·共 识·
难治性高血压诊断治疗中国专家共识
孙宁玲1,霍勇2,王继光3,李南方4,陶军5,李勇6,严晓伟7,蒋雄京8,李学旺9
1.北京大学人民医院心脏中心,北京100044;2.北京大学第一医院心血管内科;3.上海市高血压
研究所;4.新疆维吾尔自治区人民医院高血压研究所;5.广州中山大学附属第一医院心内科;
6.上海华山医院心内科;7.中国医学科学院北京协和医院心内科;8.中国医学科学院
阜外心血管病医院高血压中心;9.中国医学科学院北京协和医院肾内科
通信作者:孙宁玲,E-mail:nlsun@263.net
霍勇,E-mail:huoyong@263.net.cn
难治性高血压(resistant hypertension,RH)是高
血压治疗中的一个难点。随着人口老龄化以及肥胖、
睡眠呼吸暂停低通气综合征、慢性肾脏病等疾病的增
多,RH成为越来越常见的临床问题。血压控制不良
会导致心、脑、肾等靶器官损害,从而促进临床血管事
件的发生,积极有效地使血压达标是高血压治疗的重
要环节。影响血压难以达标的因素较多,包括患者的
不良生活方式、患者的依从性差、药物治疗的不足或不
以及继发性高血压等多方面。有效的诊断以及合
理的药物治疗是控制RH 的重要手段,近年介入性治
疗
的引进也为RH提供了治疗机遇。本共识旨在
归纳RH的临床特点、诊断评估方法以及最佳血压控
制的治疗策略。通过总结目前对RH 的认识,呼吁广
大临床医生关注并正确地诊治RH,从而进一步规范
和提高我国高血压的防治水平。
1 RH的定义
在改善生活方式的基础上,应用了合理可耐受的
足量≥3种降压药物(包括利尿剂)治疗>1月血压仍
未达标,或服用≥4种降压药物血压才能有效控制,称
为RH[1-3]。
2 RH的流行病学及患病率
目前RH 患病率并不十分清楚,我国还没有准确
的流行病学数据,但可以参考近年来几个临床试验中
血压未达标的比例。盎格鲁斯堪的纳维亚心脏终点研
究(Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial,ASCOT)
试验结束时,血压未达标患者的比例为47%[糖尿病患
者血压≥130/80mm Hg(1mm Hg=0.133kPa),非
糖尿病患者血压≥140/90mm Hg][4];收缩期高血压
患者联合治疗避免心血管事件研究(avoiding cardiovascu-
lar events through combination therapy in patients liv-
ing with systolic hypertension,ACCOMPLISH)试验
结束时,血压未达标患者的比例为26%(不论是否患有
糖尿病,血压≥140/90mm Hg)[5]。两个试验入选的
都是具有高心血管病风险的高血压患者,这些患者中
RH的比例可能较高。据 2008 年美国心脏协会
(American Heart Association,AHA)关于 RH 诊断、
评估和治疗的科学声明中所述:小
研究显示,RH
的患病率在普通门诊中约为5%[1]。参考近几年的临
床试验结果,结合来自经常就诊的高血压患者的数据
以及高血压研究中心的现有数据,推算RH 的患病率
为5%~30%[6]。
3 RH的病因及病理生理学机制
RH的病因及病理生理学机制是多方面的。有基
本病因,也有中枢及局部的神经体液机制等。高盐摄
入、肥胖、颈动脉压力反射功能减退是高血压患者血压
难以控制的基本原因。在此基础上,循环和组织中的
肾素 血 管 紧 张 素 醛 固 酮 系 统 (renin-angiotensin-
aldosterone system,RAAS)的激活以及中枢或局部组
织(特别是肾脏)交感神经活性的过度增高会启动炎症
因子、氧化应激过程并促发动脉硬化和动脉粥样硬化
的发生和进展,加重了血管结构和功能的异常,从而使
增高的血压难以获得控制。研究显示,交感神经以及
RAAS活性增强及持续存在是RH重要的发病机制之
