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难治性高血压诊断治疗中国专家共识

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难治性高血压诊断治疗中国专家共识 ·共 识· 难治性高血压诊断治疗中国专家共识 孙宁玲1,霍勇2,王继光3,李南方4,陶军5,李勇6,严晓伟7,蒋雄京8,李学旺9 1.北京大学人民医院心脏中心,北京100044;2.北京大学第一医院心血管内科;3.上海市高血压 研究所;4.新疆维吾尔自治区人民医院高血压研究所;5.广州中山大学附属第一医院心内科; 6.上海华山医院心内科;7.中国医学科学院北京协和医院心内科;8.中国医学科学院 阜外心血管病医院高血压中心;9.中国医学科学院北京协和医院肾内科 通信作者:孙宁玲,E-mail:nlsun@263....
难治性高血压诊断治疗中国专家共识
·共 识· 难治性高血压诊断治疗中国专家共识 孙宁玲1,霍勇2,王继光3,李南方4,陶军5,李勇6,严晓伟7,蒋雄京8,李学旺9 1.北京大学人民医院心脏中心,北京100044;2.北京大学第一医院心血管内科;3.上海市高血压 研究所;4.新疆维吾尔自治区人民医院高血压研究所;5.广州中山大学附属第一医院心内科; 6.上海华山医院心内科;7.中国医学科学院北京协和医院心内科;8.中国医学科学院 阜外心血管病医院高血压中心;9.中国医学科学院北京协和医院肾内科 通信作者:孙宁玲,E-mail:nlsun@263.net 霍勇,E-mail:huoyong@263.net.cn   难治性高血压(resistant hypertension,RH)是高 血压治疗中的一个难点。随着人口老龄化以及肥胖、 睡眠呼吸暂停低通气综合征、慢性肾脏病等疾病的增 多,RH成为越来越常见的临床问题。血压控制不良 会导致心、脑、肾等靶器官损害,从而促进临床血管事 件的发生,积极有效地使血压达标是高血压治疗的重 要环节。影响血压难以达标的因素较多,包括患者的 不良生活方式、患者的依从性差、药物治疗的不足或不 以及继发性高血压等多方面。有效的诊断以及合 理的药物治疗是控制RH 的重要手段,近年介入性治 疗的引进也为RH提供了治疗机遇。本共识旨在 归纳RH的临床特点、诊断评估方法以及最佳血压控 制的治疗策略。通过总结目前对RH 的认识,呼吁广 大临床医生关注并正确地诊治RH,从而进一步规范 和提高我国高血压的防治水平。 1 RH的定义 在改善生活方式的基础上,应用了合理可耐受的 足量≥3种降压药物(包括利尿剂)治疗>1月血压仍 未达标,或服用≥4种降压药物血压才能有效控制,称 为RH[1-3]。 2 RH的流行病学及患病率 目前RH 患病率并不十分清楚,我国还没有准确 的流行病学数据,但可以参考近年来几个临床试验中 血压未达标的比例。盎格鲁斯堪的纳维亚心脏终点研 究(Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial,ASCOT) 试验结束时,血压未达标患者的比例为47%[糖尿病患 者血压≥130/80mm Hg(1mm Hg=0.133kPa),非 糖尿病患者血压≥140/90mm Hg][4];收缩期高血压 患者联合治疗避免心血管事件研究(avoiding cardiovascu- lar events through combination therapy in patients liv- ing with systolic hypertension,ACCOMPLISH)试验 结束时,血压未达标患者的比例为26%(不论是否患有 糖尿病,血压≥140/90mm Hg)[5]。两个试验入选的 都是具有高心血管病风险的高血压患者,这些患者中 RH的比例可能较高。据 2008 年美国心脏协会 (American Heart Association,AHA)关于 RH 诊断、 评估和治疗的科学声明中所述:小研究显示,RH 的患病率在普通门诊中约为5%[1]。参考近几年的临 床试验结果,结合来自经常就诊的高血压患者的数据 以及高血压研究中心的现有数据,推算RH 的患病率 为5%~30%[6]。 3 RH的病因及病理生理学机制 RH的病因及病理生理学机制是多方面的。