母儿血型不合

流行病学 流行病学 1.发病率 ABO血型不合的妊娠占妊娠总数的20%～25%，而发生ABO溶血病者仅占其中的10%，其原因尚未完全明确，可能：①胎儿红细胞表面的抗原密度比成人小，因此结合的抗体量少不引起症状；②胎儿血浆和组织中存在血型可溶物质A和B，有可能与来自母体的免疫抗体结合，阻止抗体对红细胞的作用；③ABO溶血病溶血不多，稍为过多的胆红素，可被新生儿肝脏所清除；④胎儿红细胞抗原膜与成人不同，前者在脂膜内可动，后者固定，但这因素是否可减少溶血病的发生，还不太清楚。 2.胎次与发病的关系 O型血中抗A(B)IgG的产生可由自然界广泛存在的A和B类似物质(如某些植物寄生虫、预防接种等)的刺激而引起。女孩在成熟期前可能已存在这种免疫反应，不像RhIgG必须由输血或胎盘破损处渗血，经不同血型红细胞刺激才产生，因此AB0溶血病常发生在第一胎，而Rh溶血病则多发生在第二胎以上的婴儿。 编辑本段病因 ABO血型不合是中国新生儿溶血病的主要原因，占96%，也高胆红素血症常见原因，占28.6%。国外统计ABO血型不合约占出生数15%，有临床症状者3%中国统计ABO血型不合妊娠占总出生数的27.7%，其中20%发病，有临床症状者5%。1995年6月召开的全国新生儿黄疸学术会议上，有关高胆红素血症的论文23个省市共68篇，共计约11610病人，从病因来看溶血或作为第2位(17篇)或第3位(18篇)，所以看来溶血是常见原因，而溶血中又以ABO血型不合占第1位。中国自1994年至今文献中有较多对新生儿溶血病做了血清分析的文章。这些多是输血杂志等发表的，数量较大其中主要为孕产妇的主要有4家共5971人在这当中O～A不合的2277人，O～B不合的1858人，前者为后者的1.22倍。他们还做了抗A抗B的抗体效价，效价高于1∶128时新生儿溶血病的发病率就较高。因此做抗体效价对疾病发生与否及临床对策都有关系。 本症第1胎发病占40%～50%，因为O型妇女在孕前常已受其他原因的刺激，如肠道寄生虫感染，注射伤寒菌苗、破伤风或白喉类霉素，它们具有A及(或)B血型物质某些植物亦具有A、B血型物质，使机体产生IgG抗A抗B抗体，怀孕后这类抗体通过胎盘进入胎儿体内可引起溶血，虽然母婴ABO血型不合很常见，但真正发生AB0血型不合溶血病要少得多，这是因为：①IgG抗A或抗B抗体通过胎盘进入胎儿体内后，经血型物质中和、组织细胞的吸附部分抗体被处理掉；②胎儿红细胞A或B抗原位点少，仅为成人的1/4，抗原性较成人弱反应能力差，故发病较少。 编辑本段发病机制 血型是人体的一种遗传性状，像人体的许多其他性状一样受染色体上的基因控制，已经发现的人类血型抗原有400多种，每个血型系统按孟德尔定律独立遗传。 胎儿从父方遗传的红细胞血型抗原若为其母所缺乏，这一抗原在妊娠、分娩期间可通过破损的绒毛或通过绒毛上皮裂隙，进入母体激发产生相应的免疫抗体抗体，再通过胎盘进入胎儿体内，与胎儿红细胞上的抗原结合可使之凝集破坏，而发生溶血Rh血型不合时带有Rh(＋)抗原的胎儿红细胞通过胎盘进入Rh(－)母亲的血液，产生相应的血型抗体，此抗体又经胎盘进入胎儿。