自身免疫性肝病

nullnull自身免疫性肝病null自身免疫性肝病一组免疫功能异常的(autoimmune hepatic disease )炎症性肝胆疾病 null自身免疫性肝病主要包括 自身免疫性肝炎原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎病变以肝细胞受损为主病变以胆管细胞受损为主病变以胆管细胞受损为主自身免疫性胆管炎病变以胆管和肝细胞受损为主null自身免疫性肝病的特点肝脏非化脓性炎症性病变血清中含有多种自身抗体血清中丙种球蛋白含量明显增高null自身免疫性肝病的基本临床特点肝脏组织出现炎症性病理改变血清中含有多种自身抗体血清 g 球蛋白水平增高各种肝炎病毒指标阴性null自身免疫性肝炎Autoimmune hepatitis (AIH)null自身免疫性肝炎的发病机制一、自身免疫功能异常 抑制性T淋巴细胞失去对B淋巴细胞的调控作用B淋巴细胞对肝细胞的多种成分，包括细胞支架、无唾液酸糖蛋白受体、细胞色素P-450酶、可溶性肝抗原等自身组织产生自身抗体null自身免疫性肝炎的发病机制二、遗传因素HLA DR b1 0301,AIH I 型：HLA DR b1 0401危险因素HLA DR3 占50％,HLA DR4 占40％AIH II 型：HLA B14 占25％,HLA DR3 占50％null自身免疫性肝炎的发病机制三、病毒感染 (尚有争论)亲肝病毒(EB病毒、巨细胞病毒)肝细胞内常有麻疹病毒基因感染可诱发自身免疫性肝炎null自身免疫性肝炎的发病机制四、药物二甲胺四环素、肼苯哒嗪、苯妥因钠、巴比妥等均可诱发自身免疫性肝炎样病理改变，但无自身抗体产生null自身免疫性肝炎的临床特点主要病理改变：肝脏慢性坏死性炎症，多见于中、青年女性肝炎病毒标记物均阴性血清中含有多种自身抗体血清球蛋白明显增高如不积极治疗，预后不良与慢性活动性病毒性肝炎相似null自身免疫性肝炎的病理肝小叶有碎屑样坏死，桥样坏死，淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润。无肝内胆小管损伤肝内纤维组织增生肝硬化 null自身免疫性肝炎的临床现 (1)性别和年龄：多见于青少年女性，男女之比 1：4－6主要症状和体征：常见症状：乏力、食欲减退、恶心、腹胀等。有时有低热、肝区疼痛、月经不调或闭经。常见体征：黄疸见于70%左右的患者，多为轻、中度。肝脾增大、蜘蛛痣。晚期时发展至肝硬化，可出现腹水。大约 50% 患者的发病年龄在20岁左右，部分患者可发病于绝经期时。与病毒性肝炎相似。nullAIH 的肝外表现：这是与慢性病毒性肝炎的不同之处。关节疼痛，多为对称性、游走性、反复发作、无畸形。皮肤损害：皮疹、皮下淤血、毛细血管炎。血液学改变：轻度贫血、白细胞和血小板减少、嗜酸性细胞增多。自身免疫性肝炎的临床表现 (2)胸部病变：可有胸膜炎、肺不张、肺间质纤维化、纤维性肺泡炎、肺动脉高压症。肾脏病变：肾小球肾炎、肾小管酸中毒。肾小球内可有免疫复合物沉积。内分泌失调：可出现类似Cushing病的症候群、桥本甲状腺炎、黏液性水肿或甲亢、糖尿病。合并有其他风湿病。少数患者伴有溃疡性结肠炎。null自身免疫性肝炎的实验室检查肝功能试验：血清胆红素轻度或中度增高血清ALT、AST、GGT、球蛋白常常明显增高血清免疫学检查：可检测出多种自身抗体。这是AIH 的特征性临床表现，亦是诊断AIH的 重要依据。