利奈唑胺

恶唑烷酮类抗菌药：利奈唑胺 林东纑 综述 王明贵 张婴元 审校 ［关键词］ 感染； 革兰阳性球菌； 利奈唑胺 中图分类号：!"#"$%% 文献标识码：& 文章编号：%’’"())’*（+’’%）’#(’%*,(’# 革兰阳性球菌是临床常见致病菌，且耐药性上升迅速， 甲氧西林耐药葡萄球菌、糖肽类耐药肠球菌、青霉素耐药肺 炎链球菌所占比例日益上升，糖肽类中度敏感葡萄球菌也已 出现。据 %""*年美国医院感染监测系统资料，医院内万古 霉素耐药肠球菌分离比例 - +’.［%］，重症监护病房（/01）中 甲氧西林耐药葡萄球菌超过 2’.。而对糖肽类抗生素耐药 的肠球菌属，尤其是屎肠球菌，可对临床应用抗菌药均出现 耐药，感染性疾病的治疗面临严峻的挑战。近年来，人们开 发了数个新的抗菌药，用于耐药革兰阳性菌的治疗。利奈唑 胺（345678349）为一类新型抗菌药恶唑烷酮类（8:;7834945856<）的 第一个用于临床的品种，对各类耐药革兰阳性球菌均具抗菌 活性。现对利奈唑胺的抗菌作用、药代动力学、临床应用作 一综述。 一、作用机制 恶烷唑酮类为蛋白质合成抑制剂。利奈唑胺作用于翻 译的起始阶段，与核糖体 2’ =亚基结合，抑制 >?@&与核糖 体连接，阻止 )’ =起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白 质的合成［+］。利奈唑胺与其它抑制蛋白合成的抗菌药形成 交叉耐药很少见，且在体外不易诱导细菌耐药性的产生。 二、体外抗菌作用 % 利奈唑胺对常见病原菌的 体外抗菌作用（A/0）［#()］ >B C D 病原菌（菌株数） A/02’ A/0"’ A/0范围 金黄色葡萄球菌（E*2） 甲氧西林敏感 % F , % F , ’$2 F * 甲氧西林耐药 % F , % F , ’$2 F * 凝固酶阴性葡萄球菌（,#’） 甲氧西林敏感 ’ $2 F + % F + ’$+2 F , 甲氧西林耐药 ’ $2 F + % F + ’$2 F , !(溶血链球菌（,)） % F + % F , % F , 肺炎链球菌（,2,） 青霉素敏感 ’$2 % !’ $’%E F % 青霉素耐药 ’ $2 F % % ’ $’E F , 肠球菌属（#"%） 万古霉素敏感 % F , % F , ’$2 F , 万古霉素耐药 + F , + F , % F , 棒状杆菌（+%） ’ $2 F + ’ $2 F + ’ $+2 F + 芽胞杆菌属（%’） % % ’$2 F % 脆弱拟杆菌（%)） , * ’$2 F * 艰难梭菌（+)） + - %E + F - %E 消化链球菌（%)） % + ’$2 F + A/0：最低抑菌浓度 作者单位：+’’’,’ 上海 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 利奈唑胺对革兰阳性球菌的体外抗菌活性试验结果见 表 %。由表 %可见，利奈唑胺对甲氧西林敏感和耐药葡萄球 菌、万古霉素敏感和耐药肠球菌、青霉素敏感或耐药肺炎链 球菌均显示了良好的抗菌作用［*］，对厌氧菌亦具抗菌活性。 利奈唑胺对革兰阴性菌作用差。利奈唑胺对卡他莫拉 菌的 A/0"’为 , F * >B C D，对流感嗜血杆菌的 A/0"’为 , F %E >B C D，对淋病奈瑟菌的 A/0"’为 %E >B C D。对巴斯德菌属和脑 膜炎败血黄杆菌有一定抗菌作用。肠杆菌科细菌、假单胞菌 属、不动杆菌属则对此药呈现耐药［2］。 有文献报道，利奈唑胺对支原体和衣原体有抗微生物作 用［"］，对此需进一步试验证实。体外试验中，利奈唑胺对结 核分枝杆菌、鸟分枝杆菌有抗微生物作用，在!+ >B C D浓度 时抑制了 2株多重耐药的结核分枝杆菌［,］。利奈唑胺对艰 难梭菌的作用与万古霉素相似。对拟杆菌属和梭杆菌属具 有抗菌作用。 与作用于核糖体从而抑制蛋白合成的其他抗菌药相同， 利奈唑胺对多数细菌呈现抑菌作用。也有报道认为利奈唑 胺对肺炎链球菌等链球菌属可呈现杀菌作用［,］。 三、体内抗菌作用 在一组小鼠腹腔内感染模型中，对甲氧西林敏感金黄色 葡萄球菌所致感染，利奈唑胺与万古霉素的 GH2’分别为+$" 和 %#$+ >B C（IB·9），对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染则 与万古霉素的 GH2’相仿。