一[7]。临床和研究数据也表明,多重因素共同影响交
感神经及RAAS激活,如胰岛素抵抗、脂肪细胞因子、
内皮细胞功能障碍、间歇性低氧血症、体内容量负荷过
高、醛固酮等作用于中枢神经系统以及动脉化学感受
器和压力感受器的功能失调等。
肾脏在RH 的发病过程中具有重要作用。其中,
肾脏局部交感神经过度激活是RH的发病基础以及重
要的病理生理学机制之一。肾交感神经由传入纤维和
传出纤维组成。肾交感神经传入纤维的过度激活可以
增强中枢交感神经系统的活性,使全身交感神经活性
亢进,肾上腺素释放增加,引起肾脏、心脏和血管等
靶器官的结构和功能改变,从而导致高血压的维持
和进展。肾交感神经传出纤维的过度兴奋则可产生和
·123·中华高血压杂志 2013年4月第21卷第4期 Chin J Hypertens,April 2013,Vol.21No.4
分泌过多的去甲肾上腺素,使肾血管收缩,肾血流量减
少,进而激活肾脏和全身RAAS;还使入球小动脉收缩
强于出球小动脉,进而出现肾小球滤过率减少、水钠重
吸收增多;同时,受刺激的颗粒细胞释放肾素,也进一
步激活RAAS。上述病理生理过程加剧了血压水平升
高,参与了RH的维持与进展[7-10]。
4 RH的诊断方法
4.1 血压测量作为主要诊断手段[11]
4.1.1 基本诊断方法 诊室血压测量:坐位、非同日
测量3次以上血压,血压未达标时,建议同时测量双侧
上臂血压,当两侧血压相差20mm Hg以上时,建议增
加双侧下肢血压的测量。
4.1.2 常规诊断方法 在诊室血压测量的基础上,建
议进行连续家庭自测血压和24h动态血压监测
(ambulatory blood pressure measurement,ABPM),以
便排除白大衣效应、了解血压的特殊形态等(如:杓型、
非杓型、超杓型、晨峰现象和清晨高血压)。
4.1.2.1 家庭自测血压 建议新诊断的高血压患者
连续2周、血压波动明显的患者连续3~7d,早晚2次
(早在晨起服药前测定,晚在晨起服药后至少12h或
睡前测定)进行家庭自测血压,每次测量3遍,计算最
接近的2次血压的平均值。
家庭自测血压≥135/85mm Hg可诊断为高血压。
家庭自测血压表选择:建议采用上臂式肱动脉全
自动血压表,自动血压表均应是通过欧盟、英国、美国
认证的血压表。建议患者把全自动血压表带到诊室,
以便检查患者的测量技术及仪器的准确性(与台式水
银血压计对比)。不适宜进行家庭自测血压的人群:情
绪障碍和焦虑患者。
4.1.2.2 ABPM 目的:了解全天血压的波动以及增
高的程度,排除假性高血压。
高血压的诊断
:全天(24h)>130/80mm Hg,白
昼>135/85mm Hg,夜间>120/70mm Hg[10],全天
24h监测的有效次数达85%以上为有效检测。
不适宜人群:肥胖者臂围>40cm,严重失眠,长期
夜班者。
4.2 鉴别影响血压控制不良的原因,进一步排除假性
RH ①血压测量方法不正确:是假性 RH 的常见原
因。例如,患者背部没有支撑可使舒张压升高,双腿交
叉可使收缩压升高;②治疗依从性:
患者是否持续
按医嘱服药;③是否服用影响血压的药物:如甘草、非
甾体类抗炎药物、口服避孕药物、类固醇药物、环孢素、
促红素、麻黄素等;④生活方式因素:是否存在高盐摄
入、过度焦虑、大量吸烟、重度肥胖、慢性疼痛等;⑤是
否存在高血压药物治疗不充分:如药物用量不足或未
使用利尿剂或联合方案不正确;⑥寻找继发性高血压
的线索。
5 RH中继发性高血压的鉴别
近年来,随着对高血压病因认识的深入和临床诊
断技术的提高,继发性高血压的检出率明显增高。继
发性高血压往往具有血压水平较高、多种降压药物联
合治疗血压仍然难以控制以及通过针对病因的治疗可
以使血压得到明显控制甚至恢复至正常的临床特点。
因此,鉴别出继发性高血压并加以相应的治疗是控制
RH的关键环节之一。对所有RH均应该警惕继发性
高血压的可能性,需要注意从病史、症状、体征及常规
实验室检查中排查继发性高血压。
RH中常见的继发性高血压的种类:①睡眠呼吸
