儿童巨细胞病毒感染-王天有

nullnull儿童巨细胞病毒感染Cytomegalovirus infection in Children 王天有 首都儿科研究所附属儿童医院内容内容概述 流行病学 致病机理 临床表现 诊断 治疗 预防概 述概 述世界各地感染极为普遍，成人抗体阳性率可达60%-100% 无地域、社会经济地位和文化背景差异 流行广、起病早 先天性感染常见，可留后遗症 免疫功能低下者的机会性、致死性感染之一流行病学—国外流行病学—国外发达国家 CMV抗体阳性率40-80% 美国 CMV是宫内感染最常见，1%的新生儿受到影响， 是导致耳聋的首要原因和学习障碍的主要因素 英国 伦敦每年60万活产中，1800人患先天性HCMV感染，5%出现双耳聋和神经系统缺陷 发展中国家 80% 3岁以前感染，成人期均感染 流行病学—国内流行病学—国内武汉、上海、北京、沈阳4地孕早期妇女抗CMV-IgG 94.9% ≤1岁抗CMV-IgG82.5% 1-3岁抗CMV-IgG84.8% 3-7岁抗CMV-IgG83.4% 7-14岁抗CMV-IgG87.2% 武汉 1995-1999 首儿所先天性CMV感染流调首儿所先天性CMV感染流调先天性CMV感染共收入1756例新生儿 本组母亲1752例，孕期血清 IgG 阴性9.23％ 阳性90.77％ 母亲孕期活动感染51例，占2.90％ 再发性感染49例，占2.79％ 原发性感染2例，占0.11％ 母孕CMV IgG阴性年龄分布母孕CMV IgG阴性年龄分布婴儿期生后CMV感染结果婴儿期生后CMV感染结果210例婴儿入选本队列研究 1岁龄IgG阳性判定为婴儿期CMV感染 去除先天感染和围产期感染， 210例中生后感染98例，感染率58.33％(98/168) 结合前期先天性和围产期感染率计算，1岁龄总CMV感染率： 0.23%+((1-0.23％)×20.27％)+((1-(1-0.23％)×20.27%) ×58.33%)＝66.99％首儿所流调结果首儿所流调结果北京地区孕妇CMV IgG阳性率高，原发感染少见 本研究先天CMV感染率为0.23% 围产期感染为20.27％ 婴儿期生后感染为58.33％ 1岁龄婴儿的CMV总感染构成百分比为66.99％ 围产期和生后感染对婴儿近期健康没有明显的影响CMVCMV1957年首次分离出，人类是唯一宿主 235-kb 双链DNA病毒，属疱疹病毒科 病毒大，有100多种蛋白 体内复制迅速 细胞感染后—产生核内包涵体使细胞巨细胞变 包涵体—装配核壳场所 胞饮方式出胞—形成子病毒—感染临近细胞CMVCMVCMV病毒存在于眼泪、唾液、尿液、精液、血液、乳汁 损伤T-细胞免疫 巨细胞包涵体是具有代表性的病理特征 组织损伤由于细胞溶解和血管内皮受损 播散性感染是由于白细胞和血管内内皮受损 潜伏感染者血浆单核细胞略升高 易感人群易感人群生理性免疫低下 　胎儿、新生儿、婴幼儿 免疫抑制 化疗、放疗、移植患者、长期应用免疫抑制剂者CMV感染的特点CMV感染的特点感染广泛（2-3y，≥90%） 隐性感染 潜伏感染 多途径传播 宿主的正常免疫功能起制约作用 临床多见潜伏-再激活感染 呈多脏器侵犯人巨细胞病毒传播途径的特点 人巨细胞病毒传播途径的特点 血行传播 输注血液或血制品 母-婴间（垂直传播） 脏器或组织移植 唾液腺、尿液传播（人-人，水平传播） 乳汁传播 （哺乳期传播） 精液传播 （性接触传播） 致病机制致病机制 吸附 病毒不复制 潜伏感染 穿入 基因整合到宿主DNA 细胞转化 复制 病毒少量复制 不全感染 形成包涵体 巨细胞变 活动性感染病 毒 持续性活动性感染持续性活动性感染T细胞功能受损 杀伤T细胞受抑制—Ⅰ型MHC 呈递病毒抗原 辅助T细胞受损—Ⅱ型MHC降解 自然杀伤细胞功能受抑制 细胞凋亡、补体介导的溶细胞作用以及化学介质聚集CMV的组织嗜性CMV的组织嗜性病理学表明 任何器官都能受到CMV感染病毒复制 细胞水平观察 CMV在体内传播潜能是基于广泛的靶细胞 