null相关的自身抗体AIH抗核抗体Anti-nuclear antibodies, ANA抗平滑肌抗体Anti-smooth muscle antibodies, SMA抗肝肾微粒体抗体Anti-liver and kidney microsome antibodies, LKM抗肝细胞胞质抗体Antibodies to liver cytosolic protein, LC抗中性粒细胞胞浆抗体Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA抗肝胰自身抗体Antibodies to liver-pancreas, SLA/LPnullANA 的靶抗原为 DNA 和组蛋白抗组蛋白抗体对诊断AIH I 型具有较高的特异性抗核抗体(ANA)null抗平滑肌抗体 (SMA)SMA的靶抗原是平滑肌细胞的肌动蛋白(actin)、肌球蛋白(tropomyosin)等。大约70%的AIH 1型的患者SMA呈高滴度阳性,并常伴有ANA 阳性。SMA和ANA被认为是AIH 1型的标记性抗体。 肝细胞也含有肌动蛋白，所以抗平滑肌抗体亦可以出现于其他肝病患者。大约80%的原发性胆汁性肝硬化患者和少数病毒性肝炎患者呈SMA阳性反应,但滴度较低。肌钙蛋白(troponin)、null抗肝肾微粒体抗体(LKM抗体)LKM抗体有三型： LKM 1抗体，其靶抗原是肝细胞细胞色素氧化酶 P450 2D6(CYP2D6)，是AIH LKM 2抗体，其靶抗原是肝细胞细胞色素氧化酶 P450 2C9(CYP2C9)，可出现LKM 3抗体，其靶抗原是肝细胞细胞内质网腔中的尿嘧啶葡萄糖醛酸基转移酶，可出现于AIH 2型患者，也可出现于D型病毒性肝炎病人2型标记抗体 ，阳性率达90－100％于药物性肝炎及D型病毒性肝炎患者 null抗肝细胞胞质抗体LC 抗体只显示于门脉周围的肝细胞胞浆中， 表明不是所有肝细胞均含有此抗体的靶抗原 LC 抗体多出现在年轻病人，患者的血清转氨 酶往往较高。此抗体的滴度与病情的活动性 有一定关系(liver cytosolic protein-1, LC抗体LC 抗体是AIH II 型的另一种标记性抗体， 此抗体的阳性率为50% 左右null抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)一组对中性粒细胞和单核细胞胞浆成分所产生的自身抗体以乙醇固定的中性粒细胞为底物，用间接荧光免疫法检测时，可显示两种ANCA图型：cANCA：荧光反应出现在胞浆内pANCA：荧光反应出现在核的周围靶抗原主要为蛋白酶 3靶抗原主要为髓过氧化物酶、弹力酶、乳铁蛋白、组织蛋白等null抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)ANCA除了AIH外，也可出现于韦格纳肉芽肿、原发性硬化性胆管炎、系统性血管炎、溃疡性结肠炎等，所以ANCA对AIH并不特异pANCA主要见于AIH 1型AIH 1型患者的pANCA阳性率约为40%pANCA滴度高低与血清转氨酶水平并不平行null抗肝胰自身抗体( LP抗体)抗可溶性肝细胞抗体( SLA抗体)抗肝胰自身抗体和抗可溶性肝细胞抗体的靶抗原相同，所以可能是同一种自身抗体，现常合并称之为SLA/LP抗体。