儿童血友病诊疗建议

虫堡』L型苤查!Q!!生≥旦笙塑鲞筮i魍曼堕!』旦旦i坐：丛型!!Q!!：Y吐塑：塑垒2 儿童血友病诊疗建议 ·193· ．标准．．指南． 中华医学会儿科学分会血液学组 中华医学会血液学分会止血血栓组中国血友病治疗协作组儿童缈预防治疗组 《中华儿科杂志》编辑委员会 血友病是一组遗传性出血性疾病，为X性联隐性遗传。 临床上分为血友病A(凝血因子Ⅷ缺陷症)和血友病B(凝血 因子Ⅸ缺陷症)两型。I|缶床特征为关节、肌肉、内脏和深部组 织自发性或轻微外伤后出血难止，常在儿童期起病。儿科对 血友病的识别、诊断，积极、合理治疗十分重要。 一、临床表现 血友病患儿绝大多数为男性，女性患者罕见。血友病 A和B的临床表现相似，很难依靠临床症状鉴别。 1．I临床特点：延迟、持续而缓慢的渗血。血友病的出血 在各个部位都可能发生，以关节最为常见，肌肉出血次之；内 脏出血少见，但病情常较重。出血发作是1．日】歇性的，数周、数 月甚至多年未发生严重出血并不少见。除颅内出血外，出血 引起的突然死亡并不多见，但年幼儿可因失血性休克致死。 2．出血程度：取决于患儿体内的凝血因子水平。血友病 根据其体内凝血因子水平分为轻、中、重3种类型(表1)。 ①重型患儿常在无明显创伤时自发出血；②中型患儿出血常 有某些诱因；③轻犁极少出血，常由明显外伤引起，患儿常在 外科手术前常规检查或创伤后非正常出血时被发现。部分 女性携带者由于其因子水平处于轻度血友病的水平，也表现 为与轻度男性血友病患儿相同的出血表现。 3．出血时间顺序：首次出血常为婴幼儿学步前皮肤、软 组织青斑、皮下血肿；走路后关节、肌肉出血开始发生，若此 时无合适治疗，关节出血常反复发生并在学龄期后逐步形成 血友病性关节病，不仅致残而且影响患儿就学、参与活动、心 理发育。 二、实验室检查 由于血友病无特异性临床表现，实验室检查尤为重要。 1．筛选试验：内源途径凝血试验(部分凝血活酶时间， APTr)、外源途径凝血试验(凝血酶原时间，PT)、纤维蛋白 原(Fg)或凝血酶时间(11')、出血时间、血小板计数、血小板 聚集试验等。以上试验除Am外，其他均正常。 2．确诊试验：因子Ⅷ活性(FⅧ：C)测定和因子Ⅸ活性 (FIX：C)测定可以确诊血友病A和血友病B，并对血友病进 DOI：10．3760／cma．j．issn．0578—1310．2011．03．007 通信作者：吴润晖，100045首都医科大学附属北京儿童医院血 液病中心(Email：runhuiwu@hotmail．corn)；胡群．430030武汉．华中 科技大学同济医学院附属同济医院儿科(Email：qunhu0464@yahoo． com．CII) 行分型；同时应行vWF：Ag和瑞斯托霉素辅因子活性测定 (血友病患者正常)与血管性血友病鉴别。抗体筛选试验和 抗体滴度测定诊断因子抑制物是否存在。 3．基因诊断试验：主要用于携带者检测和产前诊断。产 前诊断町在妊娠8—10周进行绒毛膜活检确定胎儿的性别， 以及通过胎儿的DNA检测致病基因；妊娠的15周左右可行 羊水穿刺进行基因诊断。女性携带者与健康男性所生的男 孩中50％为患者，女孩50％为携带者；而健康女性与血友病 患者父亲所生男孩100％健康，女孩100％是携带者。 三、诊断和鉴别诊断 本病是x连锁隐性遗传性出血性疾病，绝大多数患儿 是男性，女性罕见，通过详细询问出血病史、家族史(如果无 家族史也不能除外)、上述临床表现和实验室检查可以明确 诊断；如父亲是血友病患者或兄弟中有血友病患者，则注意 女性携带者的诊断。