CMV嗜细胞性CMV嗜细胞性 主要靶细胞 上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞 易感细胞 白细胞 特殊实质细胞 神经细胞、平滑肌细胞、肝细胞CMV组织嗜性与年龄的关系CMV组织嗜性与年龄的关系胎儿及婴儿期 神经系统、唾液腺、单核-巨噬细胞系统 年长儿 唾液腺和肾脏 免疫抑制者 肺部、全身播散性感染CMV器官嗜性与年龄关系CMV器官嗜性与年龄关系宫内感染的胎儿和新生儿 中枢神经系统损害和先天畸形 婴幼儿 肝炎或肺炎排毒部位和排毒量最多排毒部位和排毒量最多唾液腺 泌尿系统CMV与宿主细胞的相互作用CMV与宿主细胞的相互作用CMV吸附穿入宿主细胞与细胞表面特异性 受体有关 CMV侵入宿主后，具有潜伏、活动性特征 CMV与宿主细胞作用，形成四种感染类型 CMV四种感染类型—1CMV四种感染类型—1产毒性感染或活动性感染 重者：感染细胞产生包涵体→细胞巨细胞病变→ 受感染细胞溶解、死亡 轻者：由受染细胞释出子代病毒→感染其它细胞→病变扩散→产毒、潜伏CMV四种感染类型—2CMV四种感染类型—2潜伏感染 原发感染后，CMV可长期潜伏在宿主体内 细胞转化 CMV基因整合至宿主细胞DNA内，表达病毒抗原宿主细胞因病毒基因整合而发生转化和增生 不全感染 CMV在细胞中少量复制，无或极少发生细胞形态改变 感染的次序感染的次序原发感染 初次感染CMV ,此前血清中缺乏任何CMV特异性抗体,6个月以下婴儿需排除从母体被动获得特异性IgG 再发感染 有CMV感染史,体内检测不到病毒(病毒抗体、蛋白和核酸)至少4周后重新出现感染证据，可由内源性潜伏病毒重新激活或外源性的不同毒株再次感染引起感染的时间感染的时间先天性感染 CMV感染母亲子女，生后≤14d内证实有CMV感染 围生期感染 CMV感染母亲子女，生后14d内未发现CMV感染,于生后3-12周内证实有感染,多经产道和母乳感染 生后感染 出生12周内无感染证据，12周后证实有CMV感染,可为原发感染,也可是再发感染临床征象临床征象症状性感染 有CMV感染相关的症状和体征，并排除其他病因；2 个或2个以上系统、器官时—全身性感染，多见于先天性感染，处于产毒型感染阶段 亚临床型感染 病毒有复制, 无临床症状，但有相应体征和器官功能改变 无症状性感染 病毒处于潜伏状态，无临床体征和器官功能改变CMV感染的间接效应CMV感染的间接效应CMV感染除直接导致终末器官病变外，在统计学上与移植排斥、细菌或真菌的二次感染有关 抗CMV药物可有效减少上述间接效应的发生率CMV的潜伏—再激活CMV的潜伏—再激活CMV具有潜伏-活化的生物学特性 一旦侵入人体将长期或终身存在于体内 在免疫正常的健康个体多呈无症状感染 免疫低下/抑制个体易引起多系统播散性疾病或单一器官损害临床表现临床表现CMV感染的临床表现CMV感染的临床表现多数无症状 与EBV感染临床经过不同 发热等症状持续2周以上 可有并发症：如外周神经损伤、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、肺炎、视网膜炎、消化道溃疡、脑炎等临床表现—肝脏受累临床表现—肝脏受累肝炎：巨细胞病毒16.4% (广州，31/ 189） 肝衰：婴幼儿肝衰30.1% 为CMV 感染 (302医院，9/13) 临床表现—血液系统异常临床表现—血液系统异常ITP：CMV阳性率71.9%（山东，44 例ITP 患儿） 贫血46例(35.4% ) , 血小板减少35例(26，19% ) 粒细胞减少4例(3.1% ) 全血细胞减少5例(3.8% ) 血液系统并发症29例占22.3% 异型淋巴细胞11例(8.5%) 传染性单核细胞增多综合征 特发性血小板减少性紫癜 自身免疫性溶血性贫血 病毒相关性噬血细胞综合征 免疫功能：27.15%体液免疫异常,71.14%细胞免疫异常 北京儿童医院 130例CMV感染 