SLA/LP抗体是AIH 3型的标记抗体null自身免疫性肝炎的分型根据血清中的自身抗体的不同，常将AIH分为 3种亚型：AIH 1 型 ANA、SMA、pANCA AIH 2 型 LKM、LCAIH 3 型 SLA / LP这种亚型分类的临床意义还有争议nullAIH 1 型的特点自身抗体主要为ANA和(或)SMA，同时可伴有pANCA此型在AIH中最为多见，约占全部AIH的80%70%以上为女性患者50%左右的患者常伴有其他与自身免疫相关的起病常较缓慢，大约有25%的此型患者在确诊时已发展到肝硬化阶段疾病nullAIH 2 型的特点主要的自身抗体为抗肝肾微粒体(LKM)和抗肝细胞胞质抗体(LC)此型比较少见起病年龄较小，多见于10岁左右的女孩病情进展常常较快，容易发展成肝硬化患者可伴有糖尿病、白斑病、自身免疫性甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、溃疡性结肠炎nullAIH 3型的特点主要的自身抗体为抗可溶性肝细胞抗体和抗肝胰抗体 (SLA/LP)，常伴有ANA、SMA此型在AIH中最为少见，约占10%左右女性患者约占90%，起病年龄介于20－40岁和AMAnullAIH 三 种亚型中，以AIH 1型与AIH 2型之间的区别最为显著。两者标记抗体明显不同，而且很少重叠。AIH 2 型患者发病年龄小，病情进展快。对糖皮质激素的疗效不如AIH 1型明显，所以预后差。AIH 3 型的争议较多。因为此型的临床表现、自身抗体谱以及对药物的治疗效果与AIH 1型均无明显差别。因此，不少学者认为没有必要另列AIH 3型。自身免疫性肝炎分型的评析null自身免疫性肝炎的诊断AIH 缺乏特异的临床表现，除了自身抗体以外，肝功能试验和其他实验室检查项目亦并不特异。即使肝活检病理检查也与病毒性慢性活动性肝炎非常相似。AIH 的临床诊断依赖各种临床征象，包括肝功能试验和自身抗体在内的各种实验室检查，必要时加以肝活检病理组织学检查，在多方面综合分析的基础上，并排除病毒性肝炎和其他肝病，才能作出正确的诊断。null自身免疫性肝炎的诊断要点患者多为女性多数患者起病比较缓慢血清球蛋白水平明显增高，以 IgG 为主血清转氨酶轻度或中度增高血清中含有滴度较高的ANA、SMA、LKM、LC、SLP/LP 等自身抗体各种病毒性肝炎的标记物均为阴性肝组织病理检查显示慢活肝的组织学改变排除其他原因引起的肝病对糖皮质激素治疗有一定疗效null自身免疫性肝炎的鉴别诊断自身免疫性肝炎应与以下疾病相鉴别：慢性病毒性肝炎AIH患者可合并有其他自身免疫病。有些自身免疫病如SLE、干燥综合征、PBC、原发性硬化性胆管炎也可以出现ANA、SMA自身抗体，所以应该互相鉴别酒精性肝病药物性肝病null自身免疫性肝炎的治疗 (1)一般性治疗：休息、忌酒、增加营养、避免使用有损肝脏的药物糖皮质激素：主要用于病情较重者，可减轻临床有损肝脏的药物症状和改善肝功能。有些学者认为最终发展为肝硬化的机率并无明显降低常用剂量为强的松龙每日 40－60 mg，疗程宜长，一般需服用一年以上，待病情缓解后，可缓慢减小剂量，然后以小剂量维持。过早减量或停药，容易使病情加重。病情复发时可再次使用。null布地奈德(Budesonide)第二代皮质激素与皮质激素受体结合对皮质激素受体的亲和力比强的松强15倍主要作用于致病的淋巴细胞，全身不良反应小成人常用剂量：5－8mg / 日null自身免疫性肝炎的治疗 (2)硫唑嘌呤(azathioprine)：一种免疫抑制剂，可以抑制体内DNA的合成而影响淋巴细胞的增殖，阻碍对抗原敏感的淋巴细胞转化为免疫母细胞。单用硫唑嘌呤治疗AIH的疗效较差，常与糖皮质激素合用。常用剂量为每日75－100mg。环孢素A (cyclosporine A)：由土壤里的真菌中提取出的、由11个氨基酸组成的环化多肽，具有显著的免疫抑制作用。用于治疗AIH的常用剂量为口服2－4mg/kg/日，有较好疗效。主要不良反应是对肾脏的损害。