年的中点 ) 进行 预防接种， 应用各年龄组在总随访队列中的比名作 为加权项 (表 1)， 计算出加权平均历史发病率。 带状疱疹 (HZ) 为比较本研究队列与未接种疫苗儿童的 HZ发 病率， 我们回顾性分析了疫苗获准应用前描述 HZ 发病率的文献。 我们仅鉴认了 2项以人群为基础的 流行病学研究， 它们提供了由医生诊断的 HZ儿童 发病率 [6, 32]。 我们仅从限于分析有水痘病史儿童的 研究中选择 HZ的参考发病率 (表 2)。 统计学方法 根据随访周期计算出人次。 对水痘而言， 观 察到的发病率前疫苗时代发病率的比值即为相对危 险度 (RR)。 疫苗的有效性则为 1减去 RR。 HZ的 RR是研究队列中观察到的 HZ总病例数与同年龄未 接种疫苗， 但为同一时段预期的水痘儿童的预期 HZ病例数的比值。 本研究获得了 KPNC学术审查 委员会的批准。 结    果 随访 1995年 6月—11月进行疫苗接种的 9 316名 12 ～ 23月龄儿童的父母 / 监护人受邀参加此项研 究。 总体而言， 9.9%的人群未能经电话联系到， 6.2%拒绝参加此研究， 2.5%因为年龄或语言障碍 而被剔除， 因而至 1995年 12月形成了一个包括 7 585名 (81.4%) 儿童参与的初始研究队列。 14 y 后， 即 2009 年 11 月底， 仍有 7 386 名参与者 (97.4%) 接受研究人员的随访。 共收集到 103 098 人年 (PY) 的随访数据。 鉴于研究队列的高保留率， 人种 / 种族分布 经 14 y随访后依然相同。 在最后一轮的随访中， 男性占 51%； 6.5%为黑种人或非洲裔美国人， 12%为亚洲裔， 15%为西班牙裔， 43%为白种人， 23%为多人种， 0.4%被分为其他类别。 表 1 已发表的对未接种水痘疫苗 ( 前疫苗时代 ) 儿童的基于人群的研究中水痘平均历史 发病率 (/ 1 000 PY) 年龄组 NHIS1 Kentucky2 未调整的 对易感性调整 未调整的 对易感性调整 发病率 后的发病率 a 发病率 后的发病率 a 1～ 4岁 82.1 97 99.4 120 5～ 9岁 90.3 197 80.7 231 10～ 15岁 17.5 116 13.5 117 加权的历史发病率 b 140.1 158.9 NHIS：国家健康访问调查；a来自 Vessey 等 (2001年 )[30]；b14 y 随访结束时，本研究队列中预期观察到的水痘历史发病率。 PEDIATRICS中文版 2013年 9月 第 8卷 第 5期 299 突破性水痘病例 ( 接种疫苗后 ＞ 6 wk 发病 ) 接种疫苗后 14 y， 共报告有 1 505名突破性水 痘病例。 所有病例均发生在第 1剂疫苗接种之后， 第 2剂后没有水痘病例的报道。 包括复发病例在内 的所有突破性水痘病例中， 356名 (占 1 505名的 24%) 为 51 ～ 300 处皮损 ( 中度 )， 30 名 (2%) 为 ＞ 300处皮损者 (重度 )。 在报告的这 1 505名 患者中， 有 80名 (5.3%) 为重复发病。 第 1剂疫 苗接种后首次突破性水痘的发病率见表 3。 14 y的随访过程包括任何数目皮损的所有突破 性水痘患者的平均发病率为 15.9% / 1 000 PY (95% CI： 15.1 ～ 16.7)。 如果包括复发病例在内的话， 任何症状的突破性水痘的平均发病率则为 14.6% / 1 000 PY (95% CI： 13.9 ～ 15.4)； 中度病变 (皮 损 ＞ 50处 ) 为 3.7% / 1 000 PY (95% CI： 3.4 ～ 4.1)， 重度病变者 (皮损 ＞ 300处 ) 为 0.3% / 1 000 PY (95% CI： 0.2 ～ 0.5) (资料未列出 )。 疫苗接种后的最初 4 y内， 每年突破性水痘病 例的发生率稳定于约 26 / 1 000 PY。 4 y后发生率 下降至 ＜ 20 / 1 000 PY， 第 11年年底下降至约 9 / 1 000 PY， 至随访最后 1 y的 2009年下降至 2 / 1 000 PY。 在 14 y的随访期间， 共报告了 28名首 次发生的重度 (＞ 300处皮损 ) 突破性水痘病例， 其中前 4 y有 13名。 总体而言， 随着时间的推移， 接种疫苗的儿童在突破性水痘病例严重程度方面没 有加重迹象 (图 1)。 