在血友病的诊断中实验室检查至关 重要。 根据患儿血浆中FⅧ或FⅣ的水平将血友病临床严重程 度分为3型(表1)。 表1血友病A／B临床分型 主要需要鉴别的疾病为以下几种： 1．血管性血友病(vWD)：vWD是常染色体显性遗传性 疾病，患者常见的临床症状是皮肤和黏膜出血，如鼻出血，手 术或拔牙后出血难止以及青春期女性患儿月经过多等。根 据不同的类型，vWD患者出血的严重程度差异很大。由于 vWD患者的出血病史和临床症状无特异性，因此确诊vWD 必须依赖于实验室检查，主要通过VWF：Ag、瑞斯托霉素辅 因子活性、FⅧ：C等检查来确诊。 2．获得性凝血因子缺乏：比较常见的有维生素K依赖 性凝血因子缺乏、肝功能衰竭和弥散性血管内凝血。常有诱 因．起病急．病程短，实验室检查还有Am以外的异常。患 儿常在病毒感染后出现一过性凝血因子抑制物，但很快恢 复，很少引起严重的出血。 万方数据 ·194· 虫堡』L登苤盍垫!!生!旦笙塑鲞箜!翅￡!i!』壁ii坐：丛!吐垫!!：!!!：垒2：壁垒2 3．获得性血友病：抗FⅧ抗体属自身免疫抗体。多成年 发病。很少关节畸形，往往表现为软组织血肿。既往无出血 史，无阳性家族史，男女均可发病，有原发和继发性之分。抗 体筛选试验(APTI"延长的纠正试验)和抗体滴度测定 (Bethesda法)以诊断阑子抑制物阳性。 4．遗传性凝血网子Ⅺ缺乏：过去被定义为血友病丙(血 友病C)，但由于遗传方式和疾病特点与血友病不同而从血 友病中分出。本病系常染色体隐性遗传性疾病，男女均可发 病，自发性出血少见。实验室检查Am延长，FⅪ：C降低。 5．其他遗传性凝血因子缺乏性疾病：如因子Ⅱ、Ⅶ、V、 X、Ⅷ+V、遗传性维牛素K依赖因子缺乏、纤维蛋白原缺 乏等，常为常染色体隐性遗传，有一定(不明确)的出血表 现，实验室相应凝血因子检测町以明确诊断。 四、治疗 替代治疗是血友病目前最有效的止血治疗方法。 (一)按需治疗 定义：有出血表现时输入相应的凝血因子制品。 1．治疗原则：早期，足量，足疗程。 2．制剂选择：血友病A首选FⅧ浓缩制剂或基因重组 FW，其次町以选择冷沉淀；血友病B首选FIX浓缩制剂或基 因重组FⅨ或凝血酶原复合物；如上述制剂均无法获得，可 选择新鲜冰冻血浆[≤10mE／(kg·次)]。伴随抑制物患者， 可根据血友病类型选用凝m酶原复合物(PCC)或重组活化 的凝血因子Ⅶ(rhFVHa)制剂。 3．治疗剂量： (1)计算方法：FⅧ首次需要量=(需要达到的FⅧ浓 度一患者基础FⅧ浓度)×体重(kg)×0．5；在首剂给予之 后每8～12小时输注首剂一半。 FIX首次需要量=(需要达到的FIX浓度一患者基础FIX 浓度)×体重(kg)；在首剂给予之后每12—24小时输注首 剂一半。 (2)欲达到因子水平和疗程：国内多使用下列治疗 (表2)。 表2血友病凝血因子制品治疗的欲达到 因子水平和疗程 出血程度 繁擎嬲衙 (二)急救处理 1．危及生命的情况：中枢神经系缈头部出血、颈部／舌 或喉部出血、胃肠道出血、腹腔内出血、髂腰肌出血、严重创 伤出血等。 2．处理原则：维持生命体征，尽早足量替代治疗。 (三)手术等创伤性操作 血友病患儿可以进行有适应证的所有外科手术或有创 性操作，但应注意： 1．手术前：应进行抑制物枪测确定没有抑制物存在，之 后制定因子使用方案，行预防性替代治疗以保证手术或操作 的安全。