null自身免疫性肝炎的治疗 (3)熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)：一种亲水性的胆汁酸，可以置换疏水性胆汁酸，促进胆汁分泌和减少胆汁酸在回肠内的再吸收。可用于胆汁淤滞明显的患者。常用剂量为每次口服250mg，每日3次。单用此药，效果不明显。肝移植：药物治疗无效，病程进入晚期的患者可以考虑肝移植治疗。国外文献，92%接受肝移植的AIH患者，生存5年以上。null原发性胆汁性肝硬化Primary biliary cirrhrosis (PBC)null原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种肝内胆管慢性进行性非化脓性破坏，最终导致肝纤维化和肝硬化的自身免疫性疾病。原发性胆汁性肝硬化好发于女性，占90% 左右，大多数病人为 40 岁左右。null原发性胆汁性肝硬化的病理改变基本的病理改变是肝内胆管的非化脓性、肉芽肿性胆管炎PBC是一种慢性进行性的疾病，在不同病程阶段的肝组织的病理改变并不相同，根据其病程的演变，从早期的非化脓性胆管炎至晚期的肝硬化阶段，其病理改变分为4期：I期 胆管炎期II期 胆管增生期III期 疤痕期IV期 肝硬化期null原发性胆汁性肝硬化的分期I 期 胆管炎期肝小叶间胆管非化脓性肉芽肿性胆管炎汇管区胆小管及其周围有淋巴细胞及单核细胞浸润，部分胆管破坏，可伴有上皮样细胞肉芽肿形成null原发性胆汁性肝硬化的分期II 期 胆管增生期汇管区明显扩大，胆小管广泛增生，肝小叶周边肝细胞出现碎片样坏死，但无桥样坏死，肝内淤胆，肝细胞内铜沉积null原发性胆汁性肝硬化的分期III 期 疤痕期汇管区内炎细胞减少，胶原增多，纤维组织增生，汇管区间呈纤维间隔，肝内淤胆显著，铜沉积增多。null原发性胆汁性肝硬化的分期IV 期 肝硬化期肝内纤维组织增生，分隔肝小叶，肝细胞再生，形成结节，淤胆严重，毛细胆管内有胆栓。null关于原发性胆汁性肝硬化命名的争议病程早期时，患者并无肝硬化的临床表现，肝硬化的病理改变只出现于病程的晚期，因此，有人认为原发性胆汁性肝硬化的命名不能确切反映此病的全貌。有的学者建议改称为慢性非化脓性破坏性胆管炎(chronic nonsupurative destruc-tive cholangitis)null与原发性胆汁性肝硬化相关的自身抗体抗线粒体抗体 (AMA)抗线粒体抗体-M2型 (AMA-M2)gp 210抗核抗体 (ANA)SP 100null抗线粒体抗体是PBC的一种标记性抗体，在PBC患者中的阳性率高达95%左右。已知线粒体内至少有9种抗原，M1－M9。在PBC患者的血清中检出的AMA的靶抗原主要是M2。此外，PBC患者血清中还可检出抗M4、M8和M9等的抗线粒体抗体。有学者报告，抗M2和抗M9抗体阳性的患者与抗M4和M8抗体阳性的患者相比较，前者的预后较好，后者的预后较差。(anti-mitochondrial antibodies, AMA) null抗核抗体(antinuclear antibodies, ANA)AMA阳性患者中，ANA阳性率介于10%－40%AMA阴性患者中，ANA阳性率约为50%左右ANA对PBC的特异性为95％左右null用间接荧光免疫法检测PBC患者血清时，可出现两种类型的ANA核包膜抗核抗体(nuclear envelop autoantinuclear antibody, M-ANA多核点型抗核抗体(multinuclear dot autoantinuclear antibody, MND-ANAnull抗核包膜抗核抗体，M-ANA核孔膜糖蛋白，简称gp 210是M-ANA的主要抗原阳性的PBC患者中：AMAgp 