循环作用于红细胞而导致溶血健Rh血型不合，胎儿红细胞经胎盘出血，进入母体循环中被母体脾脏的巨噬细胞所吞噬，需要经相当时间才能释放出足够量的Rh抗原，该抗原抵达脾脏淋巴细胞的相应抗原受体而产生Rh抗体、这种初发免疫反应发展缓慢常历时2个月以上甚至长达6个月，且所产生的抗体较弱并系不通过胎盘的IgM，由于胎儿红细胞进入母体较多，发生在妊娠晚期或临产时，故第一胎胎儿分娩时仅处于原发免疫反应的潜伏阶段，即使经胎盘出血发生得较早。但因前述原因，一般第1胎的发病率很低。当发生原发免疫后再次怀孕，即使经胎盘出血的血量很少，亦能很快地发生次发免疫，IgG抗体迅速上升，通过胎盘与胎儿的红细胞结合导致溶血。约有1%的Rh溶血病发生在第1胎，这是由于部分孕妇曾接受过Rh血型不合的输血，或另有少数Rh阴性孕妇当她尚为胎儿时，由于她的母亲是Rh阳性，因此存在血型不合，若此时母亲(孕妇)的血有少量经胎盘进入胎儿体内，而使之发生了初发免疫反应这样。当孕妇在第一次妊娠其胎儿是阳性时，只要有少量胎儿血进入孕妇体内，即可发生次发免疫反应，产生足够量的IgG抗体引起发病，这就是所谓的“外祖母学说”。 ABO血型不合多见，于母亲为O型，具有免疫性抗A及抗B抗体，胎儿多数是A型。特别多见于A1型其次为A2型及B型，理论上倘若母亲为A型或B型与胎儿血型不合，也会使胎儿发病但实际上极少发生。多见于O型母亲的原因是，其抗A抗B免疫抗体比B型的抗A效价及A型的抗B效价为高；并且O型的抗A抗B抗体主要是IgG，而A型的抗B及B型的抗A抗体主要是IgM，IgG抗体为不完全抗体分子量较小，能通过胎盘而IgM抗体是完全抗体，分子量较大不能通过胎盘。ABO血型不合可于第1胎发病，ABO血型系统同时存在d然抗体，与免疫抗体免疫性抗A或抗B抗体产生的原因。尚未完全明了认为可能是：①母体与胎儿ABO血型不合，胎儿红细胞经胎盘出血进入母体，使母体免疫所致；②在自然界中，存在A或B型抗原物质(如食物、细菌等)它可以引起人体发生免疫而产生此种抗体。③非特异性刺激，如注射破伤风类毒素、伤寒、副伤寒疫苗等，可刺激人体产生此种抗体。由于母亲在妊娠之前可有此种抗体存在，因此ABO溶血病常于第1胎即发病。正常人血清中的血型抗体为d然抗体，这种抗体不是由于A或B血型抗原的刺激而产生的，它是IgMd然抗体与免疫抗体的性质不同：①前者是一种完全抗体，而后者是一种不完全抗体。②人体分泌的A或B血型物质，只能中和自然抗体而不能中和免疫抗体。③只有免疫抗体能通过胎盘并导致新生儿溶血病。免疫抗体进入胎儿循环后，与相应的胎儿红细胞表面抗原位点，结合覆盖抗体的红细胞主要在脾脏内被破坏和清除，因而造成溶血体内这一溶血过程，不需要补体参与由于新生儿的红细胞膜，具有A或B抗原位点较少的特点，因而与其红细胞结合的免疫抗体数量亦较少故，ABO溶血病的病情大多较Rh溶血病为轻。 编辑本段症状 临床表现：ABO溶血病的症状轻重差别很大。多数病情不重最早出现的症状是黄疸，一般在出生后24～48h内出现，3～7天内消退，易被视为生理性黄疸而漏诊，有的仅在晚期出现贫血重症可发生死胎、重度黄疸或重度贫血，但与Rh溶血病相比，不论是黄疸程度、贫血轻重肝脾大小和胆红素脑病发生率等都比较轻。 并发症：严重可并发胆红素脑病应及早给予积极治疗。 诊断：1.妊娠期诊断 (1)病史：以往有死胎、流产早产或新生儿出生后很快死亡，或于出生后24～36h内出现胆红素脑病者，应及时想到并怀疑有母儿血型不合，并应做进一步检查。 (2)血型检查：孕妇及其丈夫均须做血型检查。如丈夫为A型B型或AB型而孕妇为O型，可能发生ABO血型不合。