育龄妇女尖锐湿疣临床特点与治疗

∞ 巾 国呈 科 医学 1序i； “蓥i算 }￡煽 育龄妇女尖锐湿疣临床特点与治疗 吕 涛，刘朝晖 【关键词】 尖锐湿疣；临床特点；治疗；育龄妇女 【中图分类号】R 752．53 【文献标识码】A 【文章编号】1007—9572(2008)1B一0127—04 尖锐湿疣 (Condyloma accumlnatum，CA)是 由人乳头瘤 病毒 (HPV)感染引起的生殖器、会阴或肛门周围的皮瘤 样增生。本病较为常见，主要通过性接触传播，少部分通过日 常生活用品传播、垂直传播或自体种植。HPV通过细微损伤 的皮肤、黏膜接种到该部位后，经一定潜伏期出现临床症状， 病程3个月时传染性最强。本病患者中2／3为女性，故本文针 对育龄妇女包括妊娠妇女的尖锐湿疣相关问题做一综述。 1 CA与 HPV关系 据全国性病控制中心最新统计资料，1998年全国尖锐湿 疣患者为 141 410例，发病率为 1149／10万；生殖器 HPV检出 率为3069／10万，仅次于淋病，占我国生殖道性传播疾病的第 2位，且感染 HPV者大多数不产生尖锐湿疣，尖锐湿疣与无 症状HPV感染的比率为 l：10。使用现代分子生物学技术可将 HPV分为 120个不同的亚型，其中30种可以感染生殖道上皮 细胞而致病。HPV按致病力大小又分为低危型、中间型和高 危型，低危型 (HPV6、11)通常引起生殖器疣，中间型一般 与鳞状上皮内瘤变的发生相关，少数引起鳞状细胞癌，而高危 型 (HPV16、18)则与宫颈非典型增生和肛门生殖器癌密切 相关。感染多种 HPV的患者，其生殖器疣常增长巨大。明确 HPV亚型有助于判断其恶变的可能性，但对于生殖器疣的诊 断与治疗没有更多的指导性 。 2 临床表现 本病的潜伏期 1～8个月，平均3个月。好发于皮肤和黏 膜交界处，女性多发于小阴唇、会阴、阴蒂、阴道 口、阴道、 宫颈、肛周等。其发展过程为，起初少数淡红色柔软细小丘 疹，后渐增大、增多，少数可表现为巨大尖锐湿疣，又称 Buschke—Loewenstein型尖锐湿疣。本病皮损外形可为大小不 等的乳头状 、菜花状、鸡冠样或扁平疣样，可单独存在或成群 分布，病变可呈白色 、肤色 、粉色、紫色、红色或棕色。症状 可有瘙痒、灼痛 、压迫感 ，肛门、直肠尖锐湿疣可有疼痛和里 急后重感，阴道、宫颈尖锐湿疣可有性交痛和白带异常增多。 另有部分病人无任何症状。 3 诊断 根据皮疹特点、发病部位，结合病史即可诊断大多数外生 殖器疣。醋酸白实验、病理活检及 HPV检测不推荐常规使用。 但需与瘤样病变 (如疣状癌)、炎性病变 (如假性湿疣)或二 期梅毒相鉴别。下列情况需行活检： (1)对治疗无效； (2) 作者单位：100034北京l ，北京大学第一医院妇产科 · 127 · · 诊 治 思 路 · 症状持续存在；(3)溃疡形成；(4)短期迅速生长或颜色变 深；(5)外观发生改变。 4 治疗 尖锐湿疣的治疗方法有多种，治疗方法的选择往往依据病 变的数量、大小、分布部位，所用费用，副作用 ，有效性及治 疗的便利性。同时注意患者和性伴是否同时有其他性病，如果 有需同时治疗。 4．1 保守治疗 4、1、1 局部用药 4．1、1、1 化学腐蚀剂 有足叶草脂、足叶草毒素和三氯醋酸 等。 足叶草脂和足叶草毒素可阻止细胞有丝分裂，使局部小动 脉痉挛，引起组织坏死，3～4 d后疣体即脱落。 足叶草脂使用方法为 10％ ～50％足叶草脂溶于安息香乙 醇中，涂擦病灶上，每次面积 <10 cm ，深度 <0．5 cm，涂药 时应将疣周围的健康组织用凡士林纱布掩盖，以防损害皮肤， 用药后 4 h清洗用药部位或 自然干燥。1次／d，3～4 d为 1疗 程。未愈者可重复第 2个疗程。