有基 本病因,也有中枢及局部的神经体液机制等。高盐摄 入、肥胖、颈动脉压力反射功能减退是高血压患者血压 难以控制的基本原因。在此基础上,循环和组织中的 肾素 血 管 紧 张 素 醛 固 酮 系 统 (renin-angiotensin- aldosterone system,RAAS)的激活以及中枢或局部组 织(特别是肾脏)交感神经活性的过度增高会启动炎症 因子、氧化应激过程并促发动脉硬化和动脉粥样硬化 的发生和进展,加重了血管结构和功能的异常,从而使 增高的血压难以获得控制。研究显示,交感神经以及 RAAS活性增强及持续存在是RH重要的发病机制之 一[7]。临床和研究数据也表明,多重因素共同影响交 感神经及RAAS激活,如胰岛素抵抗、脂肪细胞因子、 内皮细胞功能障碍、间歇性低氧血症、体内容量负荷过 高、醛固酮等作用于中枢神经系统以及动脉化学感受 器和压力感受器的功能失调等。 肾脏在RH 的发病过程中具有重要作用。其中, 肾脏局部交感神经过度激活是RH的发病基础以及重 要的病理生理学机制之一。肾交感神经由传入纤维和 传出纤维组成。肾交感神经传入纤维的过度激活可以 增强中枢交感神经系统的活性,使全身交感神经活性 亢进,肾上腺素释放增加,引起肾脏、心脏和血管等 靶器官的结构和功能改变,从而导致高血压的维持 和进展。肾交感神经传出纤维的过度兴奋则可产生和 ·123·中华高血压杂志 2013年4月第21卷第4期 Chin J Hypertens,April 2013,Vol.21No.4 分泌过多的去甲肾上腺素,使肾血管收缩,肾血流量减 少,进而激活肾脏和全身RAAS;还使入球小动脉收缩 强于出球小动脉,进而出现肾小球滤过率减少、水钠重 吸收增多;同时,受刺激的颗粒细胞释放肾素,也进一 步激活RAAS。上述病理生理过程加剧了血压水平升 高,参与了RH的维持与进展[7-10]。 4 RH的诊断方法 4.1 血压测量作为主要诊断手段[11] 4.1.1 基本诊断方法 诊室血压测量:坐位、非同日 测量3次以上血压,血压未达标时,建议同时测量双侧 上臂血压,当两侧血压相差20mm Hg以上时,建议增 加双侧下肢血压的测量。 4.1.2 常规诊断方法 在诊室血压测量的基础上,建 议进行连续家庭自测血压和24h动态血压监测 (ambulatory blood pressure measurement,ABPM),以 便排除白大衣效应、了解血压的特殊形态等(如:杓型、 非杓型、超杓型、晨峰现象和清晨高血压)。 4.1.2.1 家庭自测血压 建议新诊断的高血压患者 连续2周、血压波动明显的患者连续3~7d,早晚2次 (早在晨起服药前测定,晚在晨起服药后至少12h或 睡前测定)进行家庭自测血压,每次测量3遍,计算最 接近的2次血压的平均值。   家庭自测血压≥135/85mm Hg可诊断为高血压。 家庭自测血压表选择:建议采用上臂式肱动脉全 自动血压表,自动血压表均应是通过欧盟、英国、美国 认证的血压表。建议患者把全自动血压表带到诊室, 以便检查患者的测量技术及仪器的准确性(与台式水 银血压计对比)。不适宜进行家庭自测血压的人群:情 绪障碍和焦虑患者。 4.1.2.2 ABPM 目的:了解全天血压的波动以及增 高的程度,排除假性高血压。   高血压的诊断:全天(24h)>130/80mm Hg,白 昼>135/85mm Hg,夜间>120/70mm Hg[10],全天 24h监测的有效次数达85%以上为有效检测。 不适宜人群:肥胖者臂围>40cm,严重失眠,长期 夜班者。 4.2 鉴别影响血压控制不良的原因,进一步排除假性 RH ①血压测量方法不正确:是假性 RH 的常见原 因。例如,患者背部没有支撑可使舒张压升高,双腿交 叉可使收缩压升高;②治疗依从性:患者是否持续 按医嘱服药;③是否服用影响血压的药物:如甘草、非 甾体类抗炎药物、口服避孕药物、类固醇药物、环孢素、 促红素、麻黄素等;④生活方式因素:是否存在高盐摄 入、过度焦虑、大量吸烟、重度肥胖、慢性疼痛等;⑤是 否存在高血压药物治疗不充分:如药物用量不足或未 使用利尿剂或联合方案不正确;⑥寻找继发性高血压 的线索。 5 RH中继发性高血压的鉴别 近年来,随着对高血压病因认识的深入和临床诊 断技术的提高,继发性高血压的检出率明显增高。