如丈夫为Rh阳性，孕妇为Rh阴性，可能发生Rh血型不合，发生新生儿溶血病时，要对母儿分别进行ABO及Rh血型鉴定。典型的Rh溶血病，母儿ABO血型常相同，母为Rh阴性儿为Rh阳性有时由于抗D抗体太多，将新生儿红细胞几乎全部覆盖。可能误将Rh阳性红细胞判为Rh阴性，新生儿父亲为Rh阳性，如母儿D抗原性相同，应注意是否为Rh系统中其他抗原(如E、C或c等)或其他少见血型，抗原所致的同种免疫性溶血性贫血。 (3)抗体检测：如孕妇血清学检查阳性，说明已被致敏，应定期测lgG抗体效价孕28～32周每2周测1次；孕32周以上则每周测1次。Rh血型不合IgG抗体效价＞1∶32ABO血型不合IgG抗A(B)效价＞1∶128，胎儿可能发生溶血病，不过抗体效价仅做参考。因效价高低和胎婴儿的发病及病情严重程度并不一定，成正比因为溶血病的发生还取决于胎盘对抗体通透的屏障作用；胎儿的保护性机制，即胎儿对溶血病的耐受能力等。 ①孕妇血清学诊断：取孕妇血液6ml(5ml自凝血，1ml抗凝血)。另取丈夫血液2ml，加入抗凝管内。母儿血型不合时血清中的抗体，有完全与不完全两种。后者能通过胎盘进入胎儿体内，故测定孕妇血清中的不完全抗体及其效价，对估计胎儿情况有临床实用意义。 A.盐水凝集试验：检查血清中是否含有完全抗体(IgM)血清完全抗体与红细胞抗原在生理盐水中出现凝集。 B.胶体介质试验：检查血清中是否含有不完全抗体(IgG)。血清不完全抗体与红细胞抗原在胶体介质中出现凝集。 C.木瓜酶试验：用木瓜酶处理红细胞后，再与血清不完全抗体结合，可在生理盐水中出现凝集。 D.直接或间接抗人体球蛋白试验(Coomb试验)：凡表面结合不完全抗体的红细胞称为致敏红细胞。人体球蛋白是一种抗原用以免疫动物可产生抗人体球蛋白血清。抗人体球蛋白血清可与致敏红细胞表面的球蛋白抗原发生特异性反应而出现凝集直接法用以检测新生儿的红细胞上有无IgG抗体吸附，亦即该红细胞是否已被致敏；间接法用以检测孕妇血清中有无IgG抗体存在如有凝集即为阳性，再将血清经倍数稀释从出现凝集的最大稀释倍数得出抗体效价。 ②新生儿血清学检查：取脐血6ml健其中5ml不加抗凝剂1ml加抗凝剂作下列3项试验： A.直接Coomb试验。 B.抗体释放试验此法是解决患儿红细胞的遮断问题通过释放试验使新生儿红细胞上的Rh抗原释放出母体IgG抗体，以便正确鉴定患儿的Rh血型。 C.游离抗体检查。用标准红细胞检测血清中有无游离的IgG抗体。 (4)B型超声检查：如胎儿有严重溶血，B型超声检查可显示典型的水肿儿状态胎儿腹腔、胸腔均可见积液；胎儿头颅可见双重光环(头皮水肿)、心脏扩大肝脾大；胎盘实质内光点甚少(胎盘水肿增厚且大)但轻度溶血时，则无以上典型表现 (5)羊水检查：在B超监护下抽羊水，用分光光度计分析羊水中胆红素吸光度胆红素于450nm处吸光度差(△OD450)，＞0.06为危险值，0.03～0.06为警戒值，＜0.03为安全值亦可测定胆红素含量，孕36周以上胆红素正常值为0.513～1.026μmol/L(0.03～0.06mg/dl)，如增加至3.42μmol/L(0.2mg/dl)，则提示胎儿有严重溶血。 ①羊膜腔穿刺的指征：指征应严格掌握对过去有新生儿溶血症分娩史且本次妊娠孕妇抗体效价又高，则检查羊水中胆红素含量，可确切了解胎儿的溶血程度以便及时采取对策羊膜腔穿刺的时间健，一般最早在妊娠30～32周开始，必要时每2周重复1次对过去新生儿溶血症发病早或死胎发生早者亦可酌情提前做羊膜腔穿刺一般可在前次终止妊娠孕周的前4周进行。 ②羊水中胆红素含量与胎儿情况的关系：Liley根据数百例羊水胆红素测定，绘图说明羊水中胆红素光密度与孕周的关系。图分3个区带，然后将羊水在波长450nm处的光密度读数减去基线的光密度读数，落在半对数表的相应的孕周上处于第一区带则很少或不发病处于第二区带或接近第三区带，则为中度新生儿溶血症处于第三区带说明胎儿有严重溶血，如近期内(7天)不终止妊娠很可能死亡。有人认为其诊断准确率达94.4%，但一次测定不足为凭。应于数天内重复穿刺，如高值不变或继续升高，提示诊断可靠性强。 ③羊膜腔穿刺的注意点：首先应在B超下做胎盘定位，尽量避开胎盘穿刺以减少胎儿母体不必要的出血。如穿出的羊水混有血液可影响化验结果的正确性，因胎儿血中胆红素含量较羊水中含量大25倍，故穿刺应准确无误。羊水取出后应立即放入棕色小瓶或以黑纸或锡纸包裹的试管中，减少或避免光照如抽出的羊水呈深黄色提示胆红素含量很高，应采取适当措施。 (6)少见血型不合的诊断：少见血型不合所致新生儿溶血病的诊断须符合下列条件：①新生儿Coomb试验阳性且有溶血性贫血；②母儿Rh及ABO血型相符；③母亲Coomb试验阴性，可排除自身免疫抗体所致的新生儿溶血病；④新生儿血清或红细胞释放出对抗其本身少见血型抗原的IgG抗体。如第④项无条件检查，在新生儿溶血病临床表现的基础上，加上前三项亦可预诊为少见血型抗原所致的新生儿溶血病已发现能引起新生儿溶血病的少见血型有索：DuffyKellKiddMNSs、TJa、Lua(稀有)Dia等。 2.产后诊断对有早发性黄疸的新生儿、水肿儿，出生前未明确诊断者出生后诊断的主要依据是血清特异性免疫抗体的检查。①检查新生儿及产妇血型，以确定有无AB0或Rh血型不合②检查婴儿红细胞是否被致敏，抗人体球蛋白试验直接法阳性说明婴儿红细胞被血型抗体致敏。并可做释放试验以了解是哪种Rh血型抗体。③检查婴儿血清中有无血型抗体存在及其类型，，将婴儿血清与各标准细胞(CCDee，ccDEE，ccDee，CcdeeccdEeccdee)做抗人体球蛋白间接试验。若一患儿血清与上述各标准红细胞做抗人体球蛋白间接试验结果CCDee，ccDEEccDee，ccdEe组发生凝集(阳性)而Ccdee，ecdee组阴性，则可判断该患儿血清无抗C抗c及抗e抗体。ccDee，ccdEe组阳性分别表明有抗D抗E抗体，则CCDee，ccDEE组凝集亦因含DE抗原有关④检查母体血清中有无血型抗体存在，做间接抗人体球蛋白试验可以证实。 同时新生儿应做下列检查以判断有无新生儿溶血症：①血红蛋白＜140g/L(脐血)，网织红细胞＞6%，有核红细胞＞2%～5%；②脐血胆红素＞51μmol/L(3mg/dl)，出生后72h＞342μmol/L(20mg/dl)已达危险值则有新生儿溶血的可能。须进一步观察黄疸发展的情况并采取相应措施。 一般来说，ABO血型不合的黄疸较轻贫血不太严重红细胞呈球形胆红素72h内较少超过205μmol/L(12mg/dl)。