先天性CMV感染—临床特点先天性CMV感染—临床特点90%在新生儿期无临床证据 辅助检查结果提示肝胆、血液、神经系统受累 5%具有典型表现：新生儿黄疸、肝脾肿大、瘀斑、血小板减少、智能迟缓、脑室钙化、运动功能障碍、神经性耳聋、脉络膜视网膜炎、宫内发育迟缓 流产、死胎，病死率10%-15% 除神经系统、听力异常外，存活着经治疗其他症状可在数周内得到控制 PCR检测27例畸形及死亡新生儿CMV感染的脏器分布 PCR检测27例畸形及死亡新生儿CMV感染的脏器分布 脏器 检数 阳性数 阳性率（%） 胸腺 11 6 54.6 脑 13 7 53.9 肝 26 13 50.0 肺 26 6 23.1 脾 15 3 20.0 肾 25 7 28.0 心 25 2 8.0 淋巴腺 1 0 0 唾液腺 1 1 1/1 合 计 141 45 31.91 先天性CMV感染—后遗症先天性CMV感染—后遗症 5%出生后1-2年或数年出现后遗症 智能迟缓 新生儿期无症状感染者，7-15%听力丧失 脑瘫 脉络膜视网膜病变先天性CMV感染—后遗症风险因素先天性CMV感染—后遗症风险因素母亲孕期原发感染 神经系统异常体征 头颅CT异常征象 小头畸形 脑脊液蛋白含量增加 脉络膜视网膜炎围产期和新生儿期感染围产期和新生儿期感染多数在新生儿期无临床症状及后遗症 少数胎龄小的早产儿有神经精神发育异常 应注意听力丧失、脉络膜视网膜炎、脑积水等 母亲血清CMV抗体阳性者在围生期/新生儿期经输血感染CMV与先天性CMV感染的症状相似先天性CMV感染—鉴别诊断先天性CMV感染—鉴别诊断TORCHS 细菌、病毒、真菌感染 代谢性疾病：可有肝功能异常、肝脾肿大、 血小板减少、贫血、脑积水等免疫功能抑制者CMV感染免疫功能抑制者CMV感染潜伏感染的激活 血制品输注引起的感染直接发病 临床表现与免疫受损程度有关 发热、粒细胞减少、皮疹、关节疼痛、转氨酶升高预示移植患者原发感染发生 器官移植患儿CMV感染器官移植患儿CMV感染移植器官功能受损 肺炎、消化道溃疡、肝炎 真菌感染艾滋病患儿CMV感染艾滋病患儿CMV感染视网膜炎 食道炎、结肠炎、肝炎 脑炎、外周神经受损 肺炎诊 断诊 断诊断诊断方法病毒培养 金，为活动性感染的指标之一 特异性抗体检测 间接证实CMV存在，CMV-IgM阳性意义： (1) CMV原发感染 (2) 远期感染后呈持续阳性状态 (3) 其他疱疹类病毒感染造成的交叉反应 (4) 体内类风湿因子引起的假阳性诊断方法诊断方法抗原血症检测： 多核白细胞中pp65抗原，CMV活动性感染的指标。 荧光实时定量PCR检测： DNA拷贝数对判定CMV活动性感染有重要意义。 病毒mRNA的核酸序列依赖性扩增法（NASBA）检测： 表示病毒复制的开始，是病毒活动性感染的早期指标。特异性抗体特异性抗体分析 IgG(-) IgM(-) (未感染, 需排除窗口期) (以及变异等) IgG(-) IgM(+) (感染早期, 观察抗体转归 ) (排除非特异性等) IgG(+) IgM(-) (继往感染, 免疫功能受损的) (无反应能力者等) IgG(+) IgM(+) (激活感染, 再感染, 非特异性) (少数高免疫状况等)诊断—活动性CMV感染诊断—活动性CMV感染受染器官相应症状、体征 生后活动性CMV感染以肺炎和肝炎多见 活动性感染指标 血或尿病毒培养、pp65抗原血症、CMV-DNA拷贝数、病毒mRNA检测、CMV-IgM阳性等 有器官、组织标本病毒检测阳性证据实验室检查—产前实验室检查—产前产前诊断标本:先天性CMV感染胎儿的肾脏是病毒复制的主要部位，病毒可通过尿液排入羊水中，是理想标本 产前诊断最佳时间：妊娠21～23周，母体感染后至少6～9周方可在羊水中检测到病毒，而造成胎儿严重疾病的感染通常发生在妊娠的最初12周内 分界岭：14d区别先天性和生后感染 方法：病毒分离培养、普通PCR法和定量PCR法实验室检查—先天性CMV感染实验室检查—先天性CMV感染生后3周内检查 尿液、唾液直接病毒分离 病毒DNA 病毒抗原 血液CMV-IgM，CMV-IgG 病毒血症—活动性感染实验室检查—免疫抑制者实验室检查—免疫抑制者困难 血清学检测价值有限 CMV-IgG提示既往感染 器官供者CMV阳性，器官受者CMV阴性，移植后即发生CMV病，提示原发感染 血液中病毒检测有意义 免疫荧光法或定量PCR测定白细胞中CMV抗原有临床价值治 疗治 疗治疗—抗病毒治疗治疗—抗病毒治疗对免疫抑制者有益 抗病毒治疗对严重先天性CMV感染疗效？？ 