足叶草脂的优点 ：疗效好、价 格便宜、使用方便；不足之处：配制不、副作用多、治疗 失败会导致病变持续存在及致畸性。其配比随其中有效成分及 杂质浓度的不同而不同，稳定性及有效期也尚不明确。它可被 全身吸收，尤其当涂抹面积大于1 10 mm 或到达正常皮肤表面 时其毒性增大。较少见的副作用有骨髓抑制、肝功能障碍、神 经损伤、足叶草脂幻觉、精神障碍、恶心、呕吐、腹泻、腹痛 及生殖器损伤。薄层涂抹药物及彻底自然晾干均可使副作用减 少。Jensen等 对比了足叶草脂与外科治疗的疗效，完全清除 率分别为79％和 89％，但其复发率分别为60％和 19％。足叶 草脂妊娠期禁用。 足叶草毒素每日涂药2次，共3 d，休息4 d为 1疗程， 未愈者可重复疗程 ，最多4个疗程，反应不佳则换用其他方 案。足叶草毒素是从足叶草脂中提纯而来，可配成乳膏、凝胶 或溶液，且可为患者自行使用。溶液一般用于阴茎病变，乳膏 和凝胶用于阴道及肛门病变 。研究表明足叶草毒素比足叶 草脂更加有效。Lacey等 将 358例尖锐湿疣患者随机分为两 组进行对照研究，一组患者自行使用足叶草毒素溶液及乳膏治 疗，另一组患者临床应用足叶草脂治疗，结果使用足叶草毒素 溶液者短期治愈率是足叶草脂的3倍，使用乳膏者的短期疗效 是足叶草脂的2倍，且自行使用足叶草毒素较临床应用足叶草 脂更加经济。但由于具有致畸性，足叶草脂及足叶草酸素均为 维普资讯 http://www.cqvip.com 128 妊娠期禁用。 三氯醋酸 (TCA)涂擦局部病灶的作用与足叶草脂相似， 但对胎儿无明显不良反应，可用于治疗孕期尖锐湿疣。10％三 氯醋酸涂于皮肤部位的病灶，涂药后局部发白，再涂京万红软 膏，可减轻疼痛，3～7 d 1次，对较小的单发性尖锐湿疣疗 效好。 TCA是一种腐蚀性药物 ，腐蚀局部皮肤及黏膜，但不会 被全身吸收。主要 以浓度 为 60％ ～90％ 的溶 液治 疗。适用 于 较小病变，多用于阴道及肛门病变。一般使用少量 TCA于瘤 体表面，待药液干后其变为白色并渐脱落，视疣体大小再行一 至数次点药。数 日创面愈合可重复治疗，直至可见疣完全脱 落。当TCA涂抹过多或污染到正常组织时，可使用液态肥皂 或碳酸氢钠清洗该处 。TCA是一种局部破坏的可控性治疗 方式。皮肤损伤及瘢痕形成很少见，副作用主要为局部疼痛、 溃疡及结痂。研究显示 TCA使用 6个疗程后，病变清除率为 70％～81％，而复发率为 36％ ⋯。TCA治疗尖锐湿疣的效 果不及冷冻疗法。 5一氟尿嘧啶 (5一FU)是抗代谢药，抑制病毒的复制， 较适用于病灶数量多、面积大的外阴及肛门尖锐湿疣，对阴道 尖锐湿疣也适用。常用 5％的油膏涂擦病灶，2次／d，7～14 d 为 1疗程，未愈者可重复疗程。也可用纯化的牛胶原蛋白做载 体基质，将 5一Fu和肾上腺素做成可注射的凝胶，疣体内注射 治疗 CA。Swinehart⋯ 行二期临床试验，证实5一Fu／肾上腺素 凝胶治疗CA的痊愈率为65％。小牛胶原可被降解，是控释 剂，胶原分子孑L中的5一Fu被缓慢地释放，肾上腺素能收缩血 管，减少5一Fu的吸收，使高浓度的5一Fu在皮损中保留较长 时间，延长了药物的作用时间。但5一Fu可致流产、早产并对 胎儿有致畸作用，故孕期禁忌使用。 4．1．2 全身用药 可与局部治疗去除瘤体后加用全身抗病毒 治疗，但疗效不肯定。 4．2 局部手术及物理治疗 目前有多种手术及物理治疗方式， 包括冷冻疗法、激光治疗 、手术切除、电灼手术。 4．2．1物理治疗 4．2．1．1 冷冻疗法 一般采用液氮或固体二氧化碳产生的深 低温使蛋白质凝固坏死，引起皮肤及血管损伤和水肿，导致上 皮和真皮层细胞坏死。棉签蘸液氮点于病变上 ，以基底部可见 有一受冻皮肤晕为度，而后在其融化过程中发生细胞溶解，一 般重复两次，但具体几次为宜并未有所研究。