ARB与高血压

nullnullARB在治疗高血压中的 器官保护作用高血压患者心血管事件危险性增高 高血压患者心血管事件危险性增高 弗明翰心脏研究 - 高血压与正常血压的心血管事件危险性 (患者年龄35-64岁，随 访36年)Risk Ratio 2.0 2.2 3.8 2.6 2.0 3.7 4.0 3.0 Excess Risk 22.7 11.8 9.1 3.8 4.9 5.3 10.4 4.2冠脉疾病中风外周血管疾病心衰Biennial Age-Adjusted Rate per 1000Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576.全球血压控制情况全球血压控制情况美国 27% (JNC VI, 1997) 英国 6% (J. Hypertension 1998) 中国 4.1% (Chinese J. hypertension, 1991)null为什么高血压控制率低 ?血压控制不佳的主要原因血压控制不佳的主要原因1、医师对降压需达靶目标值认识不足 （肾脏、老年人达标治疗中存在误区）。 2、降压药物的不良反应限制了药物的长期应用， 病人反复换药，影响到血压的控制。 3、药品的价格。 4、病人对长期降压的意义认识不足。 单药治疗的持续性 不同的降压药不良反应的发生率不同的降压药不良反应的发生率1、ACEI： 咳嗽的发生率约20%。 2、b-阻断剂： 无力的发生5-8%、心动 过缓发生18%、阳痿5%。 3、钙离子拮抗剂： 水肿的发生15-20%。 4、利尿剂： 低钾的发生5-20%、 痛风的发生5-20% 5、甲基多巴： 水肿的发生30% 6、莫索尼定： 嗜睡的发生20-30%高血压治疗中改变的原因高血压治疗中改变方案的原因病人服药的顺应性病人服药的顺应性Bloom BS Clin Ther 1998;20(4):671-681血管紧张素II受体拮抗剂(ARB) 作为一类新药血管紧张素II受体拮抗剂(ARB) 作为一类新药1. 长期降压疗效如何? 2. 长期治疗其耐受性是否好? 3. 是否能够改善心衰症状,提高生存,降低死亡 4. 对糖尿病或伴有肾病患者是否带来益处? 5. 是否减少脑卒中的发生及死亡?null提出问题一： ARB已作为一线降压药， 但为什么目前临床没有作为降压的 第一首选药物？ARB有较好的降压疗效及耐受性可能的原因：可能的原因：1、降压有效，但并不比其他药物有更高的有效性。 2、由于ARB是一类新药，医师的临床应用经验不足。 3、一些医师对降压药降压以外的器官保护作用的 意义认识不足。ICE：降低血压的幅度ICE：降低血压的幅度与氯沙坦比较与其它对照药物比较，伊贝沙坦降压幅度的增加值（mmHg）P=0.022；*包括血管紧张素转换酶抑制剂（n=116）；氯沙坦（n=62）；利尿剂（n=119）； b受体阻滞剂（n=131）；钙拮抗剂（n=124）；及血管紧张素II受体拮抗剂， 伊贝沙坦和氯沙坦除外（n=47）Data on file, Sanofi-Synthelabo.收缩压舒张压+P=0.053；§ P=0.090， 与伊贝沙坦相比ICE：治疗1年时，需联合用药的患者ICE：治疗1年时，需联合用药的患者在初始处方的单药治疗基础上，需加用其它抗高血压药物的患者比例（%）P=0.001；P=0.016,与伊贝沙坦相比单一变量分析*包括血管紧张素转换酶抑制剂、 b受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂（伊贝沙坦除外）Data on file, Sanofi-Synthelabo.+ICE：治疗1年时，需换药的患者ICE：治疗1年时，需换药的患者P=0.013, 与伊贝沙坦相比单一变量分析*包括血管紧张素转换酶抑制剂、 b受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂（伊贝沙坦除外）Data on file, Sanofi-Synthelabo.+ICE: 治疗1年时，单药治疗的持续性 ICE: 治疗1年时，单药治疗的持续性 Data on file, Sanofi-Synthelabo.ARBs降压T/P比值ARBs降压T/P比值 T/P Ref. Losartan 50mg SBP 0.52 Current Therapeutic DBP 0.57 Research 1999;60:195 Valsartan 80mg SBP 0.65 Current Therapeutic DBP 0.62 Research 1999;60:195 Eprosartan 600mg DBP 0.67 J Hypertens 1999;17:129 Irbesartan 150mg DBP 0.65 Am J Hypertens 1998;11:462 Candesartan 16mg SBP 0.90 Am J Hypertens 1997;10(part2):85 DBP 0.90 Telmisartan 40mg SBP 0.66 Advance in Therapy 1998;15:206nullMulcahy, Blood Pressure Monitoring 1998Transient ischemia Rocco 1987Sudden death Willich 1992Myocardial infarction Willich 1992SleepTime of waking= first 3 hours after wakingHours after wakingICE：单药治疗的持续性 沙坦药物的比较ICE：单药治疗的持续性 沙坦药物的比较单一变量分析P=0.001, 与伊贝沙坦相比*包括血管紧张素转换酶抑制剂、 β受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素II受体拮抗剂（伊贝沙坦除外）Data on file, Sanofi-Synthelabo.