对甲氧西林敏感表皮葡萄球菌感 染，利奈唑胺与万古霉素的 GH2’分别为 ,$ )和 %$ * >B C（IB· 9）［%’］。 对化脓性链球菌系统感染，利奈唑胺与克林霉素疗效相 当。对肺炎链球菌感染，利奈唑胺疗效与阿莫西林相当，而 且，对克林霉素、青霉素和头孢菌素耐药的肺炎链球菌所致 感染，利奈唑胺亦有效［%’］。 在小鼠中性粒细胞减少症模型中，利奈唑胺对万古霉素 耐药屎肠球菌和氨基糖苷类耐药粪肠球菌所致感染有效。 在治疗粪肠球菌软组织感染时，利奈唑胺与万古霉素同样有 效［%’］。 四、药代动力学 （一）代谢与分布［)，%+］ 人体药物代谢动力学研究结果显示，利奈唑胺口服吸收 快速且完全，在 % F + J内（ !>;:）达到峰浓度（ ">;:），其平均生 物利用度为 %’#.。进食可使利奈唑胺峰浓度降低 +#.，但 对 &10、!>;:和生物利用度没有影响，利奈唑胺表观分布容积 中国抗感染化疗杂志 +’’%年 "月 %2日第 %卷第 #期 0J45 K /5L6MN 0J6>8NJ6O，=6P$ +’’%，Q83 $ %，@8$ # 为 !" #，蛋白结合率为 $%&。 ’(名志愿者每日口服 $)! *+或 ,’! *+利奈唑胺，%(-! . 后，!*/0分别为 %’和 %1 *+ 2 #，’种不同剂量达稳态时，血药谷 浓度!( *+ 2 #。%) 名志愿者静脉应用利奈唑胺 !"" 或 ,’! *+，每日 ’次，)- ! .后达稳态时，血药谷浓度分别为$-!%和 $-1( *+ 2 #，在 %’ 3的给药间期内，血药浓度 4 ( *+ 2 #的时间 约为 5 6 %" 3。 （二）代谢与消除［%%7%’］ 利奈唑胺在体内缓慢代谢为羧酸，其抗菌作用低。在尿 中排出原型药 $!&，无活性代谢物 !"&，粪中排出代谢物 %"&。8#和 8#9分别为 %’"和 (" *: 2 *;<，消除半衰期为 (- ! 6 !-! 3。 （三）年龄、性别、疾病对药代动力学的影响 成人中，年龄、性别对药代动力学性质没有影响，无需调 整剂量。在儿童与青少年中，各年龄组间药代动力学性质亦 无明显差异［%$］。 在肾功能不全患者中，利奈唑胺的药代动力学数据改变 不大，随着内生肌酐清除率的下降，其曲线下面积（=>8）及 半衰期数值轻度上升［%(］。但利奈唑胺的代谢产物随肾功能 不全的严重程度在体内积聚增加，=>8明显上升。由于目前 尚缺乏有关利奈唑胺的代谢产物在体内积聚对人体影响的 资料，所以在肾功能不全患者中应用利奈唑胺仍需权衡利 弊。利奈唑胺及其代谢产物均可经血液透析清除，在透析 $ 3后，约可清除 $"&利奈唑胺，腹膜透析目前尚缺乏资料。 因此，在轻至中度肾功能损害患者中，利奈唑胺剂量无需调 整，在需血液透析者中，可在完成透析后补充常用剂量的 $"&。 在轻至中度肝功能损害者中，利奈唑胺剂量无需调 整［%!］，在重度肝功能损害者中尚缺乏临床资料。 （四）药物间相互作用 利奈唑胺与氨曲南联合应用对药代动力学性质无影响， 因此，利奈唑胺与氨曲南联合用于革兰阳性菌及革兰阴性菌 混合感染无需调整剂量。 五、临床试验 （一）万古霉素耐药肠球菌感染 一项多中心的随机、双盲试验中，利奈唑胺 ,"" *+，每日 ’次静脉或口服给药，对照组为利奈唑胺 ’"" *+，每日 ’次静 脉或口服给药，疗程 ) 6 ’1 .治疗万古霉素耐药肠球菌感染。 可评价病例，高剂量组 !1例，包括败血症 %)例（含其他感染 继发败血症），皮肤软组织感染 %$例，尿路感染 %5例，肺炎 $ 例，其他 %$例，总有效率 ,)&（$5 2 !1），其中败血症的有效率 !5&（%" 2 %)）；低剂量组 (,例，包括败血症 %(例（含其他感染 继发败血症），皮肤软组织感染 !例，尿路感染 ’"例，肺炎 % 例，其他 %$例，总有效率 !’&（’( 2 (,），其中败血症 %(例，有 效率 ’5&（( 2 %(），高剂量组的有效率高于低剂量组，但两组 经统计学处理差异无显著性，可能与病例数较少有关。 （二）医院获得性肺炎 一项双盲随机对照的多中心研究中，试验组为利奈唑胺 ,"" *+，每日 ’次静脉应用，好转后改为口服，对照组为万古 霉素 % +，每日 ’次静脉应用治疗医院获得性肺炎，开始时均 联合应用氨曲南，直到能够排除革兰阴性菌感染后停用，若 为革兰阴性菌感染则不入选，疗程为 ) 6 ’% .