与水痘历史发病率的比较 在这 2篇参考文献中， 以调整了易感性后 1 ～ 15岁儿童的历史发病率为依据， 其预期平均发病 率在未接种疫苗的儿童队列中分别为 140.1 / 1 000 PY 和 158.9 / 1 000 PY (表 1)。 因此， 本研究中观 察到的 1 ～ 15岁接种疫苗儿童的发病率为 15.9 / 1 000 PY， 较前疫苗时代同龄儿童的发病率降低 9 ～ 10倍。 根据所参考的研究报道， 本研究结束 时疫苗的总体有效率为 89% ～ 90%。 疫苗的年有 效率， 最初 2 y (1996—1997年 ) 为 73% ～ 80%， 最后 10 y (2000—2009年 ) 为 80% ～ 90%。 突破性水痘发病率的人种差异 报道亚洲裔的突破性水痘平均发病率 [12.4 / 1 000 PY (95% CI： 10.6 ～ 14.5)]和非洲裔美国儿 童 [11.5 / 1 000 PY (95% CI： 9.2 ～ 14.4)]的突破 性水痘平均发病率略低于白种人儿童 [16.0 / 1 000 PY (95% CI： 14.8 ～ 17.2)]。 在西班牙裔儿童中， 突破性水痘的发病率为 13.0 / 1 000 PY (95% CI： 11.3 ～ 15.0)； 而在多种族儿童中， 其发病率为 15.1 / 1 000 PY (95% CI： 13.6 ～ 16.8)。 接受第 2 剂疫苗的研究对象的突破性水痘发病情况 调查的最后 1 y， 在继续参与随访的研究对象 中， 有 4 546 (62%) 名为 2006年 6月—2009年 11 月的连续性 KPNC健康成员。 其中 2 829名儿 表 2 各年龄组的 HZ 发病率，并与历史发病率进行比较 年龄组 a PYb 预测的发病率 观察结果 RR (观察 /预测 ) 历史发病率 c,d 预期病例数 c 观察病例数 观察发病率 d 95% CI RR 95% CI ＜ 5 y 25 313 1.10 27.8 4 0.16 0.04～ 0.40 0.14 0.05～ 0.35 5～ 9 y 37 176 0.51 19.0 17 0.46 0.27～ 0.73 0.89 0.54～ 1.40 10～ 15 y 40 609 0.69 28.0 25 0.62 0.40～ 0.91 0.89 0.52～ 1.53 所有年龄 (1～ 15 y) 103 098 0.73 74.8 46 0.45 0.33～ 0.60 0.61 0.43～ 0.89 a预防接种后周期性随访时估计的年龄，假设所有儿童为 18月龄时接种疫苗；b分母是人—次，是基于受试者自完成上次随访后，完成本 阶段随访所需要的随访总次数；c有水痘史的各年龄组水痘的历史发病率获自 Guess等 (1986年 )[6]；d率为每 1 000 PY (/ 1 000 PY)。 300 BAXTER et al 表 3 开始预防接种后每年水痘的突破感染发病率 ( 仅指首次发作 ) (/ 1 000 PY)：1996—2009 年 KPNC 接种疫苗 随访 有皮损 轻度 (1～ 50个皮损 ) 中度 (51～ 299个皮损 ) 重度 (＞ 300个皮损 ) 后的年数 (PY) 例数 率 95% CI 例数 率 95% CI 例数 率 95% CI 例数 率 95% CI 1 6 531 174 26.6 22.9～ 31.0 150 23.0 19.5～ 27.0 20 3.1 1.9～ 4.8 4 0.6 0.2～ 1.7 2 7 311 157 21.5 18.3～ 25.1 136 18.6 15.7～ 22.0 17 2.3 1.4～ 3.8 4 0.5 0.2～ 1.5 3 7 044 191 27.1 23.5～ 31.3 161 22.9 19.6～ 26.7 27 3.8 2.6～ 5.7 3 0.4 0.1～ 1.4 4 6 841 193 28.2 24.5～ 32.5 153 22.4 19.1～ 26.2 38 5.6 4.0～ 7.7 2 0.3 0.1～ 1.2 5 6 671 134 20.1 16.9～ 23.8 101 15.1 12.4～ 18.4 32 4.8 3.3～ 6.9 1 0.1 0.0～ 1.0 6 6 505 113 17.4 14.3～ 20.9 79 12.1 9.7～ 15.2 32 4.9 3.4～ 7.0 2 0.3 0.1～ 1.2 7 6 425 120 12.6 15.6～ 22.4 81 12.6 10.1～ 15.7 38 5.9 4.2～ 8.2 1 