1-去氨基-8-D·精氨酸加压素(DDAVP)试验有效的 轻型血发病A患儿，可根据操作类型选择DDAVP。 2．手术中和围手术期：密切观察患儿出血情况，如有意 外出血，则需要立即进行凝血状态评估。 (四)辅助治疗 1．RICE(休息rest、冷敷ice、压迫compression、抬高 elevation)原则：急性出血时执行，在没有因子的情况下也可 部分缓解关节、肌肉出血。 2．抗纤溶药物：适用于黏膜出血，但禁用于泌尿道出血 并避免与PCC同时使用。使用剂量：静脉用氨甲环酸 10ms／(kg·次)[口服25mS／(kg·次)]，6-氨基己酸50— 100ms／(kg·次)，每8～12小时1次，>30kg体重剂鼍同 成人。也可漱口使用，尤其在拔牙和口腔出血时。该药的使 用时间不宜超过2周。 3．DDAVP针剂：世界血友病联盟推荐轻型血友病A首 选，适用于>2岁患儿，重型患儿无效。需要进行预试验确 认有效，使用后因子浓度升高>30％或较前上升>3倍为有 效。有效患儿才可以在某些治疗(因子浓度提高范围内可治 疗的出血)时使用，或在因子短缺的情况下间因子制品一起 使用，减少因子制品的使用鼍。试验有效的患儿也可使用专 供血友病患者使用的DDAVP鼻喷剂喷鼻来控制轻微出血。 4．止痛药物：根据病情选用对乙酰氨基酚和(弱、强)阿 片类药物，禁用阿司匹林和其他非甾体类抗炎药。 5．补铁治疗：当反复出血时，患儿(尤其是年幼儿)常出 现失血性缺铁性贫血，此时需要补充铁剂，纠正贫血。 6．物理治疗和康复训练：可以促进肌肉、关节积血吸收。 消炎消肿。维持正常肌纤维长度，维持和增强肌肉力量，维持 和改善关节活动范围。在非出血期积极、适当的运动对维持 身体肌肉的强壮并保持身体的平衡以预防出血非常重要。 (五)预防治疗 定义：预防治疗是有规律地输入凝血因子，保证血浆中 的因子(FVi：C／FIX：C)长期维持在一定水平，从而减少反 复出血、致残，力争患儿能够健康成长。初级预防：婴幼儿在 确诊后第1—2次出血时或2岁前即开始实施预防治疗。次 级预防：患儿有明显的靶关节出血／关节损害后，才开始预防 治疗。重型患儿和有关节病变的患儿应根据病情及早开始。 I，预防治疗方式： ①临时预防(单剂预防)法：在估计可能诱发出血的事 件前，单一剂量保护性注射凝血因子制品。 ②短期预防法：在一段时期内(1—3个月)，定期注射凝 血因子，以阻止“靶关节”反复出血的恶性循环或严重出血 事件，防止损伤加重或延缓并发症的发生。 ③长期预防(持续预防)法：长期定期使用凝血因子制 品，尽可能减少出血，以保证患儿维持接近正常间龄儿的健 万方数据 生堡』L整盘盍垫!!生i旦筮兰!益箜!翅￡墅!』型姿堕：丛!丝!垫!!：!!L塑：塑垒! 康生活。 2．预防治疗方案： ①血友病A：标准剂量为浓缩凝血因子Ⅷ25～ 40u／(kg·次)，每周3次或隔日一次。根据我国目前经济 现状和治疗条件，可考虑减低剂量的方案，如小剂量方案，在 国内一些临床实验中也取得了比较好的效果，即：浓缩凝血 因子Ⅷ10u／(kg·次)，每周2次。 ②血友病B：标准剂量为浓缩凝血因子Ⅸ25～ 40u／(kg·次)，每周两次。同t述原因，可考虑小剂量治疗 方法。即：浓缩凝血因子Ⅸ制品或PCC20U／(kg·次)，每周 1次。 五、抑制物 (一)抑制物的诊断 1．临床表现：血友病患儿突发临床出血症状加重、频率 增加，或对以往替代治疗措施无效。 2．