暂停综合征;②原发性醛固酮增多症;③肾实质性高血
压;④肾血管性高血压;⑤嗜铬细胞瘤。
同时,应警惕精神心理因素所导致的难以控制的
高血压。
常用于继发性高血压鉴别的基本检查内容包括:
血常规、尿常规、血电解质、血肌酐、血糖、血脂、24h尿
钠、钾,以及颈动脉超声、心脏超声、肾脏超声和眼底检
查等,记录身高、体质量,计算体质量指数(body mass
index,BMI),按照 MDRD公式计算估算的肾小球滤过
率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)等。
对怀疑有继发性高血压的患者,进一步行相应的
专科检查,避免漏诊、误诊的同时,也要避免过度检查。
主要检查内容包括:肾动脉超声和 CT;肾上腺
CT;血浆醛固酮、肾素及其比值的测定;醛固酮抑制或
激发试验;血、尿儿茶酚胺测定以及碘131间位碘苄胍
(metaiodobenzylguanidine,MIBG)闪烁扫描示踪;皮
质醇节律和地塞米松抑制试验;睡眠呼吸监测;必要时
对患者进行精神心理评估。
专科检查方法的选择应基于高血压患者特殊的临
床表现和相应的实验室检查提供的基本线索,围绕着
疑似病因进行相应的专科检查,避免盲目地进行继发
性高血压的病因筛查。针对病因明确的继发性高血
压,应有的放矢地进行相应的药物、器具和手术治疗以
提高降压治疗的有效性和治愈率。病因的诊断对于继
发性高血压患者治疗策略的选择和预后的判断具有十
分重要的意义。
6 RH的治疗
6.1 矫治不良生活方式 这些措施主要包括:减轻体
质量[12-13];适度酒精摄入,建议大多数男性每日不超过
2杯(红酒<300mL,啤酒600mL左右),女性或较低
体质量的人减半[14];限盐,建议食盐量<6g/d[15-17];高
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纤维、低脂饮食[18];增加体力活动,每天进行50%最大
耗氧量强度的有氧运动至少30min,且每周尽量多的
天数进行体力活动[19-20]。同时注意心理调节,减轻精
神压力,保持心理平衡。
6.2 药物治疗
6.2.1 药物治疗原则 在纠正不良生活方式的同时
还要注意降压药物的合理使用。药物选用的原则包
括:停用干扰血压的药物;正确地使用利尿剂。同时注
意合理的联合用药(包括单片固定复方制剂),以达到
最大降压效果和最小不良反应。在药物治疗中应尽量
应用长效制剂,以有效控制夜间血压、晨峰血压以及清
晨高血压,提供24h的持续降压效果;另外,必须遵循
个体化原则,根据患者具体情况和耐受性,选择适合患
者的降压药物。
6.2.2 药物治疗方法 需要联合≥3种不同降压机制
的药物,应选择长效或固定复方制剂以减少给药次数
和片数。酌情将全天用药一次或分成早、晚服用,以控
制全天血压。避免使用影响降压效果的药物或减至最
低剂量(表1)。
表1 影响降压效果的药物
药物名称 种 类
非麻醉性镇痛药 非甾体类抗炎药,包括阿司匹林
选择性环氧合酶-2抑制剂
拟交感胺类药物 去充血剂、减肥药(盐酸西布曲明)、可卡因
兴奋剂 哌甲酯、右苯丙胺、苯丙胺、去氧麻黄碱、莫达非尼
过量酒精
口服避孕药
糖皮质激素
环孢素
促红细胞生成素
天然甘草
中药成分(麻黄)
6.2.3 治疗药物的选择 对于高肾素及高交感活性
(以心率及血浆肾素活性作为基本判断标准)的患者以
肾素血管紧张素系统阻断剂(renin-angiotensin system
inhibitor,RASI)[血管紧张素转换酶抑制剂(angio-
tensin converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管紧张
素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker,ARB)]和
β受体阻滞剂为主。对于容量增高(高盐饮食、老年北
方人群或以24h尿钠排泄作为基本判断指标)及循环