0.2 0.0～ 1.0 8 6 273 79 18.7 10.1～ 15.8 52 8.3 6.3～ 10.9 27 4.3 2.9～ 6.3 0 0.0 0.0～ 0.8 9 6 172 76 12.3 9.8～ 15.5 47 7.6 5.7～ 10.2 28 4.5 3.1～ 6.6 1 0.2 0.0～ 1.1 10 6 096 55 9.0 6.9～ 11.8 36 5.9 4.2～ 8.3 18 3.0 1.8～ 4.8 1 0.2 0.0～ 1.1 11 6 058 53 8.7 6.6～ 11.5 26 4.3 2.9～ 6.4 23 3.8 2.5～ 5.8 4 0.7 0.2～ 1.8 12 5 937 48 8.1 6.0～ 10.8 27 4.5 3.1～ 6.7 18 3.0 1.9～ 4.9 3 0.5 0.1～ 1.6 13 5 945 20 3.4 2.1～ 5.3 8 1.3 0.6～ 2.8 10 1.7 0.9～ 3.2 2 0.3 0.1～ 1.4 14 5 886 12 2.0 1.1～ 3.7 6 1.0 0.4～ 2.3 6 1.0 0.4～ 2.3 0 0.0 0.0～ 0.8 全部年份 89 695 1 425 15.9 15.1～ 16.7 1 063 11.9 11.2～ 12.6 334 3.7 3.3～ 4.2 28 0.3 0.2～ 0.5 (0～ 14 y) 水痘突破感染的定义是预防接种后＞ 6 wk开始出现的水痘症状。 童 [62% (或研究队列的 38.3%)]接受了第 2剂水痘 疫苗， 注射第 2剂后无突破性水痘病例发生。 由医生确诊的 HZ 病例的发病率及特点 14 y随访期间， 共报告了 113名 HZ患儿， 其中 99名就诊于 KPNC， 并有病历记录可查。 在 这些能复阅病历的病例中， 有 90名发生在疫苗接 种后， 并曾去医生处诊治。 90名中有 46名 (51%) 经由内科医生确诊为 HZ。 随访的 103 098 PY随访 中， 发生 46名 HZ病例， 因此其发病率为 0.45 / 1 000 PY (95% CI： 0.33 ～ 0.60)。 随着时间的推 移， HZ发病率略有增加， 如同我们预期的那样， 随着年龄增长而增加 (表 2)。 在这确诊的 46 名 HZ 病例中， 男性 18 名 (39%)， 诊断为 HZ时的平均年龄约 10岁 (范围： 2.0 ～ 15.0岁 )。 46名HZ患者中， 有 27名 (59%) 在病历中可鉴认有 HZ相关的疼痛记录， 其中 20 名的病历中记录了疼痛的严重程度。 这 20名中分 别有 6名记为轻度， 14名记为中度。 没有疱疹后 神经痛的记录。 46名 HZ病例中， 40名完全康复 而无后遗症， 5名结果不详， 1名病情没有缓解。 疫苗接种与确诊为HZ之间的平均时间间隔为8.4 y。 其中 20名在确诊 HZ之前有突破性水痘病史。 突 破性水痘与HZ诊断之间的平均时间间隔为6.1 y (范 围： 0.9 ～ 11.5 y)。 第 2剂接种后没有 HZ病例 的报道。 与之前 HZ 历史发病率进行比较 以既往自然感染水痘后 HZ的历史发病率为基 础 [6]， 预计在 14 y的随访期限内， 本研究队列会 发生约 75名 HZ患者， 这与 0.73 / 1 000 PY的平 均发病率一致。 研究结束时， 计算所得的 RR为 0.61 (95% CI： 0.43 ～ 0.89)， 提示与同龄未接种 疫苗而自然感染水痘患者相比， 接种疫苗儿童在最 初 14 y内， 其 HZ发病率较同年龄未接种疫苗者下 降约 40%。 与历史发病率相比， HZ的发病率在任 PEDIATRICS中文版 2013年 9月 第 8卷 第 5期 301 之前的研究相一致 [11, 29, 34, 37]。 大多数突破性水痘病 例发生在研究初期， 这也反映了早期当 VZV仍流 行的时候， 进行预防接种失败的可能性。 较早期 的研究发现， 突破性水痘在预防接种后数年内似乎 呈上升趋势 [13]， 我们的结果似乎与之相冲突。 由 于我们研究人群的资料几乎接近 100%， 因此这种 差异可能缘于研究早期对水痘病例报道和知晓度的 增加。 疫苗有效性随时间推移呈明显增加的趋势看似 有悖常理。 这可能是由于预防接种失败发生在突破 性病例的早期， 此时随着时间的推移， 突破感染 发病率越来越低， 这归因于疫苗的高度有效性， 后者通过直接预防接种或群体免疫而获得保护； 同 时疫苗有效性未随时间而衰减。 