实验诊断：检测FⅧ／FⅨ抑制物，并排除狼疮抗凝物 (LA)和抗心磷脂抗体(ACA)存在。低滴度抑制物：抑制物 滴度<5BU／ml；高滴度抑制物：抑制物滴度≥5BU／ml。 (二)抑制物的治疗 1．急性出血治疗：①血友病A患儿：低滴度者可以加大 剂避使用凝血因子制品，高滴度者使用猪FⅧ、rhFVKa或凝 血酶原复合物；②血友病B患儿：低滴度者可以加大剂量使 用凝血因子制品，高滴度者使用rhFⅦa控制出血。 2．消除抑制物治疗：免疫耐受治疗，疗效肯定。规律性 使用相同凝血因子制品25—200U／kg，每天至隔日1次，连 续数月至数年，减少抑制物的产生。还可使用免疫抑制剂 (首选泼尼松、环磷酰胺、6．巯基嘌呤等)，对获得性血友病疗 效肯定，但对于血友病出现抑制物的疗效欠肯定。 -195· 六、护理 包括：①血友病患儿的登记、随访工作；②血友病知 识宣教；③培训家长及患儿进行家庭自我护理；④血友病护 士作为协调员协调、联络各项医疗工作；⑤免疫接种指导，血 友病患儿仍应按规定进行预防接种。为避免出血风险，接种 应该在三角肌进行皮下注射，适用较小针头，并在接种后进 行局部包扎按压、勿揉摸，观察24h。 七、管理 作为伴随终生的疾病，血友病影响着患儿生长发育过程 中的方方面面，患儿的健康成长需要专业综合管理团队来保 障。该团队是来自儿科血液、理疗、心理、口腔、放射、感染、 外科等多学科的协作组，其中专职血友病医生作为医疗核 心、专职血友病协调护士作为管理核心。他们不仅需要处理 患儿的急性出血；还要兼顾治疗血友病出血后以及其他伴发 的各种病症；更需要进行长期随诊，在不同时期为患儿制定 不同的治疗、护理计划，保证患儿的健康成长。 志谢本诊疗建议编写感谢中华医学会血液学分会止血血栓组中国 血友病治疗协作组儿童组／预防治疗组(HTCCNC)加拿大籍顾问：渥 太华儿童医院血液科Dr．Koon-HungLUKE，卡尔加里Foothill医院 血液科Dr．Man-ChiuPOON的多次认真审核、修改；感谢阮长耿教 授、于鸿利教授、王兆钺教授的多次认真审核、修改，感谢HTCCNC 多位专家提出的宝贵意见 (吴润晖胡群执笔) 参加本建议审定的专家：吴润晖 胡群孙竞 李晓静 冯晓勤张雪芹 张磊 苏雁吴敏媛 (收稿日期：20104)6—17) (本文编辑：关卫屏) 2011年早产儿热点问专题讨论会征文通知 《中华儿科杂志》编辑委员会，中华医学会儿科学分会 新生儿学组，定于2011年第三季度召开2011年早产儿热点 问题专题讨论会。地点：哈尔滨，南京或南昌。 1．征文与讨论议题为：(1)NEC早期识别及其临床干 预；(2)早产儿脑损伤的随访；(3)早产儿感染的热点问题； (4)早产儿呼吸治疗的争议问题；(5)早产儿的营养问题。 2．征文要求为：(1)尚未发表的论文；(2)署名没有争议 问题；(3)内容具有创新性、实用性和科学性；(4)长期随访 的临床研究；(5)请附1500字的中文摘要；(6)论文文题下， ·会议．征文．消息． 请注明作者姓名及单位详细地址与邮编、电子邮件地址； (7)论文请用Word格式保存。 3．投稿方式：请直接将论文上传至本杂志网站(http：／／ www．cmape,t．org．cn)，点击稿件远程处理系统后(需注册)， 再点击蓝色“进入系统”后，继续点击期刊会议管理项下的 “2011年早产儿热点问题专题讨论会”即可将您的论文 上传。 4．截稿时间：2011年4月30日，联系人：李贵存。 万方数据