Rh血型不合者一般脐血血红蛋白＜140g/L，胆红素＞68μmol/L(4mg/dl)出生后24h出现黄疸，贫血严重者明显苍白，或伴有心衰症状，有核红细胞增多明显，可达20%～100%临床症状随溶血进展而加重，约25%由于溶血严重而成为死胎或水肿胎儿但有时重型ABO溶血很像Rh溶血症，而轻型Rh溶血又似ABO血型不合应加以区别。据报道尚有1%母儿血型不合是由少见血型引起的，如母儿ABO及Rh血型相同，而新生儿有早发黄疸且Coomb试验阳性者，应考虑到少见血型引起的溶血症。 编辑本段治疗 　　由于检验诊断方法的不断完善，新生儿溶血病不但在出生后能确诊，而且在出生前也大都可以诊断若能早期诊断并及时采取适当的治疗措施，不但可防止胎儿宫内死亡；并可避免出生后胆红素脑病的发生。 1.妊娠期处理预防死胎为血型不合防治中的关键有以下措施： (1)以往分娩史输血史：凡上一胎有病理性黄疸、贫血、或明确诊断为Rh溶血病者，或为水肿胎儿死胎者，均应警惕本胎有发生血型不合溶血病的可能。 (2)实验室检查：先检查孕妇血型，若为Rh阴性或O型，应检查丈夫血型。若夫妇血型不合则测孕妇抗体，此在Rh溶血病尤为重要第1次测，定一般可在妊娠第16周进行，作为抗体基础水平。然后于28～30周做第2次，测定以后隔2～4周重复1次，以监测抗体上升速度。 (3)预防性治疗：夫妇血型不合时，应对孕妇加强监护设法提高胎儿，抵抗力及孕妇免疫力。 ①中药治疗：用茵陈蒿汤(茵陈30g制大黄6g黄芩15g，甘草3g)结合辨证加减，自抗体效价升高时起，每天1剂煎服直至分娩。此方剂有抑制抗A、抗B和抗D抗体的作用。 ②综合治疗：为提高胎儿抵抗力于孕早、中晚期各进行10天的综合治疗。包括25%葡萄糖液40ml及维生素C500mg每天静注1次，维生素E100mg1次/d，氧吸入1次/d，每次20min。预产期前2周开始口服苯巴比妥10～30mg3次/d以加强胎儿肝细胞葡萄糖，醛酸酶与胆红素结合的能力，减少新生儿胆红素脑病的发生。 (4)胎儿宫内监护：定期B超检查观察胎儿发育情况，及有无水肿如疑为溶血病或水肿，胎儿更须密切行B超检查并在B超监护下，行羊膜腔穿刺进行诊断与治疗。 (5)胎儿宫内输血：宫内输血可以挽救一部分严重溶血，且胎龄过小的胎儿藉以延长胎龄，直至胎肺成熟再进行终止妊娠。 ①胎儿腹腔内输血：在孕22～34周间，取与胎儿同型且无抗体的血液50～100ml，在B超引导下用长针刺入胎儿腹腔内注入酌情1～4周进行1次。 ②脐静脉输血：在B超引导下行脐静脉穿刺，不仅可取血液检查胎儿血型，且可通过脐静脉直接注入血液。 (6)血浆置换术：Rh血型不合孕妇在孕中期(24～26孕周)胎儿水肿未出现前，可进行血浆置换术300ml血浆，可降低一个比数的滴定度此法。比直接胎儿宫内输血或新生儿换血安全，但需血量较多。 (7)终止妊娠的指征：妊娠越近预产期，抗体产生越多对胎婴儿的危害也越大，原则为既防止死胎又防止因过早终止妊娠而致早产儿，死亡根据过去分娩史、抗体效价滴定度胎儿胎盘功能，以及参照羊水中胆红素含量(正常值为0.513～1.026μmol/L，如增加至3.42μmol/L则提示胎儿有严重溶血)及L/S比值等加以综合考虑，以选择恰当的终止妊娠日期及方法。 ABO血型不合者病情较轻时，一般不需提前终止妊娠。如抗体效价达1∶512提示溶血较严重如胎儿已成熟可考虑提前终止妊娠妊娠足月或近足月，预测胎儿已成熟，应适时引产，脱离母体的不良环境。 2.分娩期处理孕妇于预产期前2周，提前入院一般以自然分娩为原则，Rh血型不合需提前终止妊娠者可做剖宫产。