+ARB有较好的降压疗效及耐受性 ARB有较好的降压疗效及耐受性 提出问题二： ARB作为一类降压的新药，是否比其他的降压药物有更多的有益作用？null血压升高的主要机制血管紧张素II的作用模式血管紧张素II的作用模式器官 血压调节 血管紧张素 II组织 钙离子内流 平滑肌收缩细胞 促进血管及 平滑肌生长Star JM et al, ACE Inhibitor Central Actions, New York, NY: Raven Press; 1994: ch3AT1和AT2受体的作用AT1和AT2受体的作用血管收缩 血管增殖 醛固酮分泌 心肌细胞增殖 交感神经活性增加血管舒张 抗增殖 细胞凋亡血管紧张素 II阻断RAS系统阻断RAS系统血管紧张素 I血管紧张素原 (肝脏)血管紧张素 IIACEI AT1 受体拮抗剂肾素抑制剂缓激肽羧氨酸胃促胰酶局部的血管紧张素II分泌不依赖于血管紧张素转换酶Why might ARBs be more efficacious than ACE inhibitors?Why might ARBs be more efficacious than ACE inhibitors?angiotensin Iangiotensin IIblood vesselsheartkidneyadrenalsACEangiotensin Iangiotensin IIblood vesselsheartkidneyadrenalsACEchymaseWorking hypothesis of the influences of AT2 and AT1 receptors in the cardiac and vascular systemsWorking hypothesis of the influences of AT2 and AT1 receptors in the cardiac and vascular systems Kininogen kininogenase Inactive Kinins fragments ACE inhibitors b2-receptor NO/EDHF eicosanolds/tPA Depressor/natriuretic antitrophicA(I-VI)/III/IVAngiotensinogen AI AII AT1-receptor Pressor/antinatriuretic trophicRenin ACE Inhibitors AT1 antagonist Cytokines O2+NO Cell deathAT2h-receptor(-)Aldosterone/catecholamine endothelin/adhesion molecule growth factors/PAI-1Sun Ning lingARB可能的作用模式ARB可能的作用模式ARB缓激肽 一氧化氮合酶一氧化氮环磷酸鸟苷AT2受体AT1受体血管紧张素Ⅱ血管紧张素ⅡnullARB对血管紧张素II拮抗作用Belz GG et al. Clin Pharmacol. Ther. 1999;66:367-373.In vivo DR-1 (DBP) at Day 8时间 (小时)伊贝沙坦 150 mg缬沙坦 80 mg氯沙坦 50 mgAT1-receptor blockers PharmacodynamicsAT1-receptor blockers Pharmacodynamics Candesartan Losartan Valsartan Irbesartan cilexetil [E-3174] Binding profile Insurmountable Surmountable Intermediate Intermediate Relevant dosages 4, 8, 16,(32) 50, 100 80, 160 75, 150, 300 (mg)Dose-response (32>)16>8>4 50=100 80=160 300>150>75DDBP, high dose 8 4-5 4-5 6 (mm Hg)T/P-ratio (%) 80-100 60-70 70 60-70null鉴于ARB的独特的病理生理机制血管 紧张素II受体拮抗剂降压的同时能否有 较好的器官保护作用？是否带来益处？心(肾)血管疾病的发展的不同阶段心(肾)血管疾病的发展的不同阶段危险因素阶段 靶器官损害阶段 临床疾病阶段 终末疾病阶段 （中间终点） 高血压 左室肥厚 冠心病(MI、心绞痛) 心力衰竭 血脂紊乱 颈动脉增厚 肾脏损害 肾功能衰竭 糖尿病 微蛋白尿 脑卒中 卒中后的完全 吸烟 血管斑块形成 性功能障碍 血管顺应性及 弹性降低 ARB对心血管事件的影响 ARB对心血管事件的影响 反映心血管事件的终点事件包括2类： 1、中间终点： cardiac hypertrophy carotid hypertrophy microalbuminuria 2、终末终点：（以死亡率为代表的指标）nullARB对左室肥厚的逆转作用null抗高血压治疗逆转左心室肥厚的作用经治疗时间校正的均值和95%可信限。 *p<0.01, 不同类型药物之间。 † p<0.10, 不同类型药物之间。 