冷冻疗法的优 点：操作简单、见效快。适用丁疣体不太大或病灶不太广泛的 病人，不适合阴道湿疣的治疗，以免发生穿孔或瘘管形成。对 肛门黏膜表面的病损进行冷冻治疗，深度宜浅，谨防溃疡形 成。无全身不良反应，仅接触局部组织受影响。治疗后，局部 区域需要护理及清洁。很少形成明显的瘢痕，有时短期内发生 色素改变，但有些可以恢复。冷冻疗法经济实用。研究表明多 次治疗后病变清除率为 79％ ～88％，复发率为 25％ ～39％。 大多数湿疣通过 3个疗程或更少即可清除。Abdullah等 研 究显示 ，冷冻疗法比TCA治疗清除率高，且后者发生局部溃 疡可能性大。崔岱 应用液氮冷冻法治疗 35例男性 CA，痊 愈率为 60％，显效率 40％。一次性治愈率虽低丁微波和激光 疗法，但冷冻法不需要复杂的设备，一般不需麻醉，操作方法 简单，损伤较轻，结疤现象不明显。 4．2．1．2 CO 激光治疗 激光可用于治疗任何部位的疣，对 体积较大的多发性难治疣均可使用。CO 激光治疗的优点：既 能去除感染组织，又有较好的美容效果。适用于广泛病变者。 与冷冻治疗相比，激光治疗可以达到更深的组织而提高清除 率。一般使用 2～10 W 的能量进行治疗 ，这样可同时气化病 变部位浅层的深部组织。 与电外科手术和冷冻疗法相比激光治疗更加复杂和昂贵。 一 个 CO，激光治疗机需要 5000～50 000美元，另需要机器维 修人员和使用人员。其一般仅为门诊治疗 ，但对于巨大病 变和儿科患者则需人院于全麻下进行。当对生殖器 HPV感染 者行激光气化时，HPVDNA可释出，故术者及助手均需要配 备激光面罩和真空式通风系统 。激光治疗的另一个缺点 是比冷冻治疗产生瘢痕的可能性大。 崔岱 采用 CO 激光治疗 男性 CA 28例，痊愈 24例 (85．71％)，显效4例 (14．29％)。随访3个月，复发3例， 复发率 12．5％。黄跃深等 用单 CO 激光治疗60例女性生殖 道 CA，治愈率 100％。治愈 6个月后复发 19例，复发率为 31．67％ 。 4．2．2 手术治疗 4．2．2．1 手术切除术 手术治疗为沿疣的基底部切除疣体， 通常使用剪刀、柳叶刀或电刀。手术切除可适用于所有尖锐湿 疣，尤其适用于治疗疣体数 目少 (2～4个)、病损大的疣 (如引起阻塞、累及尿道 口的湿庞)，以切除治疗肛门周围的 疣效果较好。对切除后需送组织病理学检查以判断良恶性者， 须注意使用剪刀或柳 叶刀。较大病变手术需要适当的麻醉 (局麻、区域阻滞或全麻)，并使用有止血功能的手术器械， 因为巨大尖锐湿疣往往血运很丰富。术后患者会有较重的疼痛 感。王禾等 对5例女性会阴部巨大cA采用手术切除、皮瓣 移植外阴 、阴道成形治疗，同时将散在于周边及尿道口、阴道 壁 、肛门内细蒂状的疣，采取电灼去除，收到良好效果。5例 患者均一次治愈，伤口7～10 d拆线后痊愈出院。随访 1年， 未见复发，外阴、阴道外形及功能满意。 4．2．2．2 电外科 技术 电外科主要通过热凝及 电凝破坏 HPV，影响病变组织。研究表明，电外科手术治疗后 3～6周 内病变清除率为61％ ～94％。但鉴于其功效性，电外科仅作 为二线治疗方式。电外科与冷冻疗法相比，仅在短期预后上略 有优势，但 3个月后的远期疗效无明显差别 。Sehoenfeld 等 研究了28例妇女显示，电圈套外科切除术 (LEEP)治 疗后 86％的病变和激光治疗后 75％的病变在切缘 2 em内无 HPV DNA。临床观察，有 14％ ～22％的患者出现复发。3个 月后因复发对患者再次体检，其中4例患者在激光治疗的切缘 潜伏有HPV DNA染色体，且较靠近原病变处；而 LEEP治疗 后 1例患者复发，且为距离较远的未被治疗区域。 4．3 免疫治疗 众多的研究提示 CA的复发与免疫机能下降 有关，并探讨通过免疫调节剂治疗 CA及其复发。