210抗体阳性率 25%AMA阴性的PBC患者中：gp 210抗体阳性率 50％gp 210抗体对AMA阴性的PBC患者具有重要的诊断意义null抗核点型抗体，ND-ANA少核点型抗体P 80 螺旋蛋白是主要抗原多核点型抗体SP100 和 PML 是主要抗原null少核点型抗体主要抗原是细胞核核浆中80kD的核蛋白可出现于PBC、病毒性肝炎、结缔组织病等疾病中，因此特异性不高null多核点型抗体，MND-ANAAMA阴性的PBC患者中，SP100抗体的阳性率为60％左右靶抗原是可溶性酸性磷酸核蛋白(SP100)AMA阳性的PBC患者中，SP100抗体的阳性率为20％左右SP100抗体对诊断PBC的特异性较高，PBC患者SP100抗体阳性时，其病情往往较重，预后差nullPBC的临床表现(1)好发于中年女性。起病隐匿。乏力：常见的主诉，55－80%患者有此症状皮肤搔痒：常见于40－70%的患者，搔痒症状与黄疸不平行梗阻性黄疸：重要临床表现，有些患者可无黄疸消化不良：腹胀、嗳气、食欲减退、上腹痛等脂肪泻：主要因为肠道内胆盐减少，影响脂肪吸收nullPBC的临床表现(2)皮肤黄色瘤：与血清胆固醇含量增高有关肝、脾肿大门静脉高压症：食管静脉曲张、腹水、下肢浮肿等，提示病情晚期已发展到肝硬化脂溶性维生素缺乏代谢性骨病：因维生素D吸收不良所致nullPBC 的实验室检查 (1)生化试验：血清胆红素常增高血清转氨酶、g 转肽酶常轻度或中度增高血清碱性磷酸酶常明显增高血清胆固醇常增高病程较早期时，血浆白蛋白和球蛋白常无明显异常血清免疫球蛋白：70－80％患者的IgM增高nullPBC 的实验室检查 (2)免疫学检查：AMA：90%以上患者阳性，其中AMA-M2亚型更具特异性，gp 210 也具有特异性其他自身抗体：部分病人可检出ANA、SMA和抗甲状腺抗体nullPBC的临床分期由于PBC起病缓慢、病程较长，不同阶段的临床表现差别显著，根据临床表现期如下无症状期：患者无明显症状，血清碱性磷酸酶增高，AMA阳性有症状期：早期：症状不明显，有乏力、消化不良无黄疸期：有早期症状，皮肤搔痒，血清胆红素正常，血清胆固醇可能明显增高黄疸期：血清胆红素、碱性磷酸酶和胆固醇明显增高晚期：肝硬化阶段nullPBC 可能伴随的疾病干燥综合征类风湿关节炎硬皮病甲状腺炎，甲状腺功能低下自身免疫性血小板减少症溃疡性结肠炎、Crohn 病慢性肾病nullPBC 的诊断要点对早期无明显症状、无黄疸的患者应提高警惕中年女性有乏力、食欲减退、轻度皮肤搔痒者应想到此病，做自身抗体、血清生化检查，必要时做肝穿刺病理检查有黄疸、肝硬化患者而病因不明者，应进行自身抗体检查nullPBC 的鉴别诊断需与其他慢性肝内胆汁淤滞疾病相区别结节病 (sarcoidosis)：可能伴有胆汁淤滞、血清碱性磷酸酶增高，但AMA阴性，有肺部病变药物性肝病：避孕药、雄性激素、部分磺胺药、氯丙嗪等药物可以诱发胆汁淤滞nullPBC 的治疗(1)治疗原则：早期积极治疗，对病程晚期的患者，治疗效果差一般治疗：休息、增加营养、对有黄疸的患者补充脂溶性维生素皮肤搔痒：消胆胺(cholestylamine)，每日12克，分3次口服 利福平：每日300－600 mg，分2－3次口服纳洛酮(naloxone)：鸦片受体拮抗剂，每次肌注0.4－0.6 mg苯巴比妥：睡前口服60 mg骨质疏松：适当活动、多晒太阳钙剂、维生素D、阿法迪三每日0.25mgnullPBC 的治疗(2)熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid)：每次200mg，每日3次秋水仙碱：每天口服1 mg， 或0.6 mg 每日2次D-青霉胺(penicillamine)：每日口服1－1.5克，疗效不肯定环孢素A：每日200mg甲氨蝶呤(MTX)：每次10－15mg，每周1次强的松龙：每日30－60mg肝移植：文献报告手术治疗后1年生存率75%，5 年生存率70%。