尖锐湿疣的细胞免疫研究及免疫治疗

1392 塑j 堕堑 Q 生9 第3Q鲞 第9期 Hebei Medical Jo哪!al，sep 2008，v01 30．No．9 尖锐湿疣的细胞免疫研究及免疫治疗 卢勇建 韩辉 林芝彩 尖锐湿疣(condyloma acuminatum，CA)是人乳头瘤病毒 (human papillomavirus，HPV)引起 的皮肤黏膜增生性疾病，其发 病率逐年增高，持续高危型病毒感染与宫颈癌密切相关。治疗 CA的方法很多，局部物理及化学疗法能快速破坏并消除疣体， 见效快，但远期治疗效果不满意，复发率高。目前认为患者细 胞免疫功能的变化与 CA的发生 、转归密切相关。本文就尖锐 湿疣的细胞免疫研究及免疫治疗进行探讨。 1 细胞免疫研究 1．1 T细胞 HPV引起的免疫反应包括抑制性 T细胞(CD；) 介导的细胞毒反应和辅助性T细胞(c阱 )介导的迟发性变态 反应。对 CA患者外周血 T淋巴细胞及其亚群的研究结果表 明，T细胞(co3+)总数和 CD4细胞降低，c阱 细胞升高，c ， c聪 细胞比值明显下降⋯。抑制性，杀伤性 T细胞(CD；)升 高，这是已基本肯定的结论，但总T淋巴细胞、辅助性，诱导性 T 细胞是否降低这还未定论。反复发作及病程长的 CA患者的细 胞免疫功能异常更加显著。Bagot等 对豚鼠和小鼠的研究表 明，HPV引起的免疫反应包括 co；介导的细胞毒反应 和 CD； 介导的迟发型过敏反应。 1．2 NK细胞 NK细胞参与非特异性抗病毒细胞免疫，NK细 胞的活化在病毒感染性疾病的发生、转归中起着重要作用，NK 细胞 活性 下 降 可 导 致 体 内 清 除病 毒 感 染 的 能 力 下 降。 Opaneye 比较女性 cA患者与正常人的外周血平均单核细胞 计数后，发现患病组低于正常组。外周血中NK细胞数目增多， 但 NK细胞活性降低 ，其原因与 IFN IFN．7和 IL-2的水平低下 有关。Brown等 ]研究发现，病程 <6个月 CA患者外周血中 NK细胞内表达 IFN．7正常，说明此时患者短病程 CA患者外周 血中NK细胞内表达 IFN．7正常，抗病毒感染杀伤力正常；病程 I>6个月 CA患者外周血中NK细胞内表达 IFN．7显著降低，证 明患者NK细胞功能严重障碍，病程可能恶化。 1．3 细胞因子产生失衡 研究发现 CA患者在免疫应答过程 中存在 Thl和 1112淋巴细胞分泌细胞因子交互作用失衡 的现 象。Th1分泌细胞因子 IFN．7、ID2、IL-12、INF-a，主要介导细胞 免疫；1112分泌细胞因子 IL-10、Ⅱ，4、ID5、IL-6，主要介导体液免 疫。钱起丰等 研究显示 CA患者血清IFN-7、IL-2、IL-8和II， 12等水平明显降低；朱武等 发现 CA患者血清中 IL-10，SID 2R水平明显升高。高水平的 ID10可抑制 IFN-7、IL-2的产生， ID2、ID12、IL-8水平下降导致细胞免疫反应抑制，致使 T细胞 、 NK细胞和细胞毒性 T淋巴细胞(CTL)活性降低。上述研究证 明CA患者存在Thl与1112细胞因子失衡所引起一系列细胞免 作者单位：050011 河北省石家庄市第四医院 · 综 述 与 讲 座 · 疫反应抑制现象。并由此导致一系列细胞免疫反应的抑制，机 体对病毒清除与抵抗力下降，使 HPV发生免疫逃逸。 1．4 HLA系统 人类主要组织相容性复合物(MI-m)是人体细 胞重要的表面抗原，而 HLA．DR是 MHC—II类分子的主要抗原之 一 。 I-ILA-DR为细胞活化晚期表面标志，其主要功能是识别及 处理抗原，发动和维持免疫反应。在静息的 T细胞上表达很 弱，当机体被 HPV感染，T细胞被激活晚期，其表达显著升 高 j。张庆瑞等 发现 cA患者与 I-ILA-A3、B60、DQ2显著相 关，提示 I-ILA-A3、t360、BQ'2可能是 CA的易感基因或与 CA易感 基因相连锁。钱恒林等 发现汉族人中CA与 I-ILA-A10显著 相关。目前对CA患者 HLA系统的研究表明某些人对 HPV有 一 定的遗传易感性。 1．5 郎格罕细胞 王岚等 对 CA患者局部皮损的研究表 明，郎格罕细胞(LC)形态异常，密度降低，皮损处 OKT4亚群减 少，OKT4／OKTs比例明显下降。车雅敏等ll 发现与正常皮肤 相比，CA皮损表皮内 LC数量减少，分布不规则，少见典型的树 突状细胞，细胞突明显减少 、缩短或消失。超微结构表明 LC中 的特征性结构～郎格罕颗粒(LG)不仅数 目减少，而且形态也不 典型，这些变化使LC难以将表皮内的病毒抗原递呈给真皮内 的免疫活性细胞 ，不能形成针对 HPV的特异性细胞及体液免疫 反应，造成皮损持续存在或治疗后容易复发。 1．