常用的干扰 素 (interferon，IFN)有奥平、咪喹莫特等。IFN作用机制： (1)抗病毒作用，叮暂时结合于细胞表面的受体，活化细胞 维普资讯 http://www.cqvip.com ⑥ 巾国 宝 科医 学 2eb8年警月j第11卷 第1E殍胡 质中的酶，影响mRNA翻译，从而限制病毒复制；(2)免疫 调节作用，增强宿主对 HPV感染的防御反应；(3)抗增殖作 用。 ·般认为IFN对原发性、顽固性尖锐湿疣有疗效。IFN常 见副作用有肌痛、发热、发冷等流感样症状，可发生暂时性的 白细胞、血小板 F降和轻度肝功能异常。一般用对乙酰氨基酚 预防流感样症状。 研究显示，IFN与其他疗法合用并不比单独使用其他疗法 效果好，且 IFN价格昂贵，因此IFN主要用于对其他治疗疗效 不佳的生殖器湿疣。冷冻疗法联合皮下注射 IFN—a2a对原发 性肛门湿疣的治疗效果并不比单独使用冷冻疗法好。与此相 似，足叶草脂合用 IFN— 2a并不比单独用足叶草脂疗效好， 且出现更多副作用 。 但在另一些情况下，其他治疗联合 IFN可提高疗效。一项 研究中，激光治疗联合皮下注射 IFN—a2b对慢性治疗耐受的 患者可以增加湿疣的清除牢，并且患者耐受性好 。另有数 据显示凝胶状 IFN可用 r治疗阴道内湿疣 。但 由于费用较 高、效果不确定，IFN治疗常作为生殖器湿疣治疗 的最后选 择。 咪喹莫特是一种患者可自行使用的局部免疫调节剂．无直 接抗病毒活性，但可诱导巨噬细胞分泌清除尖锐湿疣的多种细 胞因子，并可刺激对抗 HPV细胞介导的免疫反应的发生 ， 从而发挥抗病毒作用。咪喹莫特作为免疫凋节剂并不破坏组 织，但有副作用 ，如红斑、局部腐蚀、脓疱疹样反应、瘙痒、 烧灼感、硬化、结痂或局部压痛等，且治疗费用高。 研究表明，5％眯喹莫特乳膏最为有效 。使用方法为 睡前生殖道上药，清晨清洗，每周 3次最佳，好转率可达 90％ ，彻底清除率 51％ 。在一个随机对照研究中，5％ 的咪喹莫特软膏使用 l6周后的清除率为 50％ 。 尹光文等 报道香菇菌多糖可治疗去除疣体后的患者， 使 cD 、CD 、CD 及 IL一22升高，反映香菇菌多糖有提高免 疫、抗复发的功效。IL一22能增加 NK细胞和 LAK细胞活性 及其溶解和破坏病毒感染细胞的能力，提高CA患者的细胞免 疫功能。可见一些免疫因子和免疫系统在清除 HPV感染和控 制 HPV感染的症状发作中起重要作用，通过调节免疫系统的 功能或使用免疫因子，给人们治疗生殖器疣增加了～个新的途 径 。 4．4 综合治疗 尖锐湿疣治疗方法多种多样，但复发率也较 高，复发因素也较为复杂。导致其复发的因素可归纳为：(1) HPV潜伏感染或亚临床感染；(2)细胞免疫功能低下；(3) 与湿疣发生部位有关； (4)合并系统性疾病或局部炎症患者 易导致尖锐湿疣复发。故现在多有物理治疗去除疣体后加以其 他辅助治疗方式。 综上所述，手术、物理治疗中，一线治疗为冷冻疗法，但 手术及电凝效果更为理想。保守治疗中，一线用药为足叶草毒 素和咪喹莫特，干扰素相比较而言费用过高，三氯醋酸的舒适 程度较差。而综合治疗的具体及疗效有待进一步研究。 5 妊娠期生殖器湿疣 5．1 临床特点 妊娠期尖锐湿疣好发部位及一般临床表现均 与非妊娠期相同。不同之处在于瘤样物生长迅速、复发率高， · l29· 表面易溃烂、ffI血 李佳枚等 研究显示，巨块型在研究组 占38．9％，复发次数多于4次者占25．0％，而对照组分别为 11．1％和 11．O％，两组问是有差异的。原因可能有以下几点： (1)激素水平改变，HPV感染和尖锐湿疣发生有关，雌激素 的增高有助于病毒的复制：(2)随着胎儿增大 ，外阴部充血、 水肿，分泌物增多，局部潮湿环境有利于 HPV增殖，使疣体 柔软、增大迅速，数量增多。