免疫正常无症状或轻度症状者HCMV感染无需抗病毒治疗 副作用 粒细胞减少、血小板减少、肝功能受损 致癌性等抗病毒治疗—指征抗病毒治疗—指征免疫抑制者有明显CMV性疾病，如间质性肺炎、黄疸型肝炎或淤胆型肝炎、脑炎和视网膜脉络膜炎(累及黄斑而致盲) 临床表现：CMV感染脏器受累 实验室检查：CMV活动性感染的依据：HCMVpp65 抗原血症、HCMV-IgM、白细胞内HCMV-DNA拷贝数 移植后预防性用药 先天性CMV感染患儿有中枢神经损伤,为防止听力损害、恶化 婴儿期活动性感染 大年龄、症状不明显的患儿可先不予治疗，但需临床密切观察 抗病毒治疗—药物抗病毒治疗—药物首选药物—更昔洛韦( GCV) 具有较高的靶胞选择性 GCV口服生物利用度仅6%, 需静脉给药抗病毒治疗—更昔洛韦抗病毒治疗—更昔洛韦诱导治疗: 5mg/kg，每12h1次, ×2-3周 维持治疗: 5mg/kg，1次/d×5～7d，总疗程3-4周 诱导治疗3周无效, 考虑耐药毒株感染或继发耐药 维持阶段疾病进展,可再次诱导治疗 维持期免疫抑制因素未能解除，应延长维持疗程或采用免疫抑制期(每周3-5次用药) 抗病毒治疗—更昔洛韦抗病毒治疗—更昔洛韦监测血常规和肝肾功能 停药指征 黄疸加重 肝功能恶化 血小板≤25×109/ L 粒细胞≤0.5×109/L，或降至用药前水平50%　抗病毒治疗—缬更昔洛韦　抗病毒治疗—缬更昔洛韦用于治疗艾滋病患者CMV视网膜炎和移植患者预防用药 口服后在肠壁和肝脏代谢为活化型GCV,生物利用度为62.4% 900mg相当于静脉注射GCV5mg/kg 诱导治疗900mg，2次/d×21d；维持900mg, 1次/d，肾功不全者减量 目前尚未对儿童用药安全性进行评估　抗病毒治疗—膦甲酸　　抗病毒治疗—膦甲酸　口服生物利用度低, 采用静脉用药 经尿液排泄; 30%药物沉积于骨、牙和软骨,并能迅速分布于脑脊液 不良反应是肾毒性 一般作为替代用药，单用GCV;出现疾病进展，可单用或与GCV联用 诱导治疗: 60mg/kg，每8h1次，×2-3周；免疫抑制者需维持治疗: 90-120mg/kg , 1次/d　抗病毒疗效评估　抗病毒疗效评估临床评估 患儿的临床症状、体征改善 病毒学评估 CMVpp65 抗原血症消失，白细胞内CMV-DNA拷贝数降低。预 防预 防预防— 一般预防预防— 一般预防手部卫生 护理或接触HCMV感染婴幼儿和免疫抑制者尿和唾液后 减少血制品输注引起的感染 使用HCMV抗体阴性血制品 冷冻去甘油红细胞(去除活粒细胞) 洗涤红细胞(去除白细胞组分) 预防—阻断母婴传播预防—阻断母婴传播孕妇手部卫生、教育 已感染HCMV婴儿可继续母乳喂养，无需处理 早产和低出生体重儿需处理带病毒母乳后喂养 带病毒母乳的处理 母乳-20℃冻存1 d以上，降低CMV滴度+62.5℃巴斯德灭菌法可消除病毒感染性 预防—药物预防—药物伐昔洛韦 阿昔洛韦左旋缬氨酸酯，口服吸收后转化为阿昔洛韦 肾功能正常2.0g，4次/d 肾功能异常时根据肾功能选择1.5g，1-4次/d 移植6个月内是CMV相关疾病发生高峰期，需服药90-180d，总剂量不超过2000g GCV和缬更昔洛韦预防—其他预防—其他高危移植患者CMV病预防 抗病毒药物+CMV免疫球蛋白 CMV免疫球蛋白100-200mg/kg 移植前1周和移植后每1-3周给予 疗程 60-120d 支气管肺发育不良早产儿 需用激素治疗者考虑更昔洛韦预防CMV感染？null