肝移植后有可能复发。null影响PBC 患者预后的因素症状的重者预后差黄疸的深者预后差已出现门脉高压症者表明病程晚期，治疗更困难，预后不良肝功能损害的程度：血浆白蛋白低于3克/dl、凝血酶原时间延长者预后差伴有其他自身免疫性疾病者预后差发病年龄大者预后差null原发性硬化性胆管炎Primary sclerosing cholangitis, PSCnull原发性硬化性胆管炎的病理特点肝内和肝外胆管慢性进行性弥漫性炎症、 纤维化、胆管狭窄或闭塞而引起胆汁淤滞， 最终导致胆汁性肝硬化nullPSC 的临床表现起病隐袭，进展缓慢性别：男性多见，男女比例 2 ：1症状：临床表现不一，患者之间差异较大乏力、食欲减退、体重减轻，皮肤搔痒胆汁淤滞，显示梗阻性黄疸的特征右上腹疼痛间断发热可伴有溃疡性结肠炎部分患者可伴有胰腺炎可能发展为胆管癌nullPSC 的实验室检查各项肝功能试验血清免疫学检查：PSC患者缺乏特异性自身抗体部分患者呈ANA、SMA、ANCA阳性，没有特异性血清铜：大约50－70%的患者血清铜和铜蓝蛋白水平增高腹部B型超声检查：有助于了解肝内外胆管病变逆性胰胆管造影(ERCP): 可以了解胆管形态的变化，呈枯树枝样改变，对诊断有很大的帮助经皮经肝胆管造影(PTC)：了解胆管的病变，有助于临床诊断nullPSC 患者的可能伴随疾病溃疡性结肠炎：PSC患者合并溃疡性结肠炎的机率约为70%溃疡性结肠炎患者合并PSC的机率约2－6%PSC与溃疡性结肠炎之间的病情轻重无一致的关系Crohn病：PSC患者合并Crohn病者比较少见其他疾病：慢性胰腺炎、糖尿病、溶血性贫血、其他自身免疫病：干燥综合征、RA、SLE、SSc、AIH、甲状腺炎等血小板减少性紫癜、腹膜后纤维化、结节病等nullPSC 的诊断原则对一中、青年男性患者出现胆汁淤滞临床表现时应想到PSC的可能性胆汁淤滞又同时伴有溃疡性结肠炎的病人，PSC的可能性更大胰胆管造影(ERCP)检查是诊断PSC的良好，对疑诊为PSC的患者，应做此项检查，如显示肝内外胆管呈狭窄、闭塞以及枯树枝状改变，就可确诊nullPSC 的鉴别诊断PSC 应与以下疾病相鉴别：继发性胆汁性肝硬化：一般可以找出引起胆汁淤滞的原因，如外伤、手术史、药物或化学物质中毒、反复胆道感染 原发性性胆汁性肝硬化：好发于中青年女性，血清中有特异性抗体，肝外胆管无特殊病变自身免疫性肝炎：好发于女性，血清中有特异性抗体，肝组织显示慢性活动性肝炎病理改变nullPSC 的治疗皮肤搔痒：消胆胺：每次4克，每日3次，利福平：每天300－600 mg，分2－3次口服苯巴比妥：睡前60 mg熊去氧胆酸：每次200 mg，每日3次强的松龙：每天30－40 mg秋水仙碱：每天 1 mg外科手术：肝外胆管扩张和胆管空肠吻合，以利胆汁引流肝移植：晚期时的治疗措施nullPSC 的预后缺少有效的治疗方法，总的预后差，国外报告平均存活时间介于9－12年影响预后的因素：发病年龄：年轻者差临床症状显著者差黄疸深者差肝内外胆管均有损伤者比只有肝外胆管受损者差导致死亡的原因：肝功能衰竭因门脉高压症而并发食管静脉曲张破裂出血null自身免疫性胆管炎自身免疫性肝病中的一种异质性综合征胆汁淤滞是其主要临床表现ANA 和 SMA 常常阳性AMA 常常阴性肝组织中兼有肝细胞和胆管的损伤null谢谢各位