继 发性高血压往往具有血压水平较高、多种降压药物联 合治疗血压仍然难以控制以及通过针对病因的治疗可 以使血压得到明显控制甚至恢复至正常的临床特点。 因此,鉴别出继发性高血压并加以相应的治疗是控制 RH的关键环节之一。对所有RH均应该警惕继发性 高血压的可能性,需要注意从病史、症状、体征及常规 实验室检查中排查继发性高血压。 RH中常见的继发性高血压的种类:①睡眠呼吸 暂停综合征;②原发性醛固酮增多症;③肾实质性高血 压;④肾血管性高血压;⑤嗜铬细胞瘤。 同时,应警惕精神心理因素所导致的难以控制的 高血压。 常用于继发性高血压鉴别的基本检查内容包括: 血常规、尿常规、血电解质、血肌酐、血糖、血脂、24h尿 钠、钾,以及颈动脉超声、心脏超声、肾脏超声和眼底检 查等,记录身高、体质量,计算体质量指数(body mass index,BMI),按照 MDRD公式计算估算的肾小球滤过 率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)等。 对怀疑有继发性高血压的患者,进一步行相应的 专科检查,避免漏诊、误诊的同时,也要避免过度检查。 主要检查内容包括:肾动脉超声和 CT;肾上腺 CT;血浆醛固酮、肾素及其比值的测定;醛固酮抑制或 激发试验;血、尿儿茶酚胺测定以及碘131间位碘苄胍 (metaiodobenzylguanidine,MIBG)闪烁扫描示踪;皮 质醇节律和地塞米松抑制试验;睡眠呼吸监测;必要时 对患者进行精神心理评估。 专科检查方法的选择应基于高血压患者特殊的临 床表现和相应的实验室检查提供的基本线索,围绕着 疑似病因进行相应的专科检查,避免盲目地进行继发 性高血压的病因筛查。针对病因明确的继发性高血 压,应有的放矢地进行相应的药物、器具和手术治疗以 提高降压治疗的有效性和治愈率。病因的诊断对于继 发性高血压患者治疗策略的选择和预后的判断具有十 分重要的意义。 6 RH的治疗 6.1 矫治不良生活方式 这些措施主要包括:减轻体 质量[12-13];适度酒精摄入,建议大多数男性每日不超过 2杯(红酒<300mL,啤酒600mL左右),女性或较低 体质量的人减半[14];限盐,建议食盐量<6g/d[15-17];高 ·223· 中华高血压杂志 2013年4月第21卷第4期 Chin J Hypertens,April 2013,Vol.21No.4 纤维、低脂饮食[18];增加体力活动,每天进行50%最大 耗氧量强度的有氧运动至少30min,且每周尽量多的 天数进行体力活动[19-20]。同时注意心理调节,减轻精 神压力,保持心理平衡。 6.2 药物治疗 6.2.1 药物治疗原则 在纠正不良生活方式的同时 还要注意降压药物的合理使用。药物选用的原则包 括:停用干扰血压的药物;正确地使用利尿剂。同时注 意合理的联合用药(包括单片固定复方制剂),以达到 最大降压效果和最小不良反应。在药物治疗中应尽量 应用长效制剂,以有效控制夜间血压、晨峰血压以及清 晨高血压,提供24h的持续降压效果;另外,必须遵循 个体化原则,根据患者具体情况和耐受性,选择适合患 者的降压药物。 6.2.2 药物治疗方法 需要联合≥3种不同降压机制 的药物,应选择长效或固定复方制剂以减少给药次数 和片数。酌情将全天用药一次或分成早、晚服用,以控 制全天血压。避免使用影响降压效果的药物或减至最 低剂量(表1)。 表1 影响降压效果的药物  药物名称      种  类 非麻醉性镇痛药 非甾体类抗炎药,包括阿司匹林 选择性环氧合酶-2抑制剂 拟交感胺类药物 去充血剂、减肥药(盐酸西布曲明)、可卡因 兴奋剂 哌甲酯、右苯丙胺、苯丙胺、去氧麻黄碱、莫达非尼 过量酒精 口服避孕药 糖皮质激素 环孢素 促红细胞生成素 天然甘草 中药成分(麻黄) 6.2.3 治疗药物的选择 对于高肾素及高交感活性 (以心率及血浆肾素活性作为基本判断标准)的患者以 肾素血管紧张素系统阻断剂(renin-angiotensin system inhibitor,RASI)[血管紧张素转换酶抑制剂(angio- tensin converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管紧张 素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker,ARB)]和 β受体阻滞剂为主。