RAAS低下的患者,以钙拮抗剂和利尿剂为主;其中,
对于摄盐量大的患者,在强调严格限盐的同时适当增
加噻嗪类利尿剂的用量。对于eGFR≤30mL/(min·
1.73m2)的患者应采用襻利尿剂,非透析的肾功能不
全的患者由于 RASI的使用或剂量受限,应增加钙拮
抗剂的剂量,甚至将二氢吡啶类与非二氢吡啶类钙拮
抗剂合用。对于肥胖患者应增加RASI的剂量[21]。以
收缩压升高为主或老年患者钙拮抗剂应加量。
通常的三药联合方案推荐RASI+钙拮抗剂+噻
嗪类利尿剂。血压仍不能达标时可以考虑加用螺内酯
(需要评估肾功能和潜在高血钾的风险),或联合β受体
阻滞剂、α-β受体阻滞剂或α受体阻滞剂。血压仍不能
达标时,可乐定、利血平等中枢神经抑制药物可作为联
合方案的第五种降压药物的选择。
6.2.4 降压药物使用的原则 ①RH 的基本药物治
疗应以RASI(ARB或 ACEI)联合钙拮抗剂再联合噻
嗪类利尿剂的三联治疗方案为主[1-2]。因为此种联合
方案存在机制上的合理性,符合一般高血压患者的治
疗。在此基础上如血压仍不能达标,可依据患者的临
床特点联合其他的降压药物(包括:β受体阻滞剂、
α-β受体阻滞剂或α受体阻滞剂以及醛固酮拮抗剂
等),药物治疗流程见图1。②在三联的治疗方案中,药
物剂量应为常规或双倍的可耐受剂量。③在多药联合
治疗的方案中,建议寻求疗效叠加、不良反应少、依从
性高的方案,可由有经验的专科医生协助选择。
6.2.5 治疗依从性评估 药物调整阶段每2~4周随
诊1次,通过与患者和家属交谈了解服药种类、数量、
频率和时间,并根据每次处方的药量和患者取药的频
率计算服药依从性。耐心听取患者对用药方案的意见
并予以针对性的调整是提高治疗依从性的有效方法。
服用β受体阻滞剂者测定心率、服用α受体阻滞剂者
测定立位时血压变化、服用利尿剂者观察血尿酸、血钾
的变化等均有助于判断服药的依从性情况。
6.2.6 药物疗效以及安全性评估 除诊室血压外,需
结合家庭自测血压和 ABPM 评估降压疗效。根据患
者服药频率和时间确定家庭自测血压的次数和时间。
对于血压波动性大的患者,应嘱咐患者在每次服药前、
清晨、午前、傍晚、睡前测量血压并记录结果,并携带就
诊。对于诊室血压与家庭自测血压不符、血压波动明
显、需要了解夜间血压情况和全天血压平稳情况时,推
荐进行24~48hABPM。
了解患者的任何不适,尤其是体位性头晕、黑蒙;
询问患者对治疗药物的耐受情况和不良反应。肾功能
受损且应用RASI、醛固酮拮抗剂、合并襻利尿剂治疗
的患者,必须定期测定血钾和血肌酐,计算eGFR。
6.3 有创介入治疗 由于RH 患者心血管风险明显
增加,控制血压是治疗的重要环节和目标。RH 患者
在进行规范合理的强化治疗干预后,仍有部分患者的
血压控制不满意。近年以肾动脉交感神经射频消融术
·323·中华高血压杂志 2013年4月第21卷第4期 Chin J Hypertens,April 2013,Vol.21No.4
书书书
注:RH:难治性高血压;RASI:肾素血管紧张素系统阻断剂。
图1 RH药物治疗选择流程图
(renal denervation,RDN)为代表的介入性治疗逐渐
引起人们的关注,有望成为药物治疗控制不良的RH
患者的一种新的治疗方法。
由于肾交感神经过度激活是高血压发病和维持的
重要病理生理基础,并且肾交感神经纤维进出肾脏绝
大部分经肾动脉主干外膜,这一解剖特点决定了RDN
可选择性消融大部分肾交感神经纤维。通过插入肾动
脉的射频导管释放能量,透过肾动脉的内、中膜,选择
性毁坏外膜的部分肾交感神经纤维,从而达到降低肾
交感神经活性的目的[22]。
近年发表的几项小样本前瞻性研究(Symplicity
HTN-1、Symplicity HTN-2等)表明[23-25],RH患者进
行RDN术后,多数患者近中期对治疗有反应(定义为
术后诊室收缩压降低≥10mm Hg),而无明显的手术
并发症,术后降压药物使用的数量有所减少(但一些患