(3)妊娠期用药局限，治疗时要 考虑药物等因素对胎儿的影响。另外胎儿增大压迫或阴道黏膜 较非妊娠期充血、水肿，使细小的疣体不易清除干净，因此治 疗效果差、复发率高。 (4)妊娠期妇女特别是妊娠中后期妇 女，免疫功能下降，抗 HPV感染能力进一步减弱。 5．2 妊娠期患者治疗 无症状或无病灶的 HPV亚临床感染不 需治疗。对于尖锐湿疣患者，虽然产后可有部分消退，但仍需 积极治疗。因为疣体的俘在增加生殖系统感染的几率，且疣体 过大及损伤后的大出血均影响了分娩方式的选择；另外 HPV 感染的存在及严重程度与婴儿喉乳头瘤的患病有关。故虽然妊 娠期尖锐湿疣相比之下治愈率低、复发率高且出血多，但仍应 选择适当方式积极予以治疗。 妊娠早期的尖锐湿疣患者建议终止妊娠，妊娠终止后，病 变减轻或消退，同时治愈率明显提高，复发率显著下降。待患 者治愈后再次妊娠。对于妊娠中晚期患者，可供选择的治疗方 式有以下几种。 5．2．1 局部治疗 (1)三氯醋酸对胎儿无不良影响，但对 巨型湿疣疗效差。TCA用于孕妇有局部的副作用。有研究显 示其病变清除率达97％，但 32例中 7例需要耻骨上留置尿 管，2例出现早产，3例出现胎膜早破 。另有研究 TCA不 会增Dn~JL致病率 、死亡率或胎儿畸形 。。 (2)咪喹莫特， 动物实验表明无胚胎致畸性，但尚未得到妊娠期使用许可。但 已有使用本药的相关病例报道，未有胎儿畸形发生，故此种药 物很可能成为治疗妊娠期尖锐湿疣的又一种选择 。 (3) 足叶草脂、足叶草毒素、5氟尿嘧啶均可经皮肤黏膜被机体吸 收而产生致畸作用，故妊娠期禁用： 5．2．2 外科手术及物理治疗 冷冻治疗经济有效，不需麻醉， 并发症少，对妊娠合并尖锐湿疣是--一个理想的选择。CO 激光 治疗可用于治疗孕期较大的疣体，是治疗妊娠期尖锐湿疣最为 有效的方法。Arena等 对 1 15例妊娠合并尖锐湿疣妇女采用 CO，激光治疗，治疗过程中未发生流产 、胎儿死亡或其他特殊 合并症，治疗失败需反复治疗 比例为7．83％。手术切除疣体 并非最理想的选择，因妊娠期疣体血运丰富、手术极易出血 ， 手术风险大。 5．2．3 分娩方式的选择 若妊娠足月，发现病灶广泛存在于 外阴部、阴道和宫颈时，经阴道分娩极易发生软产道裂伤，甚 至大量出血，或巨大病灶堵塞软产道，均应择期行剖宫产术结 束分娩。其余可按产科情况判断分娩方式。 综上所述，生殖器湿疣对于育龄妇女有较大的影响和危 害，目-其对于妊娠的影响仍需深入研究。生殖器湿疣的发生与 HPV感染密切相关，且目前尚无特效的治疗方式，故预防感 染更为重要。 维普资讯 http://www.cqvip.com · 130· 参考文献 1 Fleiseher AB， Parrish CA，Glenn R， et a1． Condylomata acuminata (genital w椭 )：patient demographics and treating physicians[J]． Sex Transm Dis，2001，28：643—64 7． 2 Lombard I，Vincent—Salomon A，Validire P，et a1． Human papiUo— mavirns genotype as a major determinant of the cour8e of cervical cancer [J]．J Clin Oncol，1998，16：2613—2619． 3 Kodner CM，Nasraty S．Management of genital wart~ [J]．Am Fam 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