Schmieder RE et al. JAMA. 1996;275:1507?513.null伊贝沙坦与阿替洛尔对高血压和左室肥厚的作用左心室重量指数的下降null ARB在肾脏中的可能益处null2型糖尿病 同时存在高血压和蛋白尿，增加其死亡率2型糖尿病患者中高血压(H)和蛋白尿(P)情况化 死亡率Wang SL et al. Diabetes Care 1996;19:305-312.2型糖尿病患者 尿蛋白与中风及冠心病的关系2型糖尿病患者 尿蛋白与中风及冠心病的关系U-Prot：尿白蛋白浓度 Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033–2039.1.00.90.80.70.60.500102030405060708090中风冠心病P<0.001发生率 (%)CV 生存曲线月ABCOverall: P<0.001010203040A: U-Prot <150 mg/LB: U-Prot 150–300 mg/LC: U-Prot >300 mg/LARB降蛋白尿效应ARB降蛋白尿效应*p<0.01 vs Day 0. †p<0.05 vs Day 0. Perico N et al. J Am Soc Nephrol. 1998;9:2308-2317.D 尿蛋白排泄(Day -7) (%)依那普利清洗伊贝沙坦清洗**†伊贝沙坦在高血压并2型糖尿病患者 肾脏保护中的作用伊贝沙坦在高血压并2型糖尿病患者 肾脏保护中的作用null % REDUCTION STUDY BP fall stroke mortality UKPDS 10/5 44 18 HOT 4/4 30 43 ABCD 6/8 51 SHEP 9/2 22 26 SYST-EUR 8/3 86 64TRIALS IN DIABETICSScope of the PRIME program in relation to the time-course of type 2 diabetesScope of the PRIME program in relation to the time-course of type 2 diabetesIRMA 2IDNT ESRDMicroalbuminuria (PREVENTION)Proteinuria (PROTECTION)Cardiovascular complicationsDeathPRIMEPRIME PROGAM 目的PRIME PROGAM 目的IRMA 2 伊贝沙坦能否阻止2型糖尿病伴微蛋白尿者发展成明显的糖尿病肾病？ IDNT 伊贝沙坦能否保护2型糖尿病伴明显糖尿病肾病者的肾功能？ IRMA 2: 研究 IRMA 2: 研究设计 590 名高血压患者, 2型糖尿病, 微白蛋白 尿 (20–200 µg/min), 及肾功能正常双盲治疗5周筛选/入选Irbesartan 150 mg*Irbesartan 300 mg*随访: 2 年Control group** 为使血压达靶目标水平，可加用其他降压药 (ACEI、AT1RA和钙拮抗剂除外) Parving: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001IRMA 2: Blood Pressure ResponseIRMA 2: Blood Pressure ResponseParving: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001IRMA 2: 初级终点IRMA 2: 初级终点14.99.75.20246810121416临床蛋白尿百分比ControlIrbesartan 150mgIrbesartan 300mgn=201n=195n=1943个月内开始获益并在整个研究过程中持续获益Parving: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001RRR=Relative risk reduction39% RRR P =0.08570% RRR P =0.0004IDNT: 研究设计IDNT: 研究设计1,715 名高血压患者, 2型糖尿病, 及蛋白尿 900 mg/d双盲治疗5周筛查/入选Control group*Amlodipine*最短随访约2年（平均 2.8 年)Irbesartan** 为使血压达靶目标水平，可加用其他降压药 (ACEI、AT1RA和钙拮抗剂除外)Collaborative Study GroupRodby RA et al. Nephrol Dial Transplant. 2000;15:487-497.IDNT Changes in proteinuriaCollaboratory Study GroupIDNT Changes in proteinuriaIDNT: 初级终点IDNT: 初级终点20% RRR P =0.023723% RRR P =0.0062初级终点 = 肌酐加倍, 终末肾病 或各种原因的死亡0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%% Patients Reaching Primary EndpointControlIrbesartanAmlodipineN=569N=579N=567Lewis: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001RRR=Relative risk