，停药后随访 %! 6 ’% .。共入选 $5,例，可评价病例中，约 % 2 ’为多叶肺炎， % 2 $有胸腔积液。利奈唑胺组 %") 例中，有效率 ,,&（)% 2 %")），细菌清除率 ,1&（$, 2 !$），其中对金黄色葡萄球菌、甲 氧西林耐药金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌的清除率分别为 ,%&（’! 2 (%）、,!-’&（%! 2 ’$）、%""&（5 2 5），万古霉素组 5%例， 有效率 ,1&（,’ 2 5%），细菌清除率 )’&（’1 2 $5），其中对金黄 色葡萄球菌、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌的 清除率分别为 ,!- ’&（%! 2 ’$）、))- 1&（) 2 5）、%""&（5 2 5），两 组经统计学处理差异无显著性［%,］。 （三）社区获得性肺炎 一项国际性的非盲法、随机、对照试验评价了 )""余例 需住院院外肺炎患者。试验组为利奈唑胺 ,"" *+，每日 ’次 静脉应用，好转后改为口服，对照组为头孢曲松 % +，每日 ’ 次静脉应用，好转后改为头孢泊肟 ’"" *+，每日 ’次口服，疗 程结束后随访 %! 6 ’% .。可评价病例中，利奈唑胺组 ’)’例， 有效率 5%&（’() 2 ’)’），对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌的清 除率分别为 15&（,$ 2 )%）和 5"&（%1 2 ’"），头孢曲松 2头孢泊 肟组 ’!(例，有效率 15&（’’! 2 ’!(），对肺炎链球菌、金黄色 葡萄球菌的清除率分别为 5"&（,’ 2 ,5）和 ))&（%$ 2 %)），两组 经统计学处理差异无显著性［%)］。 （四）皮肤软组织感染 一项随机、双盲研究中，试验组为利奈唑胺 ,"" *+，每日 ’次静脉应用，继以口服治疗，对照组为苯唑西林 ’ +，每日 ( 次静脉应用，继以双氯西林 !"" *+，每日 (次口服治疗复杂 性皮肤软组织感染，疗程为 %" 6 ’% .，随访 %’ 6 ’% .，患者若 合并革兰阴性杆菌感染，可联合应用氨曲南。两组共入选 1’,例，最常见的感染为蜂窝织炎和皮肤脓肿。在利奈唑胺 组 ’51例可评价病例中，有效率 11- ,&（’,( 2 ’51），细菌清除 率 11-%&（%’, 2 %($），对金黄色葡萄球菌、无乳链球菌和化脓 性链球菌的清除率分别为 5%- (&（1! 2 5$）、%""&（) 2 )）、)5- $&（’$ 2 ’5），苯唑西林 2双氯西林组 $"’例可评价病例中，有 效率 1!-1&（’!5 2 $"’），细菌清除率 1,-%（%$" 2 %!%），对金黄色 葡萄球菌、无乳链球菌和化脓性链球菌的清除率分别为 1(- !&（1) 2 %"$）、,,-)&（( 2 ,）、1(-(&（’) 2 $’）［%1］。 一项国际性的随机、双盲研究中，利奈唑胺 ("" *+，每日 ’次口服，与克拉霉素 ’!" *+，每日 ’次口服对照治疗单纯性 皮肤软组织感染，疗程 ) 6 %( .。诊断多为蜂窝织炎、皮肤脓 肿、疖。利奈唑胺组有效率 5%&（%%$ 2 %’(），细菌清除率为 51&，其中对金黄色葡萄球菌的清除率为 5)&（$1 2 $5），克拉 霉素组有效率 5$&（%%( 2 %’$），细菌清除率 5)&，其中对金黄 色葡萄球菌的清除率为 5,&（!% 2 !$），两组经统计学处理差 异无显著性［%,］。 （五）不良反应 在利奈唑胺临床试验中，应用利奈唑胺 ,"" *+，每 %’ 3 中国抗感染化疗杂志 ’""%年 5月 %!日第 %卷第 $期 83;< ? @ =<4 4?:34@:>A>;2 153 B>5=C>A >D :5D4B=:>5 E:=< F15B>@2B:5 C49:9=15= 45=4C>B>BB:［G］’ HA:5 85D4B= I:9，%&&!，)! 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（收稿日期：%&&!J&$J&!） 中国抗感染化疗杂志 %&&!年 #月 !/日第 !卷第 )期 H<:5 G 85D4B= H<4@>=<4C，.4?’ %&&!，^>A ’ !，Y>’ )