对于容量增高(高盐饮食、老年北 方人群或以24h尿钠排泄作为基本判断指标)及循环 RAAS低下的患者,以钙拮抗剂和利尿剂为主;其中, 对于摄盐量大的患者,在强调严格限盐的同时适当增 加噻嗪类利尿剂的用量。对于eGFR≤30mL/(min· 1.73m2)的患者应采用襻利尿剂,非透析的肾功能不 全的患者由于 RASI的使用或剂量受限,应增加钙拮 抗剂的剂量,甚至将二氢吡啶类与非二氢吡啶类钙拮 抗剂合用。对于肥胖患者应增加RASI的剂量[21]。以 收缩压升高为主或老年患者钙拮抗剂应加量。 通常的三药联合方案推荐RASI+钙拮抗剂+噻 嗪类利尿剂。血压仍不能达标时可以考虑加用螺内酯 (需要评估肾功能和潜在高血钾的风险),或联合β受体 阻滞剂、α-β受体阻滞剂或α受体阻滞剂。血压仍不能 达标时,可乐定、利血平等中枢神经抑制药物可作为联 合方案的第五种降压药物的选择。 6.2.4 降压药物使用的原则 ①RH 的基本药物治 疗应以RASI(ARB或 ACEI)联合钙拮抗剂再联合噻 嗪类利尿剂的三联治疗方案为主[1-2]。因为此种联合 方案存在机制上的合理性,符合一般高血压患者的治 疗。在此基础上如血压仍不能达标,可依据患者的临 床特点联合其他的降压药物(包括:β受体阻滞剂、 α-β受体阻滞剂或α受体阻滞剂以及醛固酮拮抗剂 等),药物治疗流程见图1。②在三联的治疗方案中,药 物剂量应为常规或双倍的可耐受剂量。③在多药联合 治疗的方案中,建议寻求疗效叠加、不良反应少、依从 性高的方案,可由有经验的专科医生协助选择。 6.2.5 治疗依从性评估 药物调整阶段每2~4周随 诊1次,通过与患者和家属交谈了解服药种类、数量、 频率和时间,并根据每次处方的药量和患者取药的频 率计算服药依从性。耐心听取患者对用药方案的意见 并予以针对性的调整是提高治疗依从性的有效方法。 服用β受体阻滞剂者测定心率、服用α受体阻滞剂者 测定立位时血压变化、服用利尿剂者观察血尿酸、血钾 的变化等均有助于判断服药的依从性情况。 6.2.6 药物疗效以及安全性评估 除诊室血压外,需 结合家庭自测血压和 ABPM 评估降压疗效。根据患 者服药频率和时间确定家庭自测血压的次数和时间。 对于血压波动性大的患者,应嘱咐患者在每次服药前、 清晨、午前、傍晚、睡前测量血压并记录结果,并携带就 诊。对于诊室血压与家庭自测血压不符、血压波动明 显、需要了解夜间血压情况和全天血压平稳情况时,推 荐进行24~48hABPM。 了解患者的任何不适,尤其是体位性头晕、黑蒙; 询问患者对治疗药物的耐受情况和不良反应。肾功能 受损且应用RASI、醛固酮拮抗剂、合并襻利尿剂治疗 的患者,必须定期测定血钾和血肌酐,计算eGFR。 6.3 有创介入治疗 由于RH 患者心血管风险明显 增加,控制血压是治疗的重要环节和目标。RH 患者 在进行规范合理的强化治疗干预后,仍有部分患者的 血压控制不满意。近年以肾动脉交感神经射频消融术 ·323·中华高血压杂志 2013年4月第21卷第4期 Chin J Hypertens,April 2013,Vol.21No.4 书书书 注:RH:难治性高血压;RASI:肾素血管紧张素系统阻断剂。 图1 RH药物治疗选择流程图 (renal denervation,RDN)为代表的介入性治疗逐渐 引起人们的关注,有望成为药物治疗控制不良的RH 患者的一种新的治疗方法。   由于肾交感神经过度激活是高血压发病和维持的 重要病理生理基础,并且肾交感神经纤维进出肾脏绝 大部分经肾动脉主干外膜,这一解剖特点决定了RDN 可选择性消融大部分肾交感神经纤维。通过插入肾动 脉的射频导管释放能量,透过肾动脉的内、中膜,选择 性毁坏外膜的部分肾交感神经纤维,从而达到降低肾 交感神经活性的目的[22]。 近年发表的几项小样本前瞻性研究(Symplicity HTN-1、Symplicity HTN-2等)表明[23-25],RH患者进 行RDN术后,多数患者近中期对治疗有反应(定义为 术后诊室收缩压降低≥10mm Hg),而无明显的手术 并发症,术后降压药物使用的数量有所减少(但一些患 者仍需要多种降压药物控制血压)。该方法对于胰岛 素抵抗、睡眠呼吸暂停综合征、室性心律失常、慢性肾 脏病等存在交感神经过度激活的疾病可能也有一定的 疗效,但仍需要更大规模的有针对性的研究以及更长 期的随访来确定其有效性和安全性。