者仍需要多种降压药物控制血压)。该方法对于胰岛
素抵抗、睡眠呼吸暂停综合征、室性心律失常、慢性肾
脏病等存在交感神经过度激活的疾病可能也有一定的
疗效,但仍需要更大规模的有针对性的研究以及更长
期的随访来确定其有效性和安全性。对于临床上明确
判断为真性RH患者、无法耐受多种降压药物联合治
疗或治疗依从性很差的高血压患者,在知情同意下可
考虑行RDN,实施方法以及入选标准详见2012欧洲
高血压协会RDN立场文件[6]。
7 临床建议
①RH 患者的血压水平,需采用诊室血压测量结
合家庭自测血压和24h动态血压检测的方法共同确
定。在此基础上,对于已采用3种以上最佳剂量、最合
理配比的联合治疗方案(包括利尿剂)治疗至少>1月
后血压仍然在目标水平以上方可确定为RH。②RH
患者应评估降压药物治疗的合理性、依从性,应筛查、
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鉴别产生血压控制不良的原发因素和继发因素,以鉴
别出真性RH。对于糖尿病、心力衰竭、冠状动脉性心
脏病(冠心病)、脑卒中、慢性肾脏病等多个器官受损以
及多种疾病并存的RH 患者需综合干预多种危险因
素以及更积极地控制血压。③在药物控制血压的同
时,需坚持限盐、有氧运动、戒烟、降低体质量为主的强
化生活方式性治疗。④采用优化的药物联合方案(钙
拮抗剂+RASI+利尿剂)以及最佳的、可耐受的治疗
剂量。在此基础上如血压仍不能控制在靶目标水平,
可根据患者的个体临床情况加用醛固酮拮抗剂(肾功
能允许的情况下)或β受体阻滞剂、α-β受体阻滞剂或
α受体阻滞剂以及中枢神经系统拮抗药物。⑤经高血
压专业医师的指导或在其诊断治疗下,确定为药物控
制不良的RH,或不能耐受4种以上药物治疗(治疗依
从性很差)且存在心血管高风险的RH,在患者充分知
情同意的基础上可考虑严格按照RDN入选标准进行
RDN治疗。但鉴于 RDN还处于研究阶段以及我国
还缺乏长期随访的结果,因此需谨慎、慎重、严格遵循
操作规程、有序地开展RDN治疗。RH诊断治疗流程
见图2。
注:RH:难治性高血压;RDN:肾动脉交感神经射频消融术。
图2 RH诊断治疗流程图
8 结束语
RH 是一种导致心脑血管疾病进展的高血压现
象,明确的诊断和有效的治疗至关重要。但需要仔细
甄别病因,其中药物治疗剂量不足及不合理、用药时间
不合适以及生活方式不良、治疗依从性差等均是重要
的原因,继发性高血压也会导致血压难以控制。
ABPM及家庭自测血压对于明确RH患者的血压水平
至关重要,因此需作为重要的诊断手段。严格的生活
方式干预可改善血压,而合理、最佳、可耐受剂量的多
种药物联合治疗(包括利尿剂)是控制血压的关键,其
中,利尿剂、螺内酯、α-β受体阻滞剂及中枢神经拮抗剂
的应用不容忽视。对于药物控制无效的真性 RH 患
者,介入性RDN技术可能是一种有效的治疗方法;但
是,因其还处于研究阶段,需严格选择适应证,按操作
规程慎重、有序开展,同时提倡有计划的前瞻性研究。
共识顾问 刘力生,王海燕,高润霖
共识专家(按姓氏拼音排序) 陈鲁原,陈纪言,陈韵岱,
·523·中华高血压杂志 2013年4月第21卷第4期 Chin J Hypertens,April 2013,Vol.21No.4
高平进,葛均波,霍勇,蒋雄京,李虹伟,李南方,李学旺,李勇,
卢成志,牟建军,谌 贻 璞,孙 宁 玲,陶 军,王 继 光,王 建 安,
王伟民,王文,王玉,吴海英,吴兆苏,谢良地,严晓伟,曾春雨,
张抒扬,张宇清,赵连友,祝之明
执笔专家 孙宁玲,霍勇,王继光,李南方,陶军,李勇,严晓伟,
蒋雄京,李学旺
共识秘书 喜杨,马为
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收稿日期:2013-03-08 责任编辑:陈小明
·623· 中华高血压杂志 2013年4月第21卷第4期 Chin J Hypertens,April 2013,Vol.21No.4