临产后缩短第二产程。分娩后立即断脐以减少抗体进入新生儿体内。保留脐带6cm，以1∶1000呋喃西林纱布包裹，外套消毒塑料袋，以备插管换血用。胎盘端脐静脉采血做血型血常规血细胞。 比容、网织红细胞、有核红细胞计数；另取不凝血5ml做直接Coomb试验、抗体释放试验游离抗体试验。Rh血型不合者于产后72h内给产妇肌注抗D人血丙种球蛋白300μg以防下一胎发生胎婴儿溶血病。 3.新生儿处理多数患儿可不经特殊治疗而自愈。黄疸明显者，根据血胆红素情况予以：①蓝光疗法每天12h，分2次照射；②口服苯巴比妥5～8mg/(kg·d)；血胆红素高者给予25%人血白蛋白静脉注射1g/(kg·d)，使与游离胆红素结合以减少胆红素脑病的发生；③25%葡萄糖静脉注射；④贫血严重者及时输血。 编辑本段预后 　　有的资料报道由本病所致死胎占0.3%，发生重度高胆红素占27.2%，在新生儿期死亡占1.4%，发生胆红素脑病占5.9%，提示应对本病的预后重新评价。本病发生于母为O型，子为A或B型者占95%。黄德珉(1995)的资料O型母亲异型妊娠占27%，在异型妊娠中发病率高达72%，其中出现高胆者为75.9，远较过去报道的临床型仅占25%，为高黄疸出现时间平均为26.6h，在48h内出现者占87.6%，伴贫血者占34.1%阳性者75.1%。游离抗体阳性者84.8%，释放试验阳性者91.5%以后者最敏感。本组病例均以光疗为主，无换血者部分病例加用诱导剂和肾上腺皮质激素治疗，结果早治疗组和晚治疗组，高胆发生率及程度有显著差异光疗组，和加用其他治疗组疗效无差异提示本病的防治应从产前开始。 编辑本段预防 溶血病的发病需要母体先后两次接触抗原，才能产生足够量的抗体使胎儿受累发病。首先了解孕妇是怎样致敏的，当母亲是R阴性时，胎儿的Rh阳性红细胞主要是在分娩过程中，由于胎盘的损伤孕期胎儿红细胞，通过胎盘渗漏进入母体，不过机会少数量小，进入母体的Rh阳性红细胞逐渐聚集在脾脏中。被该处的吞噬细胞所吞噬，但需要相当长时间才能释放，足够的Rh抗原刺激免疫活性细胞产生抗体。开始产生的抗体是IgM。不能通过胎盘，但不久即产生IgG抗体，可以通过胎盘至胎儿。第一次产生抗体的速度慢数量少，且经过一段时间后即停止增长。但在产生抗体的同时，出现免疫记忆细胞且永久存在，整个过程至少需要8～9周或6个月，此时该妇女已致敏一旦致敏，就不能再恢复到未致敏状态，至该妇女第2次再怀孕Rh阳性胎儿时，抗原再次进入母体后则引起强烈反应，此时产生抗体速度快，数量多，这种情况多发生在第2次怀孕分娩过程中，即母亲需二次接触抗原，才会使新生儿发生溶血病因此，预防Rh阴性妇女发生致敏。必须在第1次分娩Rh阳性新生儿后，立即进行故在第1次接触Rh阳性时，即应注射抗D球蛋白于第1次分娩Rh，阳性新生儿后72h，内肌内注射抗Rh(D)IgG300μg，输血时抗Rh(D)IgG剂量可按20μg/ml血计算产前。预防剂量一般主张300μg，若为流产孕龄不满12周注射50μg＞12周注100μg，28周200μg，然后按照每毫升胎儿血液完全被中和，需注射抗D抗体10～25μg计算以求合适的剂量。对未致敏的Rh阴性妇女，在孕28周时可加注Rhogam300μg，分娩Rh阳性新生儿后72h再加注300μg，对有ABO溶血病史的孕妇用活血化瘀中药，可取得一些预防效果。