对于临床上明确 判断为真性RH患者、无法耐受多种降压药物联合治 疗或治疗依从性很差的高血压患者,在知情同意下可 考虑行RDN,实施方法以及入选标准详见2012欧洲 高血压协会RDN立场文件[6]。 7 临床建议 ①RH 患者的血压水平,需采用诊室血压测量结 合家庭自测血压和24h动态血压检测的方法共同确 定。在此基础上,对于已采用3种以上最佳剂量、最合 理配比的联合治疗方案(包括利尿剂)治疗至少>1月 后血压仍然在目标水平以上方可确定为RH。②RH 患者应评估降压药物治疗的合理性、依从性,应筛查、 ·423· 中华高血压杂志 2013年4月第21卷第4期 Chin J Hypertens,April 2013,Vol.21No.4 鉴别产生血压控制不良的原发因素和继发因素,以鉴 别出真性RH。对于糖尿病、心力衰竭、冠状动脉性心 脏病(冠心病)、脑卒中、慢性肾脏病等多个器官受损以 及多种疾病并存的RH 患者需综合干预多种危险因 素以及更积极地控制血压。③在药物控制血压的同 时,需坚持限盐、有氧运动、戒烟、降低体质量为主的强 化生活方式性治疗。④采用优化的药物联合方案(钙 拮抗剂+RASI+利尿剂)以及最佳的、可耐受的治疗 剂量。在此基础上如血压仍不能控制在靶目标水平, 可根据患者的个体临床情况加用醛固酮拮抗剂(肾功 能允许的情况下)或β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂或 α受体阻滞剂以及中枢神经系统拮抗药物。⑤经高血 压专业医师的指导或在其诊断治疗下,确定为药物控 制不良的RH,或不能耐受4种以上药物治疗(治疗依 从性很差)且存在心血管高风险的RH,在患者充分知 情同意的基础上可考虑严格按照RDN入选标准进行 RDN治疗。但鉴于 RDN还处于研究阶段以及我国 还缺乏长期随访的结果,因此需谨慎、慎重、严格遵循 操作规程、有序地开展RDN治疗。RH诊断治疗流程 见图2。 注:RH:难治性高血压;RDN:肾动脉交感神经射频消融术。 图2 RH诊断治疗流程图 8 结束语 RH 是一种导致心脑血管疾病进展的高血压现 象,明确的诊断和有效的治疗至关重要。但需要仔细 甄别病因,其中药物治疗剂量不足及不合理、用药时间 不合适以及生活方式不良、治疗依从性差等均是重要 的原因,继发性高血压也会导致血压难以控制。 ABPM及家庭自测血压对于明确RH患者的血压水平 至关重要,因此需作为重要的诊断手段。严格的生活 方式干预可改善血压,而合理、最佳、可耐受剂量的多 种药物联合治疗(包括利尿剂)是控制血压的关键,其 中,利尿剂、螺内酯、α-β受体阻滞剂及中枢神经拮抗剂 的应用不容忽视。对于药物控制无效的真性 RH 患 者,介入性RDN技术可能是一种有效的治疗方法;但 是,因其还处于研究阶段,需严格选择适应证,按操作 规程慎重、有序开展,同时提倡有计划的前瞻性研究。 共识顾问 刘力生,王海燕,高润霖 共识专家(按姓氏拼音排序)  陈鲁原,陈纪言,陈韵岱, ·523·中华高血压杂志 2013年4月第21卷第4期 Chin J Hypertens,April 2013,Vol.21No.4 高平进,葛均波,霍勇,蒋雄京,李虹伟,李南方,李学旺,李勇, 卢成志,牟建军,谌 贻 璞,孙 宁 玲,陶 军,王 继 光,王 建 安, 王伟民,王文,王玉,吴海英,吴兆苏,谢良地,严晓伟,曾春雨, 张抒扬,张宇清,赵连友,祝之明 执笔专家 孙宁玲,霍勇,王继光,李南方,陶军,李勇,严晓伟, 蒋雄京,李学旺 共识秘书 喜杨,马为 参考文献 [1]Calhoun DA,Jones D,Textor S,et al.Resistant hypertension: diagnosis,evaluation,and treatment.A scientific statement from the American Heart Association professional education committee of the council for high blood pressure research[J].Hypertension, 2008,51(6):1403-1419. 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