reductionIDNTIDNT血清肌酐倍增时间0.60.50.40.30.20.1Fraction failed612182430364248Month0.0IrbesartanAmlodipinePlacebo RR p value I vs P 0.67 0.003 I vs A 0.63 <0.001 A vs P 1.06 nsLewis. Data presented at ASH 2001PRIME: 结论Collaboratory Study GroupPRIME: 结论伊贝沙坦对2型糖尿病肾病患者 有肾脏保护作用 这种保护作用不依赖其降压作用nullARB在脑卒中预防中的作用null随访期血压控制情况月0 6 12 18 24 30 36 42 48 54mm Hg180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40阿替洛尔 科素亚收缩压平均动脉压舒张压nullARB显著降低主要终点nullARB显著降低脑卒中的发生危险8 7 6 5 4 3 2 1 0脑卒中 (致死和非致死性)校正后的危险减少: 24.9%, p=0.0010 未校正的危险减少: 25.8%, p=0.0006出现第一次事件的 患者人数百分比 (%)null ARB在心力衰竭中的治疗作用伊贝沙坦对心力衰竭患者血流动力学的作用： 12周时左心室射血分数的变化伊贝沙坦对心力衰竭患者血流动力学的作用： 12周时左心室射血分数的变化0左心室射血分数 的平均变化12.5 mg n = 3937.5 mg n = 3275 mg n = 40150 mg n = 40剂量相关趋势, p=0.088 。Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.ELITEII：主要结果ELITEII：主要结果ELITE I : 心脏的猝死的率明显下降 ELITE II : 对心衰患者与卡托普利比较 总死亡率无显著性 ELITEII：主要结果ELITEII：主要结果3152名充血性心力衰竭的老年患者随机分组， 服用氯沙坦(50mg, 每日1次）或卡托普利(50mg,每日3次）支持卡托普利比数比所有原因的死亡率 (15.9%比17.7%,p=0.16)猝死/复苏停搏 (7.3%比9.0%,p=0.08)所有原因的死亡率/住院率 (44.9%比47.7%, p=0.21)撤药率 (14.5%比9.4%, p<0.001)支持氯沙坦Lancet 2000; 355:1582-870.51.01.25Val-HeFT：一级终点Val-HeFT：一级终点Cohn et al. NEJM 2001;345:1667*Log-rank test.Val-HeFT 病死率和病残率联合终点Val-HeFT 病死率和病残率联合终点随机分组的时间（月） Val-HeFT 经治疗心衰住院危险降低Val-HeFT 经治疗心衰住院危险降低随机分组的时间（月） 1.00.90.80.7危险减少 27.5% P =0.00001缬沙坦安慰剂无事件发生率3691221181524270Cohn et al. AHA Scientific Sessions 2000 *Censored for death次级终点: 第一次因心衰住院的时间null提出问题三： 如何认识ACEI和ARB在高血压治疗中的器官 保护作用？ 1、在降压中是否需要联合应用，以增加疗效？ 2、在心衰治疗中能否联合应用？伊贝沙坦与双氢克尿噻 单一用药和联合用药的剂量效应伊贝沙坦与双氢克尿噻 单一用药和联合用药的剂量效应-16-14-12-10-8-6-4-20  谷值 坐位舒张压 (mm Hg)-16-14-12-10-8-6-4-20-5.1-8.2-9.7-12.0-3.5-6.2-10.2-15.0n=120 例 / 组。 Weber M et al. J Hypertens. 1998;16(suppl 2):S129. n＝ 40 例 / 组。 Kochar M et al. Am J Hypertens. 1999;12:797-805.亚组病死率和病残率联合终点分析： 基础治疗不包括 ACEI 组 亚组病死率和病残率联合终点分析： 基础治疗不包括 ACEI 组 随机分组的时间（月） ARB与ACEI合用治疗心衰患者 对心脏血流动力学参数的影响ARB与ACEI合用治疗心衰患者 对心脏血流动力学参数的影响用药12小时后肺毛细血管楔压(mmHg)用药当天与基础水平比较安慰剂 +ACEI缬沙坦 80mg Bid +ACEI缬沙坦 160mg Bid +ACEI安慰剂 +ACEI缬沙坦 80mg Bid +ACEI缬沙坦 160mg Bid +ACEIBaruch et al. Circulation 1999;99:2658-2664用药4-8小时后ARB与ACEI合用治疗心衰患者 对神经激素的影响ARB与ACEI合用治疗心衰患者 对神经激素的影响去甲肾上腺素 醛固酮第0天 第28天第0天 第28天Baruch et al. Circulation 1999;99:2658-2664Val-HeFT一级终点的相对危险度Val-HeFT一级终点的相对危险度Cox 回归模型Cohn et al. NEJM 2001;345:1667高血压、糖尿病及肾病发病机制的共同点高血压、糖尿病及肾病发病机制的共同点1、局部组织（肾脏、心脏、血管）存在着RAS 的激活及高表达，这是疾病发展的基础。 2、ACEI及ARB在器官保护的保护方面，无论是 基础研究还是临床试验均证明具有良好的 疗效，并显示了降压以外的器官保护作用。 3、而ARB比ACEI更具有良好的耐受性及依从性。 null