6 角朊细胞 在 HPV感染的表皮中，活化的 T细胞释放细 胞因子 ，促进表皮细胞 HLA．DR和 ICAM．1的表达，I-ILA-DR阳 性表皮细胞作为抗原递呈细胞又可活化局部淋巴细胞 以及诱 导特异性T细胞克隆的产生，而 ICAM．1对于表皮细胞作为抗 原递呈细胞在向T细胞递呈抗原性多肽及加强免疫应答方面 起重要的辅助作用。角朊细胞能表达 I-ILA-DR和 ICAM一1，为与 免疫细胞的相互接触及相互作用提供了结构基础l1 。 1．7 血管内皮细胞 在正常情况下，真皮血管内皮细胞 HLA- DR和 ICAM一1为低表达，而在 HPV感染皮损中真皮血管内皮细 胞 I-ILA-DR和ICAM．1呈弥漫性高表达。此外，疣体消退时血管 内皮细胞中选择素 E和血管细胞粘附分子．1(VCAM一1)表达更 为突出。粘附分子的产生有利于抗原特异性淋巴细胞归巢于 炎症部位，可在皮损处增加淋巴细胞数目，对局部免疫起促进 作用 。 2 免疫治疗 CA的治疗多以综合治疗为主，即物理治疗或药物治疗去 除疣体以及联合免疫治疗。应用免疫调节剂治疗 CA，可提高 机体的细胞免疫水平，降低复发率。 2．1 干扰素 IFN具有广谱抗肿瘤、抗病毒、免疫调节作用，可 恢复病毒感染细胞 HL~-I类分子及抗原处理相关转运体(TAP) 维普资讯 http://www.cqvip.com 河北医药 2OO8年9月 第 3o 的表达，提高细胞毒 T淋巴细胞 (GTL)对 HPV．16E6(+)宫颈癌 细胞的识别[I 。IFN给药途径有皮损内注射、局部外用及系统 给药，系统给药又包括皮下、静脉、肌内注射及 口服。至于哪种 给药途径的疗效最好 尚无定论。有学者认为 IFN局部用药对 预防复发可能会起到重要作用。Lozada等_I 报道了对 4例反 复复发口腔内湿疣的 AIDs患者，予以皮损内及皮下注射 IFN， 取得很好疗效 ，随访 3．5年，未见复发。研究者认为皮损内注 射 IFN能很好地控制临床复发率，是疣体摘除术较好的辅助治 疗方法。 2．2 IL-2 IL-2可促使所有亚型 T细胞增殖及产生 CK；促进 NK细胞胞毒活性及产生 CK；诱导 LAK细胞扩增；激活单核吞 噬细胞，并增强其杀瘤活性 。在局部去除 CA疣体后应用 IL-2可改善患者的细胞免疫功能，提高局部及全身抗 HPV病毒 的能力，提高组织生长因子的分泌水平，有利于彻底消灭病毒。 2．3 咪喹莫特(imiquimod) 咪喹莫特没有直接杀病毒活性 ，但 可调节机体局部细胞免疫功能，外用于皮损后可诱导产生 IFN、 IL-1、IL-2、IL-8、IL-12和TNF-a等细胞因子，激活免疫系统而发 挥抗 HPV病毒的作用n 。Buck等 用对照法观察了外用5％ 咪喹莫特治疗 CA的疗效，随访 6个月，痊愈率达 75％，因此作 者认为咪喹莫特能有效预防复发。Arany等 的研究表明该药 具有加强机体的免疫应答作用，其作用机理在于有效地促进 IFN-ct、IFN-T和 2’，5’．AS的 mRNA增加，并促使 ．a和 IL-17 P40的增加，叫 和 c 的 mRNA同样显著增加，说明该药具 有激活机体细胞免疫应答的功效。同时，从 HPV-DNA和 L1． mRNA的表达来看，病毒的负载量显著下降，有利于细胞增殖的 减少和正常角化，对瘤形成有明显的抑制作用。 2．4 卡介苗多糖核酸 是一种非特异的免疫增强剂，可提高 机体细胞免疫功能。肖嵘等 报道卡介苗多糖核酸联合 c02 激光治疗 CA 后，患者的c 细胞和CD；／CI~ 比值升高，c聪 细胞和血清S IL-2R水平降低，提示该药对CA 患者的细胞免疫 功能有较好的调节作用，可作为CA 的辅助性治疗。 2．5 人乳头瘤病毒疫苗 应用基因重组技术获得的HPV L1 主壳蛋白，能在体外自动组装成具有免疫原性的ⅥPs。诱导产 生血清IgG和生殖道分泌性 I 抗体；能激活 CD4 T细胞，增 加InN-r合成 j。实验已证实接种各型 H~V病毒L1蛋白重组 的ⅥPs均有一定的预防和保护作用 ]。 综上所述，CA 患者的细胞免疫功能状态与 H~V感染的发 生及复发密切相关，提示局部物理治疗加用免疫调节剂，可提 高CA 的治愈率。}{1w疫苗的研制或许能为 CA 的预防和复发 提供新思路。 参考文献 1 Cal~aR，TpzmgSK，Cmssi CE。eta1．Patientswith cendylenm acuminatum exhibit decreased interleukin-2 and interferon gamma production and de· pressed natural kiHer activiky．J Clin Inm 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