由于我们研究队列 的年龄和接种时间相同， 因此我们的研究分析不能 阐明这 2个因素的影响。 本研究中， 接受第 2剂疫苗接种后就没有突破 性水痘病例的报告。 值得注意的是， 由于 KPNC 包含一项追赶性计划， 有 38%的研究队列儿童接 种了第 2剂疫苗。 之前鲜有研究检查了第 2剂疫苗 何年龄段均没有上升。 讨    论 据我们所知， 这是规模最大、 随访时间最长 的关于水痘疫苗的研究， 对患者报告的水痘病例和 医生诊断的 HZ病例进行了为期 14 y的主动监测。 最初纳入这个队列的 7 585名儿童中， 有 ＞ 97% 完成了该项研究， 留存比率非常高。 在整个随访期间， 接种疫苗儿童的水痘发病 率 (无论病情轻重的任何病例 ) 较疫苗接种年代未 接种疫苗的同龄儿降低了 9 ～ 10倍。 疫苗的总有 效率约 90% (范围： 约 75% ～ 90%)， 与之前美 国 [9～ 11, 33, 34]和欧洲 [35]的研究结果一致。 突破性水痘的发病率随时间的推移稳步下降， 而且在随访的 14 y内没有上升。 鲜有突破性水痘发 展为重症病例 (14 y内， 7 585名儿童中仅有 28名 皮损数 ＞ 300个 )， 然而在前疫苗时代， 大多数 儿童表现为皮损 ＞ 300个的重症病例 [36]。 1剂水 痘疫苗即可预防中、 重度水痘病例的发生， 这与 图 4 在移植等待者人数相对稳定的情况下，儿科移植等待者死亡人数已减少 0 20 40 1995 1998 2001 2004 2007 年份 ＜ 50个皮损 (轻度 ) 51～ 300个皮损 (中度 ) ＞ 300个皮损 (重度 ) 总发病率 水 痘 发 病 率 (/ 1 0 00 P Y ) 302 BAXTER et al 的有效性。 一项前瞻性研究 [11]和 2 项观察性研 究 [16, 17]表明， 第 2剂高度有效， 我们的发现与他 们的研究结果相一致。 2008年和 2009年观察到突 破性水痘发病率的进一步下降， 可能是 2006年实 施第 2剂接种的结果。 对余下的水痘病例的预防， 增加了对年龄太幼小而不能接种疫苗或免疫功能受 损而不能接种活疫苗儿童的保护， 同时也减少了因 病缺课或者旷工的天数 [17, 38]。 在美国， 典型情况 下， 第 2剂水痘疫苗于 4 ～ 6岁进行补种， 但是 如果正值水痘流行期间， 第 1剂后早期接种第 2剂 也许会有更多裨益。 总体而言， 本研究结果显示， 接种疫苗儿童 的 HZ发病率可能低于未接种疫苗而经自然感染罹 患水痘的同龄儿 [19]。 在美国引进水痘疫苗之前， 其他没有常规使用水痘疫苗的国家， HZ发病率在 过去几十年呈上升趋势 [39, 40]。 因此， 我们借鉴的 20世纪 60和 70年代的 HZ历史发病率可能会低估 了当前未接种疫苗人群的 HZ发病率。 除此之外， 虽然 HZ历史病例全部系野生型病毒感染， 但是我 们研究的 HZ病例有可能是野生型和疫苗株病毒的 混合感染。 在高免疫覆盖地区， 野生型 VZV的发 生率远低于本研究早期的情况。 如果这些假设成立 的话， 水痘疫苗对儿童 HZ的预防效果可能远远超 过本研究数据所提示的效果。 我们的研究也存在一定的局限性。 虽然父母 报告的年幼儿童水痘病例已显示出是可靠的 [5, 6, 9]， 但是报告的青少年水痘或许就没有那么可靠。 接种 疫苗的年代， 即便是医生诊断的水痘也可能发生准 确性不够的情况。 因此， 本研究中可能存在水痘 病例低报或多报的情况。 由于大部分病例是仅仅在 每 6 mo随访时汇报的， 因此父母可能会记不得皮 疹的严重程度， 这就可能造成对皮疹严重程度的错 误分型。 最后， 将目前水痘和 HZ发病率与已发 表的历史发病率进行比较， 可能会在以下几方面存 在问题， 包括疾病发病率和病例确认可能会随着时 间而发生改变， 以及可能存在人群差异。 结    论 本研究阐明， 水痘疫苗可有效预防水痘， 而 且经过 14 y的时间， 并未发现保护效果会渐减。 1 剂疫苗即可很好地预防中至重度水痘病例， 第 2剂 之后没有水痘病例发生。 队列中， 许多水痘出现 在接种了疫苗之后不久， 而此时 VZV仍在广泛流 行。 HZ的发病风险在接种了疫苗的儿童中并不增 加， 而且在接种了疫苗的儿童中， 发病风险低于 前疫苗时代。 （葛艳玲